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Philipp van Ohlen

• Die Niere ist das in Deutschland am häufigsten transplantierte Organ. Patienten nach Nierentransplantation haben aufgrund der notwendigen Immunsuppression ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Die häufigste Infektion nach einer Nierentransplantation ist die Harnwegsinfektion, eine lebensbedrohliche Verlaufsform mit Entwicklung von Organdysfunktionen bezeichnet man als Urosepsis. Durch die Immunsuppression kann die Erkennung des septischen Krankheitsbildes erheblich erschwert sein, da typische körperliche Reaktionen auf eine Infektion unter Immunsuppression (z.B. Fieber, Tachykardie) verändert ablaufen. Im Rahmen einer Sepsis laufen parallel pro- und antiinflammatorische Prozesse ab. Ein Überwiegen der antiinflammatorischen Prozesse kann zur Entwicklung einer „Sepsis-induzierten Immunsuppression“ führen, welche ein deutliches Mortalitätsrisiko darstellt, da sie zur fehlenden Sanierung des Infektionsfokus sowie zur Entwicklung sekundärer (z.T. opportunistischer) Infektionen führen kann. Ein zentraler antiinflammatorischer Prozess ist die Apoptose von CD4 und CD8 Lymphozyten. Die Möglichkeit der therapeutischen Beeinflussung dieses immunsupprimierten Zustandes ist aktuell Gegenstand zahlreicher Studien. Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Überprüfung, ob sich der Abfall der Lymphoyztenzahl/eine Lymphopenie im Rahmen einer Infektionsepsiode auch in der immunsupprimierten Patientenklientel nach Nierentranplantation darstel-len lässt. Des Weiteren sollte diskutiert werden, ob der Nachweis einer reduzierten CD4/8 Lymphozytenzahl geeignet sein kann, diagnostisch die Infektionssituation einzuschätzen und ggf. die immunsuppressive Therapie anzupassen. In dieser retrospektiven Kohortenanalyse wurden die Daten von nierentransplantierten Patienten ausgewertet, welche in den Jahren 2010 und 2011 im Universitätsklinikum der Goethe-Universität Frankfurt am Main aufgrund einer Harnwegsinfektion (n=47) oder Urosepsis (n=75) behandelt wurden. Es erfolgte ein Ver-gleich der CD4/CD8 Lymphozytenzahl vor, während und nach einer Infektions-episode. Ergänzend wurden die Häufigkeit einer CMV-Reaktivierung/-Infektion sowie das ursächliche bakterielle Erregerspektrum mit zugehörigem Antibiotika-resistenzmuster erhoben. Sowohl Patienten mit Urosepsis als auch mit Harnwegsinfektion zeigten einen signifikanten Abfall der CD4 Lymphozyten im Rahmen der Infektionsepisode (p<0,01; p<0,05). Patienten mit Urosepsis zeigten zudem einen signifikanten Abfall der CD8 Lymphozyten (p<0,01). Patienten mit Erregernachweis in der Blutkultur zeigten signifikant niedrigere CD4/8 Lymphozyten während der Infek-tionsepisode (p<0,05) als Patienten mit negativer Blutkultur. Eine niedrige CD4/8 Lymphozytenzahl korrelierte besser mit einem Erregernachweis mittels Blutkultur als das Erfüllen der SIRS Kriterien. Mit Behandlung der Infektionsepi-sode zeigte sich ein Wiederanstieg der CD4/8 Lymphozytenzahlen. Unter Re-duktion/Pausieren der immunsuppressiven Therapie kam es zu keiner Abstoßungsreaktion/keinem Versterben eines Patienten im Rahmen der Infektionsepisode. Zu einem CMV-DNA Nachweis kam es bei 15 Patienten (20%) der Gruppe Urosepsis sowie 8 Patienten (17%) der Gruppe Harnwegsinfektion während der Infektionsepisode. Sowohl in Urin- als auch Blutkulturen waren E.coli gefolgt von Enterokokken die häufigsten nachgewiesenen Erreger. E.coli fanden sich signifikant häufiger in Urin- und Blutkulturen bei Urosepsis, Enterokokken signifikant häufiger in Urinkulturen bei Harnwegsinfektionen. Es zeigten sich hohe Antibiotikaresistenzraten insbesondere gegenüber Cotrimoxazol (59% der E.coli) und Fluorchinolonen (45% der E.coli, 82% der Enterokokken). 11% der E.coli und 62% der Klebsiellen waren als 3MRGN Erreger zu klassifizieren, 15% der Klebsiellen als 4MRGN mit Carbapenemresistenz. Zusammenfassend lässt sich auch bei immunsupprimier-ten/nierentransplantierten Patienten im Rahmen einer Infektionsepisode ein signifikanter Abfall der CD4/8 Lymphozyten nachweisen. Das Reduzieren/Pausieren der immunsupressiven Therapie erscheint anhand der vorgelegten Daten sinnvoll, ein Monitoring der CD4/8 Lymphozytenzahl könnte zur Therapiesteuerung geeignet sein. Im Rahmen weiterer prospektiver Studien könnte eine Erarbeitung eines festen Schemas der Anpassung der immunsuppressiven Therapie an eine bestimmte CD4/8 Lymphozytenzahl sinnvoll sein. Passend zur Vergleichsliteratur waren E.coli und Enterokokken die am häufigsten nachgewiesenen Erreger. Die hohen Antibiotikaresistenzmuster unterstreichen die Notwendigkeit, das lokale Erregermilieu zu kennen, um möglichst passend kalkuliert antibiotisch behandeln zu können.
