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Monitoring der Mobilisierung CD34+-hämatopoetischer Stammzellen mit G-CSF bei pädiatrisch-onkologischen Patienten vor autologer Stammzelltransplantation

  • Die autologe Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen im Rahmen einer Hochdosis-Chemotherapie hat sich inzwischen bei der Behandlung von Tumoren im Kindesalter etabliert. Dabei blieb der optimale Zeitpunkt der Apherese von der CD34+ hämatopoetischen Stammzellen im peripheren Blut der Kinder, bezogen auf die Stunden am Tag der geplanten Stammzellsammlung, bisher unbeleuchtet. Insbesondere für pädiatrische Patienten liegen keine Untersuchungen zur dieser Problematik vor, deren Lösung jedoch den Erfolg einer Stammzellapherese verbessern könnte. Zielsetzung dieser Arbeit war es, die Mobilisierung der CD34+ Stammzellen im peripheren Blut unter dem Einfluß von G-CSF(Granulocyte-Colony Stimulating Factor) in Form eines klinischen Monitoring darzustellen. Dies erfolgte mit Hilfe der durchflusszytometrischen Messung CD45+/CD34+ Zellen aus dem peripheren Blut der Patienten nach G-CSF-Stimulation mit regelmäßigen Blutentnahmen über einen Zeitraum von 12 Stunden. Untersucht wurden 14 Patienten der Klinik III der Universitäts-Kinderklinik Frankfurt mit unterschiedlichen malignen Erkrankungen (8x Neuroblastom, 2x Osteosarkom, NHL, PNET, Ewing-Sarkom, RMS). Dabei wurden im Abstand von 0,2,4,5,6,7,8,10 und 12 Stunden nach einer subcutanen G-CSF-Gabe (Dosis 4,8 bis 10,2 mikrog/kg/d) EDTA-Blutproben über einen zentralen Venenkatheder entnommen, und daraus ein automatisches Blutbild sowie eine durchflusszytometrische Bestimmung der Konzentration an CD34/45 positiven Zellen durchgeführt. Mit Hilfe dieser Bestimmung konnte nachgewiesen werden, dass die CD34/45 positiven Zellen über die 12 Stunden des Beobachtungszeitraumes individuell unterschiedliche Verläufen bieten. Zudem konnten alle Patienten zwei unterschiedlichen Initialkinetiken - den Mobilisierungstypen I und II - zugeordnet werden, welche sich durch einen initialen Anstieg bzw. einen initialen Abfall der CD34+ Zellkonzentration unterscheiden. Der optimale Zeitpunkt der Apherese – repräsentiert durch ein CD34+ Zellkonzentrationsmaximum im peripheren Blut - konnte für das untersuchte Patientenkollektiv mit ca. 8 Stunden nach G-CSF Bolus beschrieben werden. Dabei konnte weder der Verlauf der Gesamtleukozyten noch andere hämatologische Parameter aufgrund eines signifikant ähnlichen Verlaufes als Indikator für den Verlauf der CD34+ Zellmobilisierung genutzt werden. Signifikanten Hinweise auf Zusammenhänge zwischen dem Verlauf der C34+ Zellmobilisierung und den Grunderkrankungen, dem Alter, dem Geschlecht oder der Mobilisierungsart gab es nicht. Es stelle sich jedoch Eine Tendenz zur Mobilisierung vom Typ I bei Kindern unter 3 Jahren dar. Eine Optimierung der Stammzellapherese kann durch zusätzliche CD34+ Zellkonzentrationsbestimmungen erwartet werden, die Aufschluss über den Mobilisierungstyp geben uns somit helfen, den optimalen Sammelzeitpunkt zu bestimmen. Messungen zum Zeitpunkt 0,2 und 8 Stunden nach G-CSF-Bolus erscheinen als besonders aufschlussreich. Durch Beachtung der Maximal- und Minimalkonzentrationen der individuellen Verläufe können Apheresen zu optimalen Zeitpunkten durchgeführt werden, was zu einer Verbesserung der Aphereseausbeute und damit zu einer Senkung der Belastungen und Risiken für den Patienten führen. Die hier untersuchte, sehr inhomogene und zahlenmäßig kleine Patientengruppe hat jedoch auch gezeigt, dass größere Studien mit mehr Patienten notwendig sind, um statistisch signifikante Aussagen treffen zu können.
  • Autologous stem cell transplantation following high-dose chemotherapie has become an well estabished procedure in treatment of childhood malignancies. The optimum timing of apheresis of CD34+ hematopoietic stem cells – regarding to the hours on the day of apheresis, has not yet been found. Especially in childhood maligancies, solutions to optimize the timing of stem cell apheresis have to be found to reduce burdens and risks for the patients. Aim of this study was to performe a clinical CD34+ stem cell monitoring in the peripheral blood to dedesribe the influence of G-CSF (Granulocyte-Coloncy Stimulating Factor) on stem cell mobilization kinetics. The monitoring was performed by flowcytometric measurement of CD45+/CD34+ double positive cells in the peripheral blood of patients after, lasting 12 hours after a subcutanouse bolus of GCSF. The monitoring included 14 patients of Clinic III of the University Children Hospital Frankfurt with different malignant diseases (8x Neuroblastoma, 2x osteosarcoma, Non-Hodgkin lymphoma, PNET, Ewing sarcoma, RMS). EDTA Blood samples for automatic blood cell count and flowcytometric CD45/34+ cell measurement were collected at 0,2,4,5,6,7,8,10 und 12 hours after subcutanouse GCSF-bolus (doses of 4,8 bis 10,2 microg/kg/d). Although varying individual kinetics of CD45/34+ cells within 12 hours of monitoring were detected in all patients, two basic tendendcies were found for mobilization kinetics: patients with initial increase of CD34+ cell concentration (pattern of mobilization I, POM I), and patients with initial decrease of CD34+ cell concentration (pattern of mobilization II, POM II). Optimum timing for apheresis – showing highest average CD34+ cell concentration - for this foreteen patients was about 8 hours afterG-CSF-Bolus. Analysing leukocyte cell count and other hematological parameters, no significant prediction parameter for CD34+ cell mobilization and increase could be detected. No significant significant correlations between CD34+ mobilization kinetic and malignant disease, age, sex of patient or kind of mobilization was found. As a tendency, children below the age of 3 years did all show a POM I. Optimization of stem cell apheresis can be expected after aditionally CD34+ stem cell concentration measurements to register the patter of mobliziation, finding an optimum time for apheresis. Mesaurement at 0,2 and 8 hours after G-CSF bolus seem to help predicting the pattern of mobilization. Therefore, finding maximum and minimum concentration in patients mobilization kinetic could result in higher yield of apheresis and a reduction of stress and risks for the patients. Anyway, other studies with a lager, less inhomogenous group of patients are need to show statistically significant results.

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Metadaten
Author:Konrad Bochennek
URN:urn:nbn:de:hebis:30-48083
Referee:Dirk Schwabe, Hans Martin
Advisor:Ulrike Köhl
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2004
Year of first Publication:2004
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2005/12/02
Release Date:2010/05/19
Page Number:167
HeBIS-PPN:223440817
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht