Geburtshilfe und Frauenheilkunde

Geburtshilfe Frauenheilkd. 78(11): 1119-1128

Update Breast Cancer 2018 (Part 4) – Genomics, Individualized Medicine and Immune Therapies – in the Middle of a New Era: Treatment Strategies for Advanced Breast Cancer

Volkmar Müller, Achim Wöckel, Michael P. Lux, Wolfgang Janni, Andreas D. Hartkopf, Naiba Nabieva, Florin-Andrei Taran, Peyman Hadji, Hans Tesch, Johannes Ettl, Diana Lüftner, Manfred Welslau, Erik Belleville, Sara Y. Brucker, Florian Schütz, Peter A. Fasching, Tanja N. Fehm, Hans-Christian Kolberg, Andreas Schneeweiss, Friedrich Overkamp

1. Department of Gynecology, Hamburg-Eppendorf University Medical Center, Hamburg, Germany

2. Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Würzburg, Germany

3. Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany

4. Department of Gynecology and Obstetrics, Ulm University Hospital, Ulm, Germany

5. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany

6. Department of Bone Oncology, Nordwest Hospital, Frankfurt, Germany

7. Oncology Practice at Bethanien Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany

8. Department of Obstetrics and Gynecology, Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany

9. Charité University Hospital, Berlin, Campus Benjamin Franklin, Department of Hematology, Oncology and Tumour Immunology, Berlin, Germany

10. Onkologie Aschaffenburg, Hämatolo-Onkologische Schwerpunktpraxis am Klinikum Aschaffenburg, Aschaffenburg, Germany

11. ClinSol GmbH & Co. KG, Würzburg, Germany

12. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany

13. Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany

14. Department of Gynecology and Obstetrics, Marienhospital Bottrop, Bottrop, Germany

15. National Center for Tumor Diseases, Division Gynecologic Oncology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany

16. OncoConsult Hamburg GmbH, Hamburg, Germany

Correspondence/Korrespondenzadresse Peter A. Fasching, MD Erlangen University HospitalDepartment of Gynecology and ObstetricsComprehensive Cancer Center Erlangen EMNFriedrich Alexander University of Erlangen–NurembergUniversitätsstraße 21 – 2391054 ErlangenGermanypeter.fasching@uk-erlangen.de

DOI: 10.1055/a-0715-2899

Published in print: November 2018

Published online: 26 November 2018

Abstract

New therapeutic developments aimed at treating women with advanced breast cancer currently focus both on identifying patients eligible for targeted therapeutic concepts and on the continuing development of immune therapies. The data on CDK4/6 inhibitors are now complete and consistent in this class of substances (palbociclib, ribociclib and abemaciclib). Further pathways under investigation are PI3K and AKT signalling pathways along with diverse approaches to their inhibition. Initial study results were also presented recently on both mechanisms of action. Insights into the PARP inhibitors, moreover, are increasing; studies in this respect are also examining in which population they can be used most effectively. This review offers a summary of the recent studies and an outline of the latest developments.

Introduction

Metastatic breast cancer is still a therapeutic situation in which the prognosis is especially unfavourable 1 . In recent years, however, treatments have been introduced for individual subgroups which in terms of survival have demonstrated a significant effect. Hence, HER2-positive metastatic breast cancer no longer has one of the poorest prognoses and could now belong to the group with the best prognosis 2 . This is partly due to the introduction of new anti-HER2 drugs 3 ,  4 ,  5 ; however, improved patient care could also be responsible for such an achievement. New drugs such as mTOR and CDK4/6 inhibitors have also been introduced for other subtypes such as hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer and have brought an improvement in progression-free survival 6 ,  7 ,  8 ,  9 . The most promising introduction of a new substance class for triple-negative or BRCA1/2 -mutated breast cancer is the PARP inhibitors, which have demonstrated an improvement in progression-free survival in several studies, also compared to conventional chemotherapy 10 ,  11 ,  12 ,  13 . Last but not least, various efforts have been made above all in metastatic breast cancer to improve the monitoring of the disease. In this respect the methods have been developed more in the direction of molecular analysis so that individual tumour-specific properties such as tumour mutations or gene expression on circulating tumour cells in the blood can be detected 14 ,  15 .

This review will explain new aspects of metastatic disease based on the latest publications and congresses that have taken place in 2018. In doing so, special attention is paid to the implementation of targeted therapy which attempts to maximise the effect on the disease at the same time as minimising the adverse effects so that quality of life remains as high as possible.

Advanced Breast Cancer – the HER2-Positive Patient

The survival of patients with HER2-positive metastatic cancer has improved significantly in recent years due to the use of anti-HER2 monoclonal antibodies, dual blockade with trastuzumab and pertuzumab, and treatment with antibody-toxin conjugates (T-DM1) 3 ,  5 ,  16 . Compared to docetaxel/trastuzumab-based therapy, dual blockade with pertuzumab and trastuzumab combined with docetaxel resulted in substantially prolonged survival at an additional 15.7 months 4 ,  16 .

It was previously unclear whether the addition of pertuzumab to trastuzumab and chemotherapy beyond the first-line setting offered any benefit. The PHEREXA study was thus designed to investigate the addition of pertuzumab to a combination of trastuzumab and capecitabine as second-line therapy following first-line treatment comprising taxane and trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer 17 . Capecitabine was administered at a dose of 1000 mg/m ² body surface area in the experimental arm versus 1250 mg/m ² in the standard arm. The primary endpoint of the study was PFS; secondary endpoints were overall survival and adverse effects. In the final analysis, the difference in PFS was 2.8 months with hazard ratio (HR) of 0.83 (95% confidence interval [CI]: 0.68 to 1.02) and comparative survival 9.1 months with HR of 0.78 (95% CI: 0.6 to 0.98). Hence, there was no significant PFS advantage but a signal for improved overall survival 17 . Due to the small sample size, however, the study could not be analysed with sufficient statistical certainty and the control arm did not comply with current standards for second-line T-DM1 therapy. The taxanes, with trastuzumab and pertuzumab, thus remain the first-line standard. Such treatment can also be considered for second-line management in patients who have not previously undergone dual blockade with trastuzumab and pertuzumab. So far, no data are available on treatment with pertuzumab beyond progression.

Additional studies into advanced HER2-positive breast cancer are described under “Antibody-drug conjugates”.

Advanced Breast Cancer – the Triple-Negative Patient

The disruption of homologous recombination (HRD; homologous repair deficiency) is of particular importance in breast cancer. HRD can develop either as a result of BRCA1/2 mutations and mutations in other genes involved in homologous recombination or even without such mutations, and lead to variable tumour responses under treatment 18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 . BRCA1/2 mutations are associated with a higher pCR rate after neoadjuvant chemotherapy 18 ,  23 ,  24 ,  25 , especially platinum-based chemotherapy 24 ,  26 . For a new substance class, namely the PARP inhibitors, breast cancer patients were also selected for the respective treatments based on a BRCA1/2 mutation due to a high level of efficacy with PARP inhibitor therapy. PARP inhibitors block enzymes that are involved in the repair of single-stranded DNA. The efficacy in patients with metastatic breast cancer and BRCA1/2 mutations has been established in several studies 10 , 11 , 12 , 13 . One question is the extent to which treatment with PARP inhibitors is effective in triple-negative disease irrespective of a BRCA1/2 mutation, given that two of the PARP inhibitors are approved for ovarian carcinoma even without a proven mutation in a platinum-sensitive tumour. This question was addressed by the Brightness study, though not in metastatic, but rather primary breast cancer. Triple-negative patients (TNBC) were recruited to this study irrespective of BRCA1/2 mutation status and treated either with paclitaxel or with paclitaxel + carboplatin, or with paclitaxel + carboplatin + veliparib. In all three arms, this treatment was followed by doxorubicin and cyclophosphamide 27 . During the initial analysis it was found that the addition of carboplatin to paclitaxel increased the pCR rate, whereas the addition of veliparib brought no further increase in the pCR 27 . Another analysis recently examined the relationship between HRD and the effectiveness of the treatments in this study 28 . Higher pCR rates were noted in patients with HRD across all three treatment arms. However, the patients receiving carboplatin were found to have higher pCR rates in both the HRD-positive and the HRD-negative subgroups. The treatment with doxorubicin and cyclophosphamide in all patients could explain the missing correlation between the HRD status and the randomisation arms 28 . It could also be the case that the specific tests for identifying HRD do not suffice for PARP inhibitor therapy. Whereas there are genetic markers associated specifically with triple-negative breast carcinoma 29  –  34 , these markers must not necessarily be associated with HRD and, conversely, a tumour with HRD need not necessarily be triple-negative. New tests for HRD which utilise whole-genome sequencing, for instance, could deliver comprehensive answers to these questions 35 .

