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Effekte von Alkohol auf die Pharmakokinetik von Methylphenidat bei kombinierter Aufnahme

  • Methylphenidat ist ein Dopaminreuptakehemmer, der in seiner chemischen Struktur dem Amphetamin ähnlich ist. Klinisch wird es in der Behandlung des juvenilen Aufmerksamkeitsdefizit-Syndroms (ADHS) eingesetzt. Aber auch eine steigende Anzahl Erwachsener, die am ADHS leiden, profitiert von dessen therapeutischen Wirkungen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Methylphenidat und Ethanol wird aus beiden der aktive Metabolit Ethylphenidat gebildet. Zur Charakterisierung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Methylphenidat bei gleichzeitiger Ethanolaufnahme, wurden Untersuchungen zum in-vitro Metabolismus in humanem Leberhomogenat und ein von der Ethikkommission und der Bundesbehörde genehmigter Probandenversuch nach AMG durchgeführt. Dabei wurden drei verschiedene Konditionen mit variierter Einnahmereihenfolge der Prüfsubstanzen bei 9 gesunden männlichen Probanden untersucht, die die alleinige Aufnahme von Methylphenidat (20 mg), die Aufnahme von Methylphenidat (20 mg) 30 Minuten nach Ethanolaufnahme (Wein bis zu einer BAK von ca. 0,8 ‰) und die Einnahme von Methylphenidat (20 mg) 30 Minuten vor Ethanolaufnahme (Wein bis zu einer BAK von ca. 0,8 ‰) beinhalteten. Blutproben wurden über einen Messzeitraum bis zu 7 h entnommen und durch eine neu entwickelte validierte Methode mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Flugzeitmassenspektrometrie (LC-TOF) analysiert. Die in-vitro Versuche zeigten, dass nur in Gegenwart von Leberenzymen Ethylphenidat gebildet wurde, bei alleiniger Inkubation von Methylphenidat und Ethanol in Puffer konnte die Bildung von Ethylphenidat nicht nachgewiesen werden. In-vitro zeigten die Leberenzyme außerdem für die Ethylphenidatbildung eine Sättigung durch hohe Konzentration von Methylphenidat (Sättigung ab 0,7 mg/l) und Ethanol (Sättigung ab 5,3 g/L), die durchaus in der Anflutungsphase nach Medikamentenaufnahme in der Leber vorliegen können. Der Metabolismus zu Ritalinsäure wurde durch Ethanol deutlich gehemmt. Die enzymatische Reaktion war außerdem signifikant (p < 0,01) durch Natriumfluorid hemmbar. Bei zusätzlicher Inkubation mit Kokain (äquimolar zu Methylphenidat), konnte ebenfalls eine signifikant Verringerung der Bildung (p < 0,01) von Ethylphenidat und Ritalinsäure gezeigt werden. Dies gab einen Hinweis auf das am Metabolismus beteiligte Enzym, die humane Carboxylesterase 1A, die den Metabolismus von Kokain katalysiert. Außerdem konnte eine geringfügige Bildung von Ethylphenidat bei Inkubation von Methylphenidat und Ethanol in Serum gezeigt werden, die über eine durch Fluorid hemmbare Esterase katalysiert wurde. Im Probandenversuch fand sich in Kombination mit Ethanol ebenfalls die Bildung von Ethylphenidat. Die Konzentrationen lagen im Bereich von 0,3-3,2 mikro g/l. Methylphenidat wurde im Bereich von 4,6-28,6 mikro g/l und Ritalinsäure in einem Bereich von 187-442 mikro g/l nachgewiesen, was sich mit Ergebnissen anderer Studien deckt. Aus den quantitativen Daten wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Einkompartimentmodell ermittelt. Für Methylphenidat wurden dabei anders als bei Kokain, bei dem sich nach Ethanolaufnahme die Wirkstoffkonzentrationen signifikant erhöhen, keine signifikanten Unterschiede bei Vergleich der 3 untersuchten Konditionen festgestellt, obwohl sich tendenziell höhere Wirkstoffkonzentrationen bei Einnahme zusammen mit Ethanol zeigten. Die Ethanolgabe vor anstatt nach Methylphenidateinnahme verzögerte die Ritalinsäurebildung (tmax 2,6 vs. 1,8 h) und im Vergleich zu der Einnahme von Methylphenidat ohne Ethanol lagen die maximalen Werte (Cmax) signifikant niedriger. Bezüglich Ethylphenidat konnte eine Erhöhung (p < 0,05) der Cmax und der Area under the curve gefunden werden, wenn Alkohol vor Methylphenidat eingenommen wurde. Im Vergleich zu Kokain, das fast 1:1 zu Kokaethylen umgesetzt wird, konnte Ethylphenidat aber nur in Spuren nachgewiesen werden. Ein Proband zeigte neben hohen Methylphenidatkonzentrationen (> 25 ng/ml) niedrige Ritalinsäurekonzentrationen (< 90 ng/ml) bei normaler Ethylphenidatbildung, was auf eine Hemmung des Methylphenidatmetabolismus bezüglich der Hydrolyse zu Ritalinsäure hindeutete. Dieser Proband wurde als „poor metabolizer“ klassifiziert. Von Kokaethylen ist bekannt, dass es bei verlängerter Halbwertszeit eine ähnlich ausgeprägte Wirkung wie Kokain besitzt. Die Eliminationshalbwertszeit von Ethylphenidat war dagegen deutlich kürzer als die von Methylphenidat (1,5 vs. 2,6 h). Die Pharmakodynamik von Ethylphenidat wurde in der Studie nicht erfasst, aus den subjektiven Berichten der Probanden ergaben sich jedoch keine deutlichen Unterschiede in der Medikamentenwirkung bei gleichzeitigem Konsum von Ethanol und Methylphenidat im Vergleich zur alleinigen Methylphenidateinnahme.
