Open Access

Max Scheffler

• In einer kontrollierten klinischen Studie wurden zehn gesunden Probanden über drei Tage hinweg insgesamt 180 g (3 · 1000 ml) hochmolekularer, hochsubstituierter Hydroxyethylstärke Hespan® 6% HES 450/0,7 (Mw = 450 kDa, DS = 0,7) in 0,9% NaCl infundiert, um die Auswirkungen dieser Volumenersatzlösung auf die Blutgerinnung feststellen zu können. Durch die mittelgroße Infusionsmenge sollte eine wirklichkeitsnahe, an eine perioperative Situation angelehnte Untersuchungsgrundlage geschaffen werden. Die Gerinnungsanalyse erfolgte durch intrinsisch aktivierte Rotationsthrombelastographie (ROTEG®), die als globale Vollblut-Messmethode mit den Parametern CT (Coagulation time), CFT (Clot formation time) und MCF (Maximum clot firmness) im Gegensatz zu den zusätzlich bestimmten isolierten Einzelfaktoren der klassischen plasmatischen Gerinnungstests wie der Faktor VIII-Aktivität (F VIII: C) oder Fibrinogen den Gerinnungsprozess in seiner dynamischen Gesamtheit (Zusammenspiel von Plättchenfunktion, plasmatischen Gerinnungsfaktoren und Fibrinogen) erfasst. Außerdem wurden, um die Gerinnungsergebnisse mit den HES-Mengen im Blut vergleichen zu können, die HES-Konzentrationen (cHES) sowie die mittleren HES-Molmassen (MwHES) aus dem Probandenplasma bestimmt. Die Blutabnahmen erfolgten an den drei Infusionstagen zu Beginn, während und am Ende der zweistündigen HES-Infusion sowie zu sieben Abnahmezeitpunkten danach. Zusätzlich fanden Nachuntersuchungen an insgesamt 15 Folgetagen mit zunehmendem zeitlichen Abstand statt. Die thrombelastographischen Messungen an den Infusionstagen zeigten vor allem bei dem ROTEG®-Parameter CFT (relative Verlängerung des anfangs im Referenzbereich liegenden Medians bis zu 170%), aber auch bei der CT (Verlängerung aus dem Referenzbereich heraus um bis zu 28%) deutliche Veränderungen. Bei den plasmatischen Gerinnungstests betrug die Verminderung der anfangs im Referenzbereich liegenden F VIII: C bis zu 76% (Median), die des anfangs im Referenzbereich liegenden von Willebrand-Faktor-Antigens (vWF: Ag) bis zu 88% (Median). Der ausgeprägteste Hämatokritabfall betrug dabei lediglich 21% (Median). Aus diesen Ergebnissen folgt, dass hochmolekulare, hochsubstituierte Hydroxyethylstärke eine über einen reinen Dilutionseffekt hinausgehende kombinierte Störung der Thrombozytenfunktion einerseits und des intrinsischen Systems andererseits hervorruft und somit die Gerinnungsfähigkeit des Blutes im Sinne eines erworbenen, künstlichen von Willebrand-Syndroms vom Typ 1 problematisch verringert. Da die CFT noch am zehnten Folgetag um 89% (Median) verlängert war und die F VIII: C noch um 29% (Median) vermindert, ist für die Gerinnungsbeeinträchtigung ein ausgedehnter Zeitraum anzunehmen. Gleichzeitig zeigte sich am zehnten Folgetag in dieser Studie ein Plasmawert von 8,5 mg/ml (Median) für die cHES, am 60. Folgetag wurden immer noch 3,7 mg/ml (Median) gemessen, was den Kumulationseffekt der Substanz widerspiegelt. Nach den vorliegenden Daten ist anzunehmen, dass weniger ein hohes Molekulargewicht, mehr jedoch ein hoher Substitutionsgrad und ein großes C2/C6-Verhältnis einerseits die primäre und sekundäre Hämostase direkt beeinträchtigen, gleichzeitig aber auch die Abbaubarkeit großer HES-Moleküle einschränken und somit deren gerinnungskompromittierende Effekte prolongieren. Die Untersuchungen wurden mit moderaten Dosierungen von hochsubstituierter HES vorgenommen. Es ist anzunehmen, dass bei einer Ausschöpfung der empfohlenen maximalen Dosierung noch extremere Blutgerinnungsstörungen eingetreten wären. Hieraus ergibt sich die Empfehlung, in der Volumenersatztherapie in den meisten Fällen Präparaten mit einem niedrigeren Substitutionsgrad wie HES 130/0,4 den Vorzug zu geben, bei denen bisher keine schwerwiegenden Blutungen beobachtet werden konnte. Die routinemäßige Hämodilution ist nach den vorgelegten Daten keine Indikation für hochsubstituierte HES. Deren Verwendung sollte auf akute Notfälle beschränkt werden. Mehrfachinfusionen an aufeinanderfolgenden Tagen sollten ausgeschlossen werden. Aus den vorgestellten Studien und Fallbeschreibungen sowie den Daten dieser Arbeit ergeben sich Fragen nach dem genauen Pathomechanismus der Gerinnungsbeeinträchtigung durch hochsubstituierte HES, einschließlich indirekter Effekte wie Plasmaviskositätsveränderungen. Auch die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Probleme, die durch eine Kumulation bei Mehrfachapplikation der Substanz bedingt sind, bedürfen weiterer Klärung. Schließlich bleibt unklar, ab welchem genauen Grad der Einschränkung sowohl der Plättchenfunktion als auch der plasmatischen Gerinnung mit klinisch relevanten mikrovaskulären Blutungen zu rechnen ist.