Another study, which in turn focused on patients with BRCA1/2 mutation, employed talazoparib neoadjuvantly as monotherapy 36 . A total of 20 patients with BRCA1/2 mutation were included in the study (17 patients with TNBC and three with hormone receptor-positive breast cancer). In 59% of the 17 patients evaluated, talazoparib resulted in a pCR 36 . Haematological toxicity was reported as a typical adverse effect and led to a dose reduction in more than half of the patients. Nevertheless, the possibility of chemotherapy-free treatment appears to be of great interest in this specific group of patients.

Approval is expected in Europe in the near future for PARP inhibitors in the indication of BRCA1/2 -mutated metastatic breast cancer, thus opening up a new therapeutic option for these patients. The extent to which this treatment can be used in other tumours which either have a germ-line mutation in one of the other genes involved in homologous recombination 37 or in which another type of HRD has been detected, remains to be seen.

Advanced Breast Cancer – the HER2-Negative, Hormone Receptor-Positive Patient

CDK4/6 inhibitors regulate the G1/S-phase transition of the cell cycle which the cells must undergo in order to divide. With respect to the oral CDK4/6 inhibitors palbociclib, ribociclib and abemaciclib, extended study programmes are in place consisting of ongoing or completed studies for improving the efficacy of endocrine therapy in hormone-receptor positive/HER2-negative breast cancer 6 ,  7 . In prospective, randomised phase III studies, all three CDK4/6 inhibitors were found to almost double the progression-free survival when combined compared to endocrine therapy alone. The relative improvement in the effect was demonstrated both in first-line therapy and subsequent treatment lines. The increased efficacy was confirmed both in young premenopausal and in postmenopausal patients, as well as patients with distant visceral and purely osseous metastases. The Breast Committee of the Working Group of Gynaecologic Oncology (AGO), which issues updated therapeutic guidelines on the treatment of breast cancer every year, therefore lists combined treatment with CDK4/6 inhibitors as the highest-level recommendation 38 .

In terms of progression-free survival, the efficacy of the CDK4/6 inhibitor abemaciclib with fulvestrant was already shown in the past to be better than that of fulvestrant plus placebo (16.4 vs. 9.3 months; HR 0.553; 95% CI: 0.449, 0.681; p < 0.0000001) 39 . An analysis of the premenopausal and perimenopausal patients has now been presented 40 . Patients could be enrolled in the Monarch 2 study if they had not yet received chemotherapy for their metastatic disease and progressed while receiving neoadjuvant endocrine therapy, or within 12 months after or during adjuvant endocrine therapy in the metastatic setting. After approval, the patients were given 500 mg fulvestrant and 150 mg ademaciclib or placebo twice daily; premenopausal patients additionally received a GnRH analogue. The primary endpoint of the study was disease-free survival as assessed by the investigator 39 . Given the known efficacy of CDK4/6 inhibitors the efficacy of abemaciclib had also been anticipated by the study designers, resulting in 2 : 1 randomisation of the patients in the study. A total of 114 of the participating patients were premenopausal. The median survival of the patients in the placebo arm was 10.5 months, and no study endpoint was reached in the treatment group, meaning that progression-free survival exceeded the period assumed by the study designers (HR 0.446; 95% CI: 0.264 to 0.754; p = 0.002). As in the analysis of the entire study group, the most frequent adverse effects were diarrhoea (treatment group 87.3% vs. placebo group 23.8%), neutropenia (59.2 vs. 7.1%) and leukopenia (43.7 vs. 4.8%) 40 . The study confirms the results of the Monaleesa 7 study which already demonstrated the outstanding efficacy of CDK4/6 inhibitors regardless of the age of the patients 41 ( Fig. 1 ).

Fig. 1View larger versionFig. 1.  Progression-free survival of premenopausal and perimenopausal patients in the Monarch 2 study (after 40 ).

The progression-free survival of premenopausal and perimenopausal women was significantly prolonged by the administration of ademaciclib plus fulvestrant compared to fulvestrant alone 40 .

The findings of the Monaleesa 3 study also demonstrated the efficacy of CDK4/6 inhibitors 42 . This study included postmenopausal patients with hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer who had received no more than one endocrine treatment in the metastatic setting. The participants were given either 600 mg ribociclib (three weeks of treatment/one-week break) with fulvestrant or fulvestrant with placebo. The patients in this study were likewise randomised at a ratio of 2 : 1. The endpoint of the study was not reached in the treatment subgroup of patients who had not undergone endocrine therapy in the metastatic setting (compared to 18.3 months in the patients receiving standard treatment with fulvestrant alone) 42 . In the group that had already undergone treatment, median progression-free survival was still significantly longer at 14.6 months compared to 9.1 months. The reported adverse effects here were also grade 3/4 neutropenia (53.4 vs. 0%), elevated ALT and AST (6.6 vs. 1.9% and 4.8 vs. 1.2%) or a prolonged QTcF of over 480 ms on ECG (5.6 vs. 2.5%) 42 . The Monaleesa 3 study thus adds to the clinical data on the efficacy of ribociclib in combination with fulvestrant, positively supplementing the evidence in support of this combination as both first-line and second-line treatment and therefore increasing the flexibility of clinical management.

Interesting new data have been published on molecular profiles in relation to progression under CDK4/6 inhibitor therapy. Turner et al. presented an analysis from the well-known Paloma 3 study (palbociclib + fulvestrant versus fulvestrant monotherapy) of resistance mutations based on DNA circulating in the blood 43 . To this end, blood was tested in 193 women in whom CDK4/6-associated genes were examined before and after treatment. Whereas no RB1 mutations were identified at the start of therapy, they were found in 4.8% of the patients after palbociclib and in none of the patients who had been treated with fulvestrant alone. PIK3CA and ESR1 mutations occurred more frequently under both treatments and could be driver mutations for therapy resistance 43 .

Advanced Breast Cancer – Antibody-Drug Conjugates

Immune toxins or antibody-drug conjugates are highly complex molecules whose basic structure is similar to that of the already established T-DM1: a monoclonal antibody conjugated with a cytotoxic moiety via a linker. One such molecule is illustrated in Fig. 2 . The data on three new, very promising antibody-drug conjugates were recently presented.

Fig. 2View larger versionFig. 2.  Schematic diagram of an antibody-drug conjugate (antibody drug conjugate).