  • The amphetamine-like drug methylphenidate inhibits the reuptake of dopamine and norepinephrine in the central nervous system. It is most commonly used in the therapy of children suffering from the attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) just as well as of a growing number of adults. After co-ingestion of methylphenidate and ethanol their active metabolite ethylphenidate is formed. Metabolism and pharmacokinetics of methylphenidate, its primary metabolite ritalinic acid and ethylphenidate were studied in-vitro using human liver homogenate and in-vivo in a controlled three-way study following GCP-guidelines including 9 healthy male volunteers. For the three-way study methylphenidate (20 mg) was administered in three different conditions: without and in combination with alcohol (wine) up to 0.8 g/kg body weight 30 minutes before and 30 minutes after methylphenidate consumption. Blood samples were collected up to 7 h, assayed using a new developed validated analytical method via high performance-liquid chromatography-time of flight mass spectrometry (LC TOF MS). Only in in-vitro incubation of both, methylphenidate and ethanol in the presence of liver homogenate, ethylphenidate was formed. It was not detected in incubations of methylphenidate without ethanol or incubations of both substances in buffer. The formation of ethylphenidate was saturable by high concentrations of ethanol (beginning at 5.3 g/L) and methylphenidate (beginning at 0.7 mg/L). Such concentrations may be reached during the first pass after absorption. Ethanol inhibited the formation of ritalinic acid (p < 0.01) and addition of the esterase inhibitor sodium fluoride decreased both, ethylphenidate and ritalinic acid formation (p < 0.01). In the presence of equimolar concentrations of cocaine, the formation rate of ritalinic acid and ethylphenidate decreased significantly (p < 0.01). It was concluded that the formation of ethylphenidate and ritalinic acid is catalyzed by a hepatic esterase, probably human carboxylesterase 1A, which is involved in cocaine metabolism. The observation of a more than 50% inhibition of the methylphenidate metabolism indicates that cocaine has a higher affinity to the enzyme. In another assay a minor formation of ethylphenidate was shown after incubation of methylphenidate and ethanol in human serum. This process was inhibited by addition of sodium fluoride (p < 0.01) indicating its enzymatic nature. The controlled three-way study involved variations in the order of the intake of methylphenidate and ethanol. The detection of ethylphenidate after combined application of methylphenidate in a therapeutical dose (20 mg) and a moderate dose of ethanol (up to 0.8 g/kg body weight) confirmed its formation as a minor metabolite of methylphenidate besides ritalinic acid, the primary metabolite. Ethylphenidate was detected in minor concentrations only reaching 0.3 to 3.2 micro g/l. Methylphenidate concentrations were in range 4.6 to 28.6 micro g/l, ritalinic acid concentrations were 187 to 442 micro g/l, which is in accordance with results of other studies. The pharmacokinetic data was according to a one-compartimental model with one segment absorption. In contrast to the findings of cocaine and ethanol co-abuse, the additional ethanol ingestion did not significantly affect the methylphenidate concentrations though a tendency towards higher concentrations was noted. The order of drug administration influenced the metabolism of both, ritalinic acid and ethylphenidate. Ethanol ingestion prior to methylphenidate delayed the formation of ritalinic acid (tmax 2.6 h vs. 1.8 h). In comparison to the intake of methylphenidate only, Cmax of ritalinic acid decreased. Cmax and AUC of ethylphenidate increased if ethanol was ingested first (p < 0.05). In comparison to the formation of cocaethylene, which reaches concentrations comparable to those of cocaine, ethylphenidate was detected in small concentrations only. However, one subject exhibited high concentrations of methylphenidate (> 25 micro g/l) as well as low concentrations of ritalinic acid (< 90 micro g/l) while ethylphenidate was present in levels comparable to the other subjects. It was supposed that his methylphenidate metabolism was markedly reduced and he was classified as a ‚poor metabolizer’. Cocaethylene shows similar pharmacodynamic effects as cocaine and a prolonged elimination half-life than cocaine. This was not confirmed for methylphenidate/ethylphenidate. The elimination half-life of ethylphenidate was shorter than that of methylphenidate (1.5 h vs. 2.6 h) and the 9 subjects did not report differences in the effects of the combination of methylphenidate and ethanol.

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Metadaten
Author:Michaela KöhmORCiDGND
URN:urn:nbn:de:hebis:30-77820
Referee:Stefan W. TönnesORCiD
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2010/06/14
Year of first Publication:2009
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2010/04/20
Release Date:2010/06/14
HeBIS-PPN:224154680
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht