Open Access

Gabriele Dupont

• Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder that typically begins in childhood and is associated with the cardinal symptoms of inattentiveness, hyperactivity, and impulsiveness. In a significant number of cases, ADHD persists into adulthood and leads to profound psychosocial impairment and costs to the population. The course of the disorder and the severity of psychosocial impairment are further influenced by the presence of comorbidities. The risk of developing psychiatric comorbidities such as affective disorders, personality disorders and substance use disorders is increased compared to the general population. Studies also indicate that ADHD is associated with a higher burden of somatic disorders such as obesity, diabetes mellitus, asthma and migraine. In the last decades, there has been a growing body of research that identified sex-related differences in ADHD, but there is still insufficient evidence on specific issues. In addition to the sex-ratio, which is more balanced in adulthood compared to childhood, there are also indications that differences exist at the symptom level and that the comorbid disorders that occur more frequently in ADHD also seem to differ in men and women, although the studies are not yet clear on this. Using resting-state analyses of functional magnetic resonance imaging (fMRI), we aimed to address the question of whether we can detect sex differences in ADHD and selected comorbidities (substance use disorder, depression, obesity) based on altered functional connectivity profiles. A central role for the pathogenesis of ADHD is the dysregulation of dopaminergic neurotransmission, specifically altered reward processing, as an expression of impaired impulse control. In the present study, we focused on a neuroanatomical hub, namely, the external part of the globus pallidus (GPe), which we defined as a "region of interest" for the analyses performed. There is growing evidence that the globus pallidus not only plays a role in the extrapyramidal motor system, but also integrates cognitive and reward-related information, functions that are impaired in ADHD. In a first step, we looked for sex differences in ADHD patients (n=137) and separately in healthy controls (HC) (n=45), then we compared a similar group of HC and ADHD patients to compare sex-differences in ADHD patients and HC. In a second step, we investigated whether the neural basis of comorbidity patterns differed between male and female patients. Analysis of the images of 182 participants was performed using the SPM-based CONN toolbox V 18.b. When comparing subjects with ADHD and HC, we observed an interaction between the GPe and the middle left temporal gyrus, with the effect being more pronounced in healthy subjects. When analyzing the large ADHD sample, an interaction between the GPe and the frontal pole/middle right frontal gyrus was observed. The connectivity between the GPe and the frontal and temporal brain areas appeared to be more pronounced in female ADHD patients than in males, with the sex-effect being reversed and more pronounced in healthy subjects. The results suggest that in patients with ADHD there is a loss of sex-specialization in GPe-connectivity. Males with ADHD and depression showed lower functional connectivity between the GPe and parts of the occipital cortex than females with ADHD and depression. To our knowledge, this is the first study to investigate sex-specific functional connectivity networks using a seed-based connectivity analysis of the external globus pallidus in adult ADHD patients with and without comorbidities. The study serves to improve our knowledge of GPe involvement in ADHD and sex-specific recruitment of this network. Taken as a whole, this study contributes to our understanding of the neurobiological correlates of ADHD and suggests possible differences between males and females with ADHD centered on altered connectivity with the GPe, helping to provide a different perspective on current research and new ideas for further studies.