Bardia et al. studied sacituzumab-govitecan in metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer that had proved resistant to at least one or more prior treatments and was progressive (NCT01631552) 44 . The conjugate consists of SN-38, the active metabolite of the cytostatic irinotecan, conjugated with a humanised monoclonal antibody against TROP2 (trophoblast cell-surface antigen 2) The patients received sacituzumab-govitecan at a dose of 10 mg/kg on days 1 and 8 of a 21-day cycle until progression or unacceptable toxicity 44 A total of 54 patients with an average age of 54 years were treated between February 2015 and June 2017. Most patients had undergone at least two previous anti-hormonal treatments with CDK4/6 inhibitors and/or cytostatic drugs. By 31 December 2017, 16 patients had died, 27 were under long-term follow-up, and 11 were still on treatment. The median number of applications was 11. The treatment was generally tolerated well and there were no treatment-related deaths. Toxicity of grade ≥ 3 and ≥ 10% entailed neutropenia and leukopenia. There was one incident in each case of grade ≥ 3 diarrhoea and febrile neutropenia. The overall response rate (ORR) was 31% (17 partial remissions) and the clinical benefit rate (partial remission + stable disease > 6 months) was 48%. In the patients given CDK4/6 inhibitors, the ORR was 24% (9 partial remissions in 37 patients) 44 . The development of antibody-drug conjugates appears to offer great promise in the treatment of cancer. Active substances can be combined with trastuzumab, particularly for treating HER2-positive breast carcinomas.

One such new conjugate is SYD985, whereby trastuzumab is conjugated with duocarmazine. Saura et al. recently revealed the first set of efficacy data for patients who were heavily pretreated 45 . The dose-escalation stage of the phase I study was already complete; recent, preliminary efficacy data from the breast cancer extension cohorts and safety data were therefore presented. The patients were given 1.2 mg/kg body weight of SYD985 intravenously every three weeks until disease progression or unacceptable toxicity. Tumour evaluation scans were performed every six weeks. Expression of HER2 could be high or low, and the patients had to have received three or more previous anti-HER2 therapies, mostly including trastuzumab-emtansine. A total of 99 patients were included. SYD985 revealed an ORR of 33% and mean PFS of 9.4 months. At the time of database lock, eight patients had been receiving SYD985 (16%) for more than one year and five patients (10%) were still on treatment. Efficacy was demonstrated even in heavily pretreated patients with low HER2 expression, including hormone receptor-positive (n = 32) and triple-negative breast cancer (n = 17). The safety profile was acceptable and adverse effects mainly of grade 1 and grade 2 were observed – most frequently tiredness, dry eyes and increased lacrimation. The most commonly reported grade 3/4 adverse drug reactions included neutropenia (6%) and conjunctivitis (4%).

Data are also available on an active substance conjugated with trastuzumab. Iwata et al. presented a multicentre, open phase II study with trastuzumab-deruxtecan (DS-8201a) in which treatment was administered to patients with HER2-positive but also HER2-non-overexpressing metastatic breast cancer, among others, who had previously received T-DM1 and were resistant to treatment 46 . DS-8201a is an HER2-targeted antibody-drug conjugate incorporating a humanised HER2 antibody that is attached to a topoisomerase-I inhibitor (deruxtecan) with a high ratio of active substance to antibody of 7 : 8. Data from the phase I study were already presented at the SABCS, revealing a manageable safety profile and promising anti-tumour activity 47 . In the presented study 46 , the response rate in patients with HER2 overexpression was 64.2% and in those with non-overexpression 38.5% 46 .

Advanced Breast Cancer – the PI3K/AKT Pathway

The PI3-kinase/AKT/mTOR signalling pathway plays an important role in regulating the malignant growth of breast carcinomas and thus is also a starting point for therapeutic interventions 48 . Everolimus is an approved mTOR inhibitor that has long been available in this context. A variety of new substances that target this signalling pathway are undergoing clinical development 49 ,  50 .

Baselga et al. recently presented the results of the SANDPIPER study involving hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic cancer patients who were given the PI3K inhibitor taselisib (GDC-0032) or placebo in each case combined with fulvestrant 51 . The study did reach its primary endpoint of a significant improvement in the PFS from 5.4 to 7.4 months in patients with an activating mutation in the PI3K signalling pathway (HR 0.7) ( Fig. 3 ) but, given the rather moderate advantage and distinctly increased rate of adverse effects (diarrhoea, hyperglycaemia, skin rash), the results were viewed with reservation. Further clinical development of the substance appears questionable 51 .

Fig. 3View larger versionFig. 3.  Progression-free survival in the SANDPIPER study in patients with a PIK3CA mutation (after 51 ).

Another therapeutic approach in the PI3 kinase/AKT/mTOR signalling pathway is the inhibition of AKT kinase. New AKT inhibitors are already being investigated in phase I and phase II clinical trials into the treatment of advanced cancers. Promising substances were presented in two talks at the ASCO in June 2018. Schmid et al. presented the results of their phase II study PAKT into AZD5363 (capivasertib), a highly selective oral AKT inhibitor, combined with paclitaxel in 140 patients with triple-negative breast cancer 52 . Whereas in the group without a modified PI3 kinase/AKT/mTOR signalling pathway the median overall survival from paclitaxel plus AZD5363 was 16.6 months vs. 13.2 months from paclitaxel alone (HR 0.84), the difference in the group with a modified PI3 kinase/AKT/mTOR signalling pathway was much greater: in the group given the AKT inhibitor, the median had not yet been reached and the HR was 0.37. Despite the small sample size of only 28 patients in this group with a modification, the result confers with another study: in the Lotus study, the oral AKT inhibitor ipatasertib was examined in combination with paclitaxel in 124 randomised patients. The initial results were already published 53 and an updated analysis has now been presented 54 . A greater advantage was also noted here from using the AKT inhibitor in patients with a modified PI3 kinase/AKT/mTOR signalling pathway: the PFS was increased from 4.9 to 9.0 months (HR 0.44) whereas in the entire group a difference of only 4.9 versus 6.2 months was noted (HR 0.6). A trend towards improved overall survival was also observed. The final analysis of overall survival is expected in 2019. The results of the Lotus study offer a good rationale for the current, ongoing phase III study, IPATunity130 (NCT03337724), involving ipatasertib. Above all, the AKT inhibitors could generally be of clinical value in the future with respect to inhibiting the PI3 kinase/AKT/mTOR signalling pathway.

The Liquid Biopsy

In recent years, the detection of circulating tumour cells (CTCs) or tumour DNA (cfDNA) in the blood – also known as liquid biopsy – has attracted a great deal of attention. Whereas CTCs can be isolated and cultivated while still viable, cfDNA is obtained from apoptotic tumour cells. The liquid biopsy has in the meantime been thoroughly standardised. CTCs are detected through immunomagnetic beads, density gradient centrifugation or large filters. Furthermore, the Cell Search ™ automated CTC detection system, which is approved by the FDA, can be used. Mass spectrometry, digital polymerase chain reaction (PCR) and next generation sequencing (NGS) permit detection of cfDNA. Both point mutations (single nucleotide variants) and insertions/deletions (indels), fusion genes and gene amplifications (copy number variations) are thereby detected 55 ,  56 ,  57 .

A major advantage of the liquid biopsy is that it can be repeated at any time with a low risk of complications for the patient. This permits real-time recording of changing tumour biology (real-time biopsy) while chemotherapy is ongoing, for example. Unlike the classic tumour biopsy, the liquid biopsy also illustrates not only a small section of the generally very heterogeneous tumour or metastasis but rather represents a cross-section of the tumour biology of the parts of the tumour that are currently most active or all metastases. For this reason, the re-evaluation of predictive markers (e.g. of oestrogen and progesterone receptors and HER2 by means of CTCs or cfDNA) plays an important role. The great potential of liquid biopsy in the re-evaluation of therapeutically relevant markers was recently demonstrated in the study by Vidula et al. 58 . A comparative analysis revealed that survival in the patients with metastatic breast cancer who received treatment adapted to the genomic modifications was only significantly better than under standard therapy if the genomic analysis was performed on the cfDNA and not on the tumour tissue. The mutations were found more frequently in the cfDNA than in the tumour tissue, indicating genomic evolution of the breast carcinoma 59 . It was also noted that mutations in the Ras-Raf-ERK (MAPK) metabolic pathway detected through the cfDNA were the strongest independent prognostic factors for time to progression.

