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Über die Bedeutung von pro-apoptotischen und anti-apoptotischen Faktoren bei altersbedingten morphologischen Veränderungen im Hippokampus von Pavianen

  • Während des Alterungsprozesses kommt es u.a. im Gehirn zu einem signifikanten Verlust postmitotischer Zellen, was zu Hirnleistungsstörungen im Alter führen kann. Der Grund für diesen Zellverlust durch Apoptose könnte sein, dass es im Alter zu erhöhtem oxidativen Streß und zu einer Veränderung in der Konzentration der an der Apoptose beteiligten Proteine und Faktoren kommt. Diese Studie befaßt sich mit der neuronalen Apoptose und den daran beteiligten Proteinen und Regulatoren. Ziel war es, herauszufinden, ob es im Alter zu einer gesteigerten Apoptoserate im Hippokampus und zu einer Veränderung der Konzentration von Proteinen kommt, die das Auftreten bzw. die Hemmung der Apoptose begünstigen könnte. Untersucht wurden die Hippokampi von Pavianen als mögliches Primaten-Modell für altersbedingte Pathologien, die das menschliche Gehirn betreffen können. Um apoptotische Zellen im Hippokampus der Paviane nachzuweisen, wurde mit der TUNEL-Methode gearbeitet und mittels Immunhistochemie untersucht, welchen Effekt das Alter auf die Verteilung der Immunreaktivität von Cytochrom C, AIF, Bax, Bcl-2, Caspase-3 sowie von XIAP, einem Inhibitor der Apoptose, hat. Auch die Immunreaktivität der Enzyme PARP und ICAD wurde dargestellt. Die Ergebnisse zeigen, dass in den Hippokampi der gealterten Paviane das anti-apoptotische Protein Bcl-2 in unveränderter Reaktivität vorlag und das pro-apoptotische Protein Bax hochreguliert war. Es gab eine Umverteilung und möglicherweise Freisetzung von Cytochrom C, jedoch aber keine Aktivierung von Caspase-3. Diese Ergebnisse zeigen eine gewebepezifische Änderung des Bcl-2/Bax- Verhältnisses in den Hippokampi der alten Primaten, die zur Beeinflussung der Cytochrom CFreisetzung beitragen, ohne jedoch zur Apoptose der Zelle zu führen. Apoptotische Zellen konnten mittels TUNEL-Färbung nicht nachgewiesen werden. Das könnte damit zusammenhängen, dass XIAP, ein inhibitorisches Regulatorprotein der Apoptose, bei den gealterten Pavianen hochreguliert war, ebenso wie das DNA-Reparaturenzym PARP. Auch das Enzym ICAD, welches in aktivierter Form während der Apoptose wesentlich zum Chromatinabbau beiträgt zeigte im Alter eine erhöhte Aktivität. Da in einer Studie über Tau-Pathologie im Hippokampus von Pavianen für das Auftreten dieser Pathologie ein Zusammenhang mit dem Alter nachgewiesen werden konnte, und man weiß, dass Zellen in der Nähe der β-Amyloidablagerung bei M.Alzheimer durch Apoptose absterben, wurde mit Hilfe der Immunfloureszenz die Reaktivität des Enzyms Neprelysin untersucht, welches für den β-Amyloidablagerung zuständig ist. Dieses war in seiner Reaktivität in den Hippokampi der älteren Paviane im Gegensatz zu der in den Hippokampi der jüngeren Primaten erniedrigt, was auf eine altersbedingte Disposition zu diesen Plaques hinweist.
  • During ageing there is an significant loss of some postmitotic cells in the brain, that is able to decrease cognitive functions in elder brains. This loss of cells during ageing by apoptosis may be due to a change in activation of proteins and other agents that are involved in apoptosis. In the present study we investigated neuronal apoptosis and the involved pro- and anti-apoptotic proteins. We have used the baboon as a potential non-human primate model for age-related pathology which can afflict the human brain. The aim of the study was to investigate wether the occurence of apoptosis is increased and whether changes in the reactivity of involved apoptotic proteins can be detected in the hippocampi of aged baboons. We used TUNEL staining to explore the occurence of apoptosis. Immunohistochemical staining was performed to get to know whether there is an effect of age on the distribution and reactivity of cytochrome c, AIF, bax, bcl-2, caspase-3 as well as on XIAP, an inhibitor of apoptosis. We also performed immunohistochemical staining to explore the reactivity of the enzymes PARP and ICAD. Our results show that in the hippocampi of aged baboons the anti-apoptotic agent bcl-2 was unchanged, the pro-apoptotic agent bax was upregulated, cytochrome c redistributed and probably released and that caspase-3 was not activated. This demonstrates that a tissue-specific adaptation of the bcl-2/bax ratio occurs in the ageing primate hippocampus which may directly influence the release of cytochrome c even without commitment to apoptosis. There could be shown no apoptotic cells in the TUNEL Staining. XIAP, an inhibitor of apoptosis, was upregulated in the hippocampi of old baboons and also PARP, a repairing enzyme of damaged DNA. The activity of ICAD as an enzyme that degrades DNA during apoptosis was increased in the old primates. Due to a study about taupathology and β-amyloid (Aβ) deposits in Alzheimer`s disease (AD) in the hippocampi of baboons there is a relation between the age and this pathology. To detect an eventually decreased or increased level of neprilysin, an enzyme that normally degrades Aβ, Immunofluorescence staining was performed on the slices. The neprilysin levels were decreased in the old baboons so that there may be a disposition to Aβ-deposits during ageing.

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Metadaten
Author:Susanne Thees
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-245654
Referee:Abdelhaq Rami
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2012
Year of first Publication:2009
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2011/12/19
Release Date:2012/04/02
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS-PPN:425320057
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
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