• Die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine Entwicklungsstörung, die typischerweise in der Kindheit einsetzt und mit den Kardinalsymptomen Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität einhergeht. In einer beträchtlichen Zahl der Fälle bleibt die ADHS bis in das Erwachsenenalter bestehen und führt zu tiefgreifenden psychosozialen Beeinträchtigungen und zu Kosten für die Bevölkerung. Der Verlauf der Erkrankung und die Schwere der psychosozialen Beeinträchtigungen werden durch das Auftreten von Komorbiditäten zusätzlich beeinflusst. Das Risiko psychiatrische Komorbiditäten wie affektive Störungen, Persönlichkeitsstörungen und Substanzkonsumstörungen zu entwickeln, ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöht. Studien weisen zudem darauf hin, dass ADHS auch mit einer höheren Belastung durch somatische Erkrankungen wie Adipositas, Diabetes mellitus, Asthma und Migräne verbunden ist. Neben dem Geschlechtsverhältnis, welches sich im Erwachsenenalter im Vergleich zum Kindesalter eher ausgeglichen zeigt, gibt es auch Hinweise, dass Unterschiede auf Symptomebene vorliegen und sich auch die bei ADHS gehäuft auftretenden komorbiden Störungen bei Männern und Frauen zu unterscheiden scheinen, obwohl sich die Studienlage hier noch nicht eindeutig zeigt. Mit Hilfe von Ruhezustandsanalysen funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) wollten wir der Frage nachgehen, ob wir Geschlechtsunterschiede bei Patienten mit ADHS und ausgewählten Komorbiditäten (Substanzkonsumstörung, Depression, Adipositas) anhand veränderter funktioneller Konnektivitätsprofile nachweisen können. Eine zentrale Rolle für die Pathogenese der ADHS stellt die Dysregulation dopaminerger Neurotransmission, speziell die veränderte Belohnungsverarbeitung, als Ausdruck einer gestörten Impulskontrolle dar. In der vorliegenden Studie konzentrierten wir uns auf einen neuroanatomischen Knotenpunkt, den externen Globus pallidus (GPe), den wir als Ausgangsregion für die durchgeführten Analysen definierten. Es mehren sich Hinweise, dass der Globus pallidus nicht nur im extrapyramidalmotorischen System eine Rolle spielt, sondern auch kognitive und belohnungsbezogene Informationen integriert, Funktionen, die bei ADHS beeinträchtigt sind. In einem ersten Schritt suchten wir nach geschlechtsspezifischen Unterschieden bei ADHS-Patienten (n=137) und separat bei gesunden Kontrollpersonen (HC) (n=45). Anschließend verglichen wir eine ähnliche Gruppe von HC und ADHS-Patienten, um geschlechtsspezifische Unterschiede bei ADHS-Patienten und HC zu vergleichen. In einem zweiten Schritt untersuchten wir, ob die neuronale Grundlage der Komorbiditätsmuster bei männlichen und weiblichen Patienten unterschiedlich ist. Die Analyse der Bilder von 182 Teilnehmern wurde mit der SPM-basierten CONN-Toolbox V 18.b. durchgeführt. Beim Vergleich von Probanden mit ADHS und HC beobachteten wir eine Interaktion zwischen dem GPe und dem mittleren linken Gyrus temporalis, wobei der Effekt bei den gesunden Probanden stärker ausgeprägt war. Bei der Analyse der großen ADHS-Stichprobe konnte eine Interaktion zwischen dem GPe und dem frontalen Pol/mittleren frontalen Gyrus rechts festgestellt werden. Die Konnektivität zwischen dem GPe und den frontalen und temporalen Hirnarealen schien bei weiblichen ADHS-Patienten stärker ausgeprägt zu sein als bei männlichen, wobei sich der Geschlechtseffekt bei gesunden Probanden umgekehrt und stärker ausgeprägt verhielt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei Patienten mit ADHS eine Abnahme bzw. Verlust der geschlechtsspezifischen GPe-Konnektivität vorliegt. Männer mit ADHS und Depression wiesen eine geringere funktionelle Konnektivität zwischen dem GPe und Teilen des okzipitalen Kortex auf als Frauen mit ADHS und Depression. Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die geschlechtsspezifische Konnektivitäts-Netzwerke mittels einer Seed-basierten Konnektivitätsanalyse des externen Globus pallidus bei erwachsenen ADHS-Patienten mit und ohne Komorbiditäten untersucht. Die Studie dient dazu, unser Wissen über die Beteiligung des GPe bei ADHS und die geschlechtsspezifische Rekrutierung dieses Netzwerks zu verbessern. Insgesamt trägt diese Studie zu unserem Verständnis der neurobiologischen Korrelate von ADHS bei und deutet auf mögliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen mit ADHS hin, die sich auf eine veränderte Konnektivität mit dem GPe konzentrieren. Sie dienst dazu die aktuelle Forschung aus einer anderen Perspektive zu betrachten und neue Ideen für weitere Studien zu liefern.