With respect to the prognostic significance of liquid biopsy, data for breast cancer are available mainly on the CTCs 56 ,  60 ,  61 ,  62 ,  63 ,  64 . Hence, CTC detection with Cell Search ™ is associated with a poorer disease course. CTC detection five years after adjuvant chemotherapy is associated with a significantly increased risk of late relapse 65 . The possible clinical consequences could be extended endocrine therapy. In metastatic breast cancer the detection of five or more tumour cells, irrespective of the molecular subtype, is linked to significantly shorter progression-free survival (PFS) and overall survival 66 . Persistent CTC in patients with metastatic breast cancer during ongoing therapy is unfavourable as far as the further clinical course is concerned. Furthermore, the dynamics of the CTC count offer a much earlier indication of the therapeutic response, i.e. after only one month, compared to imaging, which usually permits a valid statement to be made only after three months 60 .

In summary, liquid biopsy is currently being evaluated in clinical trials with a view to estimating prognosis, predicting therapeutic response and monitoring treatment. Based on the data available so far, it can be assumed that both CTCs and cfDNA could be used to personalise systemic therapies. As a prognostic factor, the detection of CTCs has already been included in the AGO recommendations as a clinically valid marker 38 .

Outlook

In the treatment of metastatic breast cancer, myriad advances have been made which are promising with respect to improving progression-free survival or even overall survival. Nevertheless, it must be assumed that in most patients the condition will not be curable and the course will be chronic. Quality of life and individual planning of the treatment sequences are therefore particularly important. Networks and real-world registries could help to thus improve therapy and patient care 67  –  74 . It was shown only recently that an intensive basis for communication between patient and physician can positively influence the course of the disease 75 . Hence, in the ongoing development of treatments it is essential to focus not only on the medication and adverse effects but also, primarily, on patient communication and information.

Acknowledgements

This work was undertaken partly with the support of the Hexal company and the PRAEGNANT network, neither of whom played any part in the writing of this manuscript. The authors alone are responsible for the content of the manuscript.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firma Hexal und des PRAEGNANT-Netzwerks, die keinen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes hatten. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt A. D. H. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene and Pfizer. N. N. received consultancy honoraria from Janssen-Cilag and travel support from Novartis. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche, and MSD. F.-A. T. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health and Novartis. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche and Genomic Health. P. H. received honoraria, unrestricted educational grants and research funding from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. P. A. F. received honoraria from Roche, Pfizer, Novartis and Celgene. His institution conducts research for Novartis. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA and travel support from Celgene, Pfizer, TEVA and Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo and Eisai. E. B. received honoraria from Novartis and Hexal for consulting and clinical research management activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi Sankyo, Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. D. L. received honorarium from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro M. W. received speakers honoraria and consultant fees from Novartis, Amgen, Celgene, Roche, Genentech, AstraZeneca, and Pfizer. S. Y. B. received honoraria from Pfizer, and Novartis. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Celgene, Roche, Novartis and Pfizer./

A. D. H. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene und Pfizer erhalten. N. N. hat Beraterhonorare von Janssen-Cilag und Reisekostenerstattung von Novartis erhalten. F. O. hat Sprecher- und Beraterhonorare von Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche und MSD erhalten. F.-A. T. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health und Novartis erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche und Genomic Health erhalten. P. H. hat Honorare, uneingeschränkte Forschungszuwendungen und Forschungsgelder von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche erhalten. P. A. F. hat Honorare von Roche, Pfizer, Novartis und Celgene erhalten. Sein Institut führt Forschungsarbeiten für Novartis durch. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer und Reisekostenerstattung von Roche, Celgene und Pfizer erhalten. J. E. hat Honorare von Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA und Reisekostenerstattung von Celgene, Pfizer, TEVA und Pierre Fabre erhalten. M. P. L. hat in Beratungsausschüssen für AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health und Roche teilgenommen und Vortragshonorare von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac und Eisai erhalten. V. M. hat Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag und Beraterhonorare von Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo und Eisai erhalten. E. B. hat Honorare von Novartis und Hexal für Beratertätigkeiten und Aktivitäten im Rahmen des Managements klinischer Studien erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. W. J. hat Honorare und Forschungsgelder von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi Sankyo und Tesaro erhalten. F. S. hat in Beratungsausschüssen für Novartis, Lilly, Amgen und Roche teilgenommen und Vortragshonorare von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer erhalten. A. W. hat in Beratungsausschüssen für Novartis, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai teilgenommen und Vortragshonorare von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene erhalten. D. L. hat Honorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro erhalten. M. W. hat Sprecherhonorare und Beraterhonorare von Novartis, Amgen, Celgene, Roche, Genentech, AstraZeneca und Pfizer erhalten. S. Y. B. hat Honorare von Pfizer und Novartis erhalten. T. N. F. hat in Beratungsausschüssen für Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche teilgenommen und Vortragshonorare von Celgene, Roche, Novartis und Pfizer erhalten.

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Update Mammakarzinom 2018 (Teil 4) – Genomforschung, individualisierte Medizin und Immuntherapien – mitten in einer neuen Ära: Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Zusammenfassung

Neue Therapieentwicklungen zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom konzentrieren sich zurzeit sowohl auf die Identifikation von Patientinnen für zielgerichtete Therapieansätze als auch auf die Weiterentwicklung von immuntherapeutischen Ansätzen. Die Datenlage zu den CDK4/6-Inhibitoren konnte vervollständigt werden und ist konsistent in dieser Klasse von Substanzen (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib). Weitere Signalwege, die untersucht werden, sind der PI3K-und der AKT-Signalweg sowie verschiedene Ansatzpunkte zu deren Hemmung. Für beide Wirkmechanismen liegen auch erste Studienergebnisse vor, die vor Kurzem vorgestellt wurden. Außerdem wachsen die Erkenntnisse zu den PARP-Inhibitoren, für die auch untersucht wird, in welcher Population sie am effektivsten eingesetzt werden können. Dieser Review-Artikel soll die aktuellen Studien zusammenfassen und einen Ausblick der neuesten Entwicklungen geben.

Einführung

Das metastasierte Mammakarzinom ist nach wie vor eine Therapiesituation, die eine besonders ungünstige Prognose hat 1 . Für einzelne Subgruppen konnten jedoch in den letzten Jahren Therapien eingeführt werden, die einen deutlichen Effekt auf das Überleben zeigen konnten. So gehört das HER2-positive, metastasierte Mammakarzinom nicht mehr zu den Gruppen mit der schlechtesten Prognose, sondern könnte nun die Gruppe mit der besten Prognose sein 2 . Dies liegt zum einen an der Einführung neuer Anti-HER2-Medikamente 3 ,  4 ,  5 , aber auch eine bessere Patientinnenbetreuung könnte für solche Erfolge verantwortlich sein. Auch bei anderen Subtypen, wie dem hormonrezeptorpositiven HER2-negativen, metastasierten Mammakarzinom sind neue Medikamente wie mTOR- und CDK4/6-Inhibitoren eingeführt worden, die eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit sich gebracht haben 6  –  9 . Die vielversprechendste Einführung einer neuen Substanzklasse beim triple-negativen bzw. BRCA1/2 -mutierten Mammakarzinom sind die PARP-Inhibitoren, die in mehreren Studien eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens auch im Vergleich mit konventioneller Chemotherapie zeigen konnten 10 ,  11 ,  12 ,  13 . Nicht zuletzt sind insbesondere beim metastasierten Mammakarzinom einige Bestrebungen unternommen worden, um die Krankheit besser überwachen zu können. Die Methoden sind hierbei zunehmend mehr in die Richtung molekularer Analysen entwickelt worden, sodass individuelle tumorspezifische Eigenschaften wie Tumormutationen oder die Genexpression auf zirkulierenden Tumorzellen im Blut nachgewiesen werden können 14 ,  15 .