• Kidneys are the most frequently transplanted organs in Germany. The risk of an infection is higher after a transplantion because of the required immunosuppressive medication. Urinary tract infection (UTI) is the most common infection after renal transplants. It is defined as urosepsis if it leads to a life threatening organ dysfunction. It can be difficult to determine a septic state because septic symptoms as fever or tachycardia can be concealed by immunosuppression. In sepsis pro- and antiinflammatory processes occur simultaneously. A tilt towards the antiinflammatory processes can lead to a “sepsis induced immunosupp-ression“ which causes a higher risk of mortality by inhibiting the body’s ability to sanitize the site of infection or leading to secondary (often opportunistic) infections. A hallmark of this “sepis induced immunosuppression“ is the apoptosis of lymphocytes, especially CD4 and CD8 lymphocytes. A lot of studies investigate the therapeutic approach of influencing the sepsis induced immunosuppression. In this study the first aim was to confirm that apoptosis of lymphocytes/a lymphopenia occurs in immunosuppressed patients after renal transplantation who undergo UTI/urosepsis. In addition it should be discussed whether the reduction of CD4/CD8 lymphocytes can be used to evaluate the severity of infection and perhaps guide the treatment in terms of the administration of immunsuppressive agents. In this retrospective cohort analysis data was received of renal transplant recipients who were treated in the Universitätsklinkium of the Goethe-Universität Frankfurt am Main in the years 2010 and 2011 and diagnosed with UTI (n=47) or Urosepsis (n=75). The number of CD4/CD8 lymphocytes was compared be-fore, while and after the infection. The causative bacteria with antibiotic re-sistance patterns and the frequency of CMV-reactivation/-infection was determined. There was a statistically significant decline of CD4 lymphocytes in the urosepsis (p<0,01) and the UTI group (p<0,05) at the time of the Infection. Patients with urosepsis also showed a significant decline of CD8 lymphocytes (p<0,01). Pati-ents with bacteriaemia showed significantly lower CD4/8 lymphocytes while infection compared to patients without evidence of bacteria in the blood samples. The statistic correlation between a low CD4/CD8 lymphocyte count and bacteriaemia was higher than the correlation between fulfilling SIRS criteria and bacteriaemia. After the infection there was a recovery of the CD4/CD8 lymphocyte count. After reduction/pausing the immunosuppressive medication there was no organ rejection/no death due to the infection. CMV-DNS was detected in 15 patients (20%) of the urosepsis and 8 patients (17%) of the UTI group. E.coli were the most commonly detected bacteria in urine and blood samples followed by enterococci. E.coli were most common in patients with urosepsis, enterococci were more often detected in urine samples of the UTI group. Antibiotic resistance was common against cotrimoxazole (59% of e.coli) and fluorchinolones (45% of e.coli, 82% of entercocci). 11% of the e.coli and 62% oft the klebsiella were classified as 3MRGN, 15% of the klebsiella as 4MRGN with resistance against carbapenem antibiotics. In conclusion a significant decline of CD4/CD8 lymphocytes can be verified in immunocompromised patients after renal transplantation while undergoing an UTI/urosepsis. The reduction or pausing of the immunosuppressive medication seems to be rational. A monitoring of the CD4/CD8 lymphocyte count could be used to guide the administration of immuosuppressive medication. Further prospective studies need to be conducted in which a regimen for the administation of the immunosuppressive therapy depending on a lymphocyte count could be established. Congruent with the literature e.coli and enterococci were the most common bacteria causing UTI/urosepis. The high prevalence of antibiotic resistance points to the necessity of knowing the local bacteria milieu and antibiotic resistance patterns in order to use an appropiately calculated antibiotic therapy.