• In a controlled clinical trial ten healthy volunteers were infused with a total of 180 g (3 x 1000 ml) high molecular weight, highly substituted hydroxyethyl starch Hespan® 6% HES 450/0.7 (Mw = 450 kDa, DS = 0.7) over three consecutive days, in order to assess this solution’s effects on blood coagulation. By opting for moderate infusion amounts, the setting should imitate a realistic perioperative situation. Coagulation analysis was performed by using intrinsically activated rotation thrombelastography (ROTEG®), a whole blood measuring method comprising the parameters CT (coagulation time), CFT (clot formation time) and MCF (maximum clot firmness). Unlike the (additionally determined) single factors of the conventional plasmatic coagulation tests like factor VIII activity (F VIII: C) or fibrinogen, rotation thrombelastography (ROTEG®) presents the dynamic coagulation process as a whole (interaction between platelets, plasmatic coagulation factors and fibrinogen). Furthermore, HES concentrations (cHES) and HES mean molecular weights (MwHES) were determined out of the volunteers’ plasma in order to compare the results with those of the coagulation tests. Blood samples were taken on each of the three infusion days at the begin, during, and at the end of the 2h HES-infusion period, followed by seven more blood withdrawals during the course of the infusion days. Follow-up samples were taken on a total of 15 days, with increasingly large time-lags between them. The thrombelastographic measurings on the infusion days presented marked changes, of the ROTEG® parameter CFT in particular (relative prolongation of the median of up to 170%, initially within the reference range), but also of the CT (prolongation of up to 28%, initially within the reference range). The plasmatic coagulation tests showed a diminution of F VIII: C of up to 76% (median, initially within the reference range), and a diminution of the von Willebrand factor antigen (vWF: Ag) of up to 88% (median, initially within the reference range). The most pronounced decrease in hematocrit however was merely 21% (median). Out of these results may be concluded that high molecular weight, highly substituted hydroxyethyl starch causes a combined disorder of platelet function on the one hand, and the intrinsic coagulation system on the other hand, which can not be explained by hemodilution alone, and compromises the coagulative properties of the blood through an acquired, artificial von Willebrand syndrom type 1. As the CFT was still prolonged by 89% (median), and F VIII: C reduced by 29% (median) on the tenth consecutive day, an extended duration of hemostatic impairment may be assumed. At the same time, the fact that on the tenth consecutive day the cHES was 8.5 mg/ml (median), and still 3.7 mg/ml (median) on the 60th day after the last infusion, reflects the cumulative properties of the substance. Based on the presented results, it can also be concluded that not so much a high molecular weight (Mw), but rather a high degree of substitution as well as a high C2/C6 ratio, lead to a direct impairment of hemostasis on the hand, while simultaneously restricting the degradability of large HES molecules on the other, thereby prolonging their anticoagulative properties. The investigations were carried out with moderate infusion amounts of highly substituted HES. One may assume that, under recourse to the maximum recommended allowance, even more extreme coagulation disorders would have presented. We arrive at the recommendation, that in volume replacement therapy, in most cases, preparations with a lower degree of substitution like HES 130/0,4 should be preferred, as no severe bleeding complications have been observed with these substances so far. Routinely performed hemodilution does not present an indication for highly substituted HES. Its use should be restricted to emergency situations. Multiple doses on consecutive days should be ruled out. Questions arise, from the presented studies and cases as well as from the data of this work, concerning the exact pathomechanism of HES-induced coagulation impairments, including indirect effects like alterations in plasma viscosity. Also, the pharmacodynamic and pharmacokinetic problems, which are caused by cumulation after repeated infusions, necessitate further nvestigation. Finally unsolved remains the question after the exact degree of platelet function as well as plasmatic coagulation impairment, from which on clinically relevant microvascular hemorrhage may be likely to occur.