In dieser Übersichtsarbeit sollen neue Aspekte der metastasierten Erkrankung erläutert werden basierend auf den neuesten publizierten Arbeiten sowie Kongressen, die im Jahr 2018 stattgefunden haben. Ein besonderes Augenmerk liegt hierbei auf der Umsetzung der zielgerichteten Therapie, die versucht, die Wirkung auf die Erkrankung zu maximieren und gleichzeitig die Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten, um die Lebensqualität so hoch wie möglich zu halten.

Das fortgeschrittene Mammakarzinom – die HER2-positive Patientin

Das Überleben der metastasierten HER2-positiven Patientinnen ist über die letzten Jahre durch den Einsatz der monoklonalen Antikörper gegen HER2, der Doppelblockade mit Trastuzumab und Pertuzumab und der Therapie mit Antikörper-Toxinkonjugaten (T-DM1) deutlich verbessert worden 3 ,  5 ,  16 . Gegenüber einer Docetaxel-/Trastuzumab-basierten Therapie hat die Doppelblockade mit Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel zu einer substanziellen Verlängerung des Überlebens um weitere 15,7 Monaten geführt 4 ,  16 .

Ob die Ergänzung von Pertuzumab zu Trastuzumab und einer Chemotherapie außerhalb einer Erstliniensituation einen Vorteil bietet, war bislang unklar. Die PHEREXA-Studie sollte dabei nach einer taxanhaltigen und Trastuzumab-haltigen Erstlinientherapie bei Patientinnen mit metastasiertem, HER2-positivem Mammakarzinom in der zweiten Linie die Ergänzung von Pertuzumab zu einer Kombination aus Trastuzumab und Capecitabin überprüfen 17 . Capecitabin wurde in dem experimentellen Arm mit 1000 mg/m ² Körperoberfläche gegenüber dem Standardarm mit 1250 mg/m ² gegeben. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben und Nebenwirkungen. In der finalen Analyse betrug der PFS-Unterschied 2,8 Monate, Hazard Ratio (HR) = 0,83 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,68 – 1,02) und das Überleben im Unterschied 9,1 Monate, HR = 0,78 (95%-KI: 0,6 – 0,98). Somit konnte kein signifikanter PFS-Vorteil, aber ein Signal für das bessere Gesamtüberleben gezeigt werden 17 . Die Studie war allerdings statistisch aufgrund der geringen Fallzahl für das Überleben nicht sicher auswertbar und der Kontrollarm entspricht nicht dem heutigen Standard einer T-DM1-Therapie in der zweiten Linie. Somit sind die Taxane mit Trastuzumab und Pertuzumab weiterhin der Erstlinienstandard. Bei Patientinnen ohne bisherige Doppelblockade mit Trastuzumab und Pertuzumab kann eine solche Behandlung auch in der zweiten Linie erwogen werden. Bislang gibt es keine Daten für eine Pertuzumab-Weiterbehandlung nach einer Progression (treatment beyond progression).

Weitere Studien beim fortgeschrittenen, HER2-positiven Mammakarzinom sind im Kapitel „Antikörper-Wirkstoff-Konjugate“ beschrieben.

Das fortgeschrittene Mammakarzinom – die triple-negative Patientin

Die Störung der homologen Rekombination (HRD; homologous repair deficiency) ist beim Mammakarzinom von besonderer Bedeutung. HRD kann sowohl als Folge von BRCA1/2 -Mutationen und Mutationen in anderen, an der homologen Rekombination beteiligten Genen auftreten als auch ohne diese Mutationen und zu unterschiedlichem Tumoransprechen unter Therapie führen 18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 . Mutationen in BRCA1/2 sind mit einer höheren pCR-Rate nach neoadjuvanter Chemotherapie verbunden 18 ,  23 ,  24 ,  25 , insbesondere bei einer platinhaltigen Chemotherapie 24 ,  26 . Auch für eine neue Substanzklasse, die PARP-Inhibitoren, wurden Mammakarzinompatientinnen basierend auf einer BRCA1/2 -Mutation wegen einer hohen Wirksamkeit für eine PARP-Inhibitor-Therapie für die entsprechenden Therapien selektiert. PARP-Inhibitoren inhibieren Enzyme, die an der Einzelstrang-Reparatur der DNA beteiligt sind. In mehreren Studien wurde die Wirksamkeit bei metastasierten Patientinnen mit BRCA1/2 -Mutationen demonstriert 10 ,  11 ,  12 ,  13 . Die Frage stellt sich, inwieweit eine Therapie mit PARP-Inhibitoren bei triple-negativer Erkrankung unabhängig von einer BRCA1/2 -Mutation wirksam ist, nachdem 2 der PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom auch ohne eine nachgewiesene Mutation bei platinsensiblen Tumoren zugelassen sind. Dieser Frage ging die Brightness-Studie nach, allerdings nicht beim metastasierten, sondern beim frühen Mammakarzinom. Unabhängig vom BRCA1/2 -Mutationsstatus wurden triple-negative Patientinnen (TNBC) in diese Studie eingebracht, welche entweder mit Paclitaxel oder mit Paclitaxel + Carboplatin oder mit Paclitaxel + Carboplatin + Veliparib behandelt wurden. In allen 3 Armen war diese Therapie gefolgt von Doxorubicin und Cyclophosphamid 27 . Während die initiale Auswertung zeigte, dass die Hinzunahme von Carboplatin zu Paclitaxel die pCR-Rate erhöhte, brachte die Hinzunahme von Veliparib keine weitere Steigerung der pCR 27 . In einer weiteren Analyse wurde kürzlich der Zusammenhang zwischen HRD und der Wirksamkeit der Therapien in dieser Studie untersucht 28 . Es wurden höhere pCR-Raten bei Patientinnen mit HRD in allen 3 Therapiearmen beobachtet. Allerdings hatten Patientinnen, die Carboplatin erhalten haben, höhere pCR-Raten sowohl in den HRD-positiven als auch in den HRD-negativen Subgruppen. Die Therapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei allen Patientinnen könnte eine Erklärung für die fehlende Korrelation zwischen HRD-Status und den Randomisationsarmen sein 28 . Es könnte aber auch sein, dass die spezifischen Tests, die eine HRD anzeigen, für eine Therapie mit PARP-Inhibitoren nicht ausreichen. Während es genetische Marker gibt, die spezifisch mit einem triple-negativen Mammakarzinom assoziiert sind 29 ,  30 ,  31 ,  32 ,  33 ,  34 , müssen diese Marker nicht zwingend mit einer HRD assoziiert sein und umgekehrt muss ein Tumor mit einer HRD nicht zwingend triple-negativ sein. Neue Tests für eine HRD, die z. B. Whole-Genome-Sequenzierung nutzen, könnten umfassende Antworten auf diese Fragen bieten 35 .

In einer weiteren Studie, die sich wiederum auf BRCA1/2 -Mutationsträgerinnen fokussierte, wurde Talazoparib als Monotherapie neoadjuvant eingesetzt 36 . In die Studie wurden insgesamt 20 Patientinnen mit BRCA1/2 -Mutation eingeschlossen (17 Patientinnen mit TNBC und 3 mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom). Talazoparib führte bei 59% der 17 ausgewerteten Patientinnen zu einer pCR 36 . Die Hämatotoxizität wurde als typische Nebenwirkung beschrieben, welche bei mehr als der Hälfte der Patienten zu einer Dosisreduktion führte. Trotzdem erscheint die Möglichkeit einer chemotherapiefreien Behandlung äußerst interessant für diese spezifische Patientengruppe zu sein.

Die Zulassung der PARP-Inhibitoren beim BRCA1/2 -mutierten, metastasierten Mammakarzinom wird in Europa in Kürze erwartet, sodass sich für diese Patientinnen eine neue Therapieoption eröffnet. Inwieweit sich diese Therapie für andere Tumoren nutzen lässt, die entweder eine Keimbahnmutation in einem der anderen Gene haben, welche in homologe Rekombination involviert sind 37 , oder bei welchen eine andere Art von HRD nachgewiesen wurde, bleibt abzuwarten.

Das fortgeschrittene Mammakarzinom – die HER2-negative, hormonrezeptorpositive Patientin

CDK4/6-Inhibitoren regulieren die G1/S-Phasen-Transition des Zellzyklus, welche die Zellen durchlaufen müssen, um sich zu teilen. Zu den oralen CDK4/6-Inhibitoren Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib existieren ausgedehnte Studienprogramme mit laufenden oder abgeschlossenen Studien zur Verbesserung der Wirksamkeit der endokrinen Therapie beim hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen Mammakarzinom 6 ,  7 . Alle 3 CDK4/6-Inhibitoren haben in prospektiv randomisierten Phase-III-Studien gezeigt, dass das progressionsfreie Überleben durch die Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie nahezu verdoppelt werden kann. Die relative Wirkungsverbesserung konnte sowohl in der Erstlinientherapie als auch in folgenden Therapielinien demonstriert werden. Die höhere Wirksamkeit bestätigte sich sowohl bei jungen prämenopausalen als auch bei postmenopausalen Patientinnen, sowie bei Patientinnen mit viszeralen wie auch rein ossären Fernmetastasen. Die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO), die jährlich aktualisierte Therapieempfehlungen für die Behandlung des Mammakarzinoms erstellt, empfiehlt deshalb die Kombinationstherapie mit CDK4/6-Inhibitoren mit dem höchsten Empfehlungsgrad 38 .

Die bessere Wirksamkeit des CDK4/6-Inhibitors Abemaciclib mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant plus Placebo bezüglich des progressionsfreien Überlebens war schon in der Vergangenheit präsentiert worden (16,4 vs. 9,3 Monate; HR 0,553; 95%-KI: 0,449, 0,681; p < 0,0000001) 39 . Jetzt ist eine Analyse der prä- und perimenopausalen Patientinnen präsentiert worden 40 . In die Monarch-2-Studie konnten Patientinnen, die aufgrund ihrer Metastasierung noch keine Chemotherapie erhalten hatten und entweder unter der ersten endokrinen Therapie im metastasierten Setting, innerhalb von 12 Monaten nach oder unter adjuvanter endokriner Therapie einen Progress hatten, eingeschlossen werden. Die Patientinnen erhielten nach Zulassung 500 mg Fulvestrant und 2-mal täglich 150 mg Abemaciclib oder Placebo, prämenopausale Patientinnen zusätzlich ein GnRH-Analogon. Primärer Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben, beurteilt durch den Prüfer 39 . Da von den Studiendesignern aufgrund der bekannten Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren auch die Wirksamkeit von Abemaciclib antizipiert worden war, wurden die Patientinnen 2 : 1 in die Studie randomisiert. Insgesamt waren 114 der teilnehmenden Patientinnen prämenopausal. Das mediane Überleben der Patientinnen im Placeboarm betrug 10,5 Monate, für den Therapiearm wurde noch kein Studienendpunkt erreicht, was bedeutet, dass das progressionsfreie Überleben über dem von den Studiendesignern vermuteten Zeitraum lag (HR, 0,446; 95%-KI: 0,264 – 0,754; p = 0,002). Wie auch in der Analyse der gesamten Studiengruppe waren die häufigsten Nebenwirkungen Durchfall (Therapiegruppe 87,3 vs. 23,8% Placebogruppe), Neutropenie (59,2 vs. 7,1%) und Leukopenie (43,7 vs. 4,8%) 40 . Die Studie bestätigt die Ergebnisse der Monaleesa-7-Studie, die bereits die Wirksamkeit der CDK4/6-Inhibitoren unabhängig vom Alter von Patientinnen belegte 41 ( Abb. 1 ).

Abb. 1View larger versionAbb. 1.  Progressionsfreies Überleben von prä- und perimenopausalen Patientinnen in der Monarch-2-Studie (nach 40 ).

Durch die Gabe von Abemaciclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant alleine konnte das progressionsfreie Überleben bei prä- und perimenopausalen Frauen deutlich verlängert werden 40 .

Auch die Ergebnisse der Monaleesa-3-Studie bewiesen die Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren 42 . In diese Studie wurden postmenopausale Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs, die nicht mehr als eine endokrine Therapie im metastasierten Setting erhalten hatten, eingeschlossen. Die Teilnehmerinnen erhielten entweder 600 mg Ribociclib (3 Wochen Therapie/1 Woche Pause) mit Fulvestrant oder Fulvestrant mit Placebo. In dieser Studie wurden die Patientinnen ebenfalls 2 : 1 in den Therapiearm randomisiert. Der Endpunkt der Studie wurde in der Therapie-Subgruppe der Patientinnen, die noch keine endokrine Therapie im metastasierten Setting hatten, nicht erreicht (im Vergleich zu 18,3 Monaten bei den Patientinnen, die die Standardtherapie mit Fulvestrant alleine erhielten) 42 . In der Gruppe, die bereits eine Therapie hatten, war das mediane progressionsfreie Überleben mit 14,6 Monaten im Vergleich zu 9,1 Monaten immer noch signifikant länger. Beschriebene unerwünschte Wirkungen waren auch hier Grad-3/4-Neutropenie (53,4 vs. 0%), ALT- und AST-Anstieg (6,6 vs. 1,9% bzw. 4,8 vs. 1,2%) oder eine Verlängerung der QTcF-Zeit über 480 ms im EKG (5,6 vs. 2,5%) 42 . Die Monaleesa-3-Studie ergänzt damit die klinischen Daten zur Wirksamkeit von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant, gibt die Evidenzbasis für den Einsatz dieser Kombination sowohl in der Erst- als auch Zweitlinie mit auf den Weg und vergrößert damit die Flexibilität des klinischen Handelns.

Interessante, neue Daten wurden zu molekularen Profilen bei Progression unter CDK4/6-Inhibitor-Therapie veröffentlicht. Turner et al. zeigten eine Analyse aus der bekannten Paloma-3-Studie (Palbociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant-Monotherapie) zu Resistenzmutationen auf der Grundlage zirkulierender DNA im Blut 43 . Dazu wurde das Blut von 193 Patientinnen untersucht, bei denen vor und nach der Therapie CDK4/6-assoziierte Gene untersucht wurden. Während keine RB1 -Mutation zu Beginn der Therapie festgestellt wurde, lag eine solche bei 4,8% der Patientinnen nach Palbociclib vor, und bei keiner der Patientinnen, die alleine mit Fulvestrant behandelt worden waren. PIK3CA - und ESR1 -Mutationen traten häufiger unter beiden Therapien auf und könnten Treibermutationen für eine Therapieresistenz sein 43 .

Das fortgeschrittene Mammakarzinom – Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Immuntoxine bzw. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sind hochkomplexe Moleküle, deren grundsätzliche Struktur der des bereits etablierten T-DM1 ähnelt: Ein monoklonaler Antikörper wird über einen Linker mit einer zytotoxischen Substanz gekoppelt. Eine Darstellung eines solchen Moleküls zeigt Abb. 2 . Daten zu 3 neuen, vielversprechenden Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten wurden kürzlich vorgestellt.

Abb. 2View larger versionAbb. 2.  Schematische Darstellung eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (Antibody Drug Conjugate).

Bardia et al. untersuchten Sacituzumab-Govitecan beim metastasierten hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen Mammakarzinom, das unter mindestens einer oder mehreren Vortherapien resistent und progredient war (NCT01631552) 44 . Das Konjugat besteht aus SN-38, dem aktiven Metaboliten des Zytostatikums Irinotecan, konjugiert mit einem humanisierten monoklonalen Antikörper gegen Trop-2 (Trophoblasten-Antigen-2). Die Patientinnen erhielten an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität Sacituzumab-Govitecan in einer Dosis von 10 mg/kg 44 . 54 Patientinnen, Durchschnittsalter 54 Jahre, wurden zwischen Februar 2015 und Juni 2017 behandelt. Die meisten Patientinnen hatten mindestens 2 Vorbehandlungen mit Antihormontherapien, CDK4/6-Inhibitoren und/oder Zytostatika. 16 Patientinnen waren bis zum 31.12.2017 verstorben, 27 in der Langzeitbeobachtung und 11 unter Behandlung. Die mediane Anzahl der Applikationen betrug 11. Die Therapie wurde im Allgemeinen gut vertragen, behandlungsbedingte Todesfälle waren nicht zu verzeichnen. Toxizitäten Grad ≥ 3 und ≥ 10% betrafen die Neutropenie und Leukopenie. Es gab jeweils einen Fall von Grad ≥ 3 Diarrhö und febriler Neutropenie. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 31% (17 partielle Remissionen) und die klinische Nutzenrate (partielle Remission + stabile Erkrankung > 6 Monate) lag bei 48%. Bei Patientinnen, die CDK4/6-Inhibitoren erhielten, lag die ORR bei 24% (9 partielle Remission von 37 Patientinnen) 44 . Die Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten scheint vielversprechend in der Krebstherapie zu sein. Insbesondere bei HER2-positiven Mammakarzinomen können Wirkstoffe mit Trastuzumab kombiniert werden.

Ein neues solches Konjugat ist SYD985, bei dem Trastuzumab mit Duocarmazine konjugiert wurde. Saura et al. haben kürzlich erste Effektivitätsdaten bei stark vorbehandelten Patientinnen zeigen können 45 . Der Dosiseskalationsteil der Phase-I-Studie war zuvor abgeschlossen, sodass aktuell vorläufige Wirksamkeitsdaten der Brustkrebs-Erweiterungskohorten und Sicherheitsdaten vorgestellt wurden. Die Patientinnen wurden alle 3 Wochen mit 1,2 mg/kg Körpergewicht SYD985 i. v. bis zum Fortschritt der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt. Tumorevaluationsscans wurden alle 6 Wochen durchgeführt. HER2 durfte hoch oder niedrig exprimiert sein, die Patientinnen mussten mit 3 oder mehr anti-HER2-gerichteten Therapien vorbehandelt sein, bei der Mehrzahl inkl. Trastuzumab-Emtansin. 99 Patientinnen wurden eingeschlossen. SYD985 zeigte eine ORR von 33% und ein mittleres PFS von 9,4 Monaten. Zum Zeitpunkt des Datenbankschlusses erhielten 8 Patientinnen (16%) SYD985 über 1 Jahr und 5 Patientinnen (10%) weiterhin eine Behandlung. Die Wirksamkeit wurde auch bei stark vorbehandelten Patientinnen mit niedriger HER2-Expression nachgewiesen, einschließlich hormonrezeptorpositivem (n = 32) und triple-negativem Brustkrebs (n = 17). Das Sicherheitsprofil war akzeptabel, es wurden überwiegend Nebenwirkungen von Grad 1 und Grad 2 beobachtet, am häufigsten Müdigkeit, trockene Augen und erhöhte Tränensekretion. Zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Grade 3/4 zählten die Neutropenie (6%) und Konjunktivitis (4%).

Zusätzlich gibt es weitere Daten zu einem mit Trastuzumab gekoppelten Wirkstoff. Iwata et al. präsentierten eine multizentrische, offene Phase-II-Studie mit Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201a), in der u. a. Patientinnen mit HER2-positivem, aber auch HER2 nicht überexprimierendem metastasiertem Mammakarzinom therapiert wurden, die zuvor mit T-DM1 behandelt worden waren und darunter refraktär wurden 46 . DS-8201a ist ein HER2-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einem humanisierten HER2-Antikörper, der an einen Topoisomerase-I-Inhibitor (Deruxtecan) mit einem hohen Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis von 7 zu 8 gebunden ist. Daten der Phase-I-Studie waren bereits beim SABCS präsentiert worden und hatten ein kontrollierbares Sicherheitsprofil sowie eine vielversprechende Antitumoraktivität gezeigt 47 . In der vorgestellten Studie 46 hatten Patientinnen mit einer HER2-Überexpression eine Ansprechrate von 64,2% und solche ohne eine HER2-Überexpression immerhin eine Ansprechrate von 38,5% 46 .

Das fortgeschrittene Mammakarzinom – der PI3K/AKT-Pathway

Der PI3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der malignen Wachstumsregulation von Mammakarzinomen und stellt somit auch einen Ansatzpunkt für therapeutische Interventionen dar 48 . Mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus steht bereits seit Längerem eine zugelassene Substanz in diesem Kontext zur Verfügung. Eine Reihe von neuen Substanzen, die in diesem Signalweg ansetzen, befindet sich in der klinischen Entwicklung 49 ,  50 .

Baselga et al. stellten kürzlich die Ergebnisse der SANDPIPER-Studie bei hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen, metastasierten Patientinnen vor, die den PI3K-Inhibitor Taselisib (GDC-0032) oder Placebo jeweils in Kombination mit Fulvestrant erhielten 51 . Zwar hat die Studie ihren primären Endpunkt einer signifikanten Verbesserung der PFS von 5,4 auf 7,4 Monate bei Patientinnen mit einer aktivierenden Mutation im PI3K-Signalweg erreicht (HR 0,7) ( Abb. 3 ), aber angesichts des eher moderaten Vorteils und der deutlich erhöhten Rate an Nebenwirkungen (Diarrhö, Hyperglykämie, Hautausschlag) wurden die Ergebnisse eher verhalten aufgenommen. Eine weitere klinische Entwicklung der Substanz erscheint fraglich 51 .

Abb. 3View larger versionAbb. 3.  Progressionsfreies Überleben in der SANDPIPER-Studie bei Patientinnen mit einer PIK3CA -Mutation (nach 51 ).

Ein anderer therapeutischer Ansatzpunkt im PI3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg ist die Hemmung der AKT-Kinase. Neue AKT-Inhibitoren werden im Rahmen klinischer Phase-I- und Phase-II-Studien bereits zur Therapie fortgeschrittener Karzinomerkrankungen untersucht. In 2 Vorträgen auf dem ASCO im Juni 2018 wurden vielversprechende Substanzen vorgestellt. Schmid et al. stellten Ergebnisse der Phase-II-Studie PAKT mit AZD5363 (Capivasertib), einem hoch-selektiven oralen AKT-Inhibitor, in Kombination mit Paclitaxel bei 140 Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom vor 52 . Während in der Gruppe ohne Alteration im PI3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg das mediane Gesamtüberleben mit Paclitaxel plus AZD5363 16,6 Monate vs. 13,2 Monate für Paclitaxel mono betrug (HR 0,84), war der Unterschied in der Gruppe mit Alteration im PI3-Kinase/AKTmTOR-Signalweg deutlich größer: In der Gruppe mit AKT-Inihibitor war der Median noch nicht erreicht und die HR betrug 0,37. Trotz der kleinen Fallzahl von insgesamt nur 28 Patientinnen in dieser Gruppe mit Alteration passt das Ergebnis zu einer weiteren Studie: In der Lotus-Studie wurde der orale AKT-Inhibitor Ipatasertib in Kombination mit Paclitaxel bei 124 Patientinnen randomisiert untersucht. Erste Ergebnisse wurden bereits publiziert 53 und nun wurde eine aktualisierte Analyse vorgestellt 54 . Bei Patientinnen mit einer Alteration im PI3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg zeigte sich auch hier ein größerer Vorteil für den Einsatz des AKT-Inhibitors: Das PFS konnte von 4,9 auf 9,0 Monate verlängert werden (HR 0,44), während in der Gesamtgruppe nur ein Unterschied von 4,9 vs. 6,2 Monaten beobachtet wurde (HR 0,6). Auch für das Gesamtüberleben wurde ein Trend zu einer Verbesserung beobachtet. Die finale Analyse im Hinblick auf das Gesamtüberleben wird 2019 erwartet. Die Ergebnisse der Studie Lotus bilden eine gute Rationale für die aktuell mit Ipatasertib laufende Phase-III-Studie IPATunity130 (NCT03337724). Insgesamt dürften somit vor allem die AKT-Inhibitoren in der Zukunft einen klinischen Stellenwert für die Inhibition des PI3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweges erlangen.

Die Liquid Biopsy

In den letzten Jahren erzielte der Nachweis zirkulierender Tumorzellen (CTCs) bzw. Tumor-DNA (cfDNA) im Blut – auch Liquid Biopsy genannt – große Aufmerksamkeit. Während CTCs noch als intakte Zelle isoliert und kultiviert werden können, stammt die cfDNA von apoptotischen Tumorzellen. Die Liquid Biopsy ist mittlerweile gut standardisiert. Der Nachweis von CTCs erfolgt über immuno-magnetische Beads, Zentrifugation im Dichtegradienten oder Größenfilter. Darüber hinaus steht das von der FDA zugelassene automatisierte CTC-Detektionsverfahren Cell Search ™ zur Verfügung. Die Detektion von cfDNA gelingt über Massenspektrometrie, digitale Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Next Generation Sequencing (NGS). Hierdurch werden sowohl Punktmutationen (Single Nucleotide Variants) als auch Insertionen/Deletionen (Indels), Fusionsgene und Genamplifikationen (Copy Number Variations) erkannt 55 ,  56 ,  57 .

Ein wesentlicher Vorteil der Liquid Biopsy ist, dass sie jederzeit mit einem geringen Komplikationsrisiko für die Patientin wiederholt werden kann. Dies erlaubt eine Echtzeiterfassung der sich verändernden Tumorbiologie (real-time biopsy) unter einer z. B. laufenden Chemotherapie. Im Gegensatz zur klassischen Tumorbiopsie bilden Liquid Biopsies darüber hinaus nicht nur einen kleinen Ausschnitt der in der Regel sehr heterogenen Tumorerkrankung bzw. einer Metastase ab, sondern repräsentieren eher einen Querschnitt der Tumorbiologie der aktuell aktivsten Tumoranteile bzw. aller Metastasen. Aus diesem Grund könnte die Reevaluierung von prädiktiven Markern (z. B. der Östrogen- und Progesteronrezeptoren und von HER2 mittels CTCs oder cfDNA) eine wichtige Rolle spielen. Das große Potenzial der Liquid Biopsy zur Reevaluierung therapierelevanter Marker zeigte sich kürzlich in der Studie von Vidula et al. 58 . Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, die eine an die genomischen Alterationen adaptierte Therapie erhielten, hatten in einer vergleichenden Analyse nur dann ein signifikant besseres Überleben als unter Standardtherapie, wenn die genomische Analyse an cfDNA und nicht am Tumorgewebe erfolgte. Als Hinweis auf eine genomische Evolution des Mammakarzinoms fanden sich die Mutationen häufiger in der cfDNA als im Tumorgewebe 59 . Es konnte auch gezeigt werden, dass über cfDNA detektierte Mutationen im Ras-Raf-Erk-(MAPK)-Stoffwechselweg die stärksten unabhängigen Prognosefaktoren waren für die Zeit bis zum Progress.

Zur prognostischen Bedeutung der Liquid Biopsy liegen beim Mammakarzinom vor allem Daten zu den CTCs vor 56 ,  60 ,  61 ,  62 ,  63 ,  64 . So ist der Nachweis von einer CTC mittels Cell Search ™ mit einem schlechteren Krankheitsverlauf assoziiert. Im Falle eines CTC-Nachweises 5 Jahre nach der adjuvanten Chemotherapie ist dies mit einem signifikant erhöhten Risiko für ein Spätrezidiv assoziiert 65 . Mögliche klinische Konsequenzen könnten in einer erweiterten endokrinen Therapie liegen. Beim metastasierten Mammakarzinom ist der Nachweis von 5 oder mehr Tumorzellen unabhängig vom molekularen Subtyp mit einem signifikant verkürzten progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben verbunden 66 . Weisen metastasierte Mammakarzinompatientinnen eine CTC-Persistenz unter einer laufenden Therapie auf, so ist der weitere klinische Verlauf ungünstig. Darüber hinaus reflektiert die Dynamik der CTC-Zahl viel früher, d. h. bereits nach 1 Monat, das Therapieansprechen im Vergleich zur Bildgebung, die meist erst nach 3 Monaten eine valide Aussage erlaubt 60 .

Zusammenfassend werden Liquid Biopsies derzeit zur Prognoseabschätzung, zur Prädiktion von Therapieansprechen und zum Therapiemonitoring im Rahmen von klinischen Studien evaluiert. Basierend auf der aktuellen Datenlage ist davon auszugehen, dass sowohl CTCs als auch cfDNA dazu dienen könnten, Systemtherapien zu personalisieren. Als Prognosefaktor ist der Nachweis von CTCs bereits jetzt in den AGO-Empfehlungen als klinisch valider Marker aufgenommen 38 .

Ausblick

Beim metastasierten Mammakarzinom sind eine Fülle von Fortschritten erzielt worden, die vielversprechend sind, das progressionsfreie Überleben oder sogar das Gesamtüberleben zu verbessern. Nichtsdestotrotz muss bei den allermeisten Patientinnen von einer nicht heilbaren Erkrankung ausgegangen werden, die einen chronischen Krankheitsverlauf hat. Vor dem Hintergrund sind die Lebensqualität und die individuelle Planung der Therapiesequenzen von besonderer Bedeutung. Hierbei könnten Netzwerke und Real-World-Register helfen, welche die Therapie und die Patientenbetreuung verbessern 67 ,  68 ,  69 ,  70 ,  71 ,  72 ,  73 ,  74 . Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass eine intensive Kommunikationsgrundlage zwischen Patient und Arzt einen positiven Verlauf auf die Krankheit haben kann 75 . Deswegen sind bei der Weiterentwicklung der Therapien nicht nur die Medikation und die Nebenwirkungen, sondern auch die Kommunikation und Information für die Patientin ein besonderer Fokus, der weiterentwickelt werden muss.

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Fig. 1.

 Progression-free survival of premenopausal and perimenopausal patients in the Monarch 2 study (after 40 ).

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Fig. 2.

 Schematic diagram of an antibody-drug conjugate (antibody drug conjugate).

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Fig. 3.

 Progression-free survival in the SANDPIPER study in patients with a PIK3CA mutation (after 51 ).

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Abb. 1.

 Progressionsfreies Überleben von prä- und perimenopausalen Patientinnen in der Monarch-2-Studie (nach 40 ).

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Abb. 2.

 Schematische Darstellung eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (Antibody Drug Conjugate).

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Abb. 3.

 Progressionsfreies Überleben in der SANDPIPER-Studie bei Patientinnen mit einer PIK3CA -Mutation (nach 51 ).

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