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Stefanie Wohlfart

• Einleitung: Glioblastome, die aggressivsten malignen Gehirntumore, gehören zu den menschlichen Karzinomen mit der schlechtesten Prognose. Ihre Therapie stellt eine große Herausforderung dar. Eine komplette chirurgische Entfernung des Tumors ist auf Grund des infiltrativen Wachstums in gesundes Hirngewebe meist nicht möglich, und trotz der Standardtherapie, die Operation, Chemo- und Radiotherapie umfasst, sind die Behandlungserfolge nicht zufriedenstellend. Erschwerend kommt hinzu, dass das Gehirn vom übrigen Organismus durch die hochselektive Blut-Hirn-Schranke abgegrenzt ist, welche für viele potentiell wirksame therapeutische Substanzen eine Permeabilitätsbarriere darstellt. Somit stehen viele Zytostatika für die systemische Glioblastomtherapie nicht zur Verfügung und eine relative Therapieresistenz ist zu verzeichnen. Nicht nur die Neuentwicklung von Arzneistoffen für die Pharmakotherapie von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie den Gehirntumoren, sondern auch die Etablierung neuer Arzneiformen zur kontrollierten, gewebsspezifischen Arzneistoffapplikation gewinnt immer mehr an Bedeutung. Ein Ansatz, der in der Vergangenheit vielversprechende Erfolge erzielte, ist die Einbettung von Arzneistoffen in kolloidale Trägersysteme wie polymere Nanopartikel oder Liposome. Diese Carrier sind in der Lage verschiedene Arzneistoffe über die Blut-Hirn-Schranke zu transportieren, damit diese im zentralen Nervensystem ihre Wirkung ausüben können. Der Grund für diesen Erfolg ist offensichtlich begründet in der nanopartikulären Größe und der besonderen Oberflächenstruktur dieser Träger. Zusätzlich geht mit der vermehrten Anreicherung der Wirkstoffe im Zentralnervensystem eine Verminderung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen in peripheren Organen einher, was die Therapie positiv beeinflusst. In der vorliegenden Arbeit wird die antitumorale Effizienz nanopartikulärer Formulierungen, die den Wirkstoff Doxorubicin enthalten, eingehend untersucht. Hierbei liegt der Schwerpunkt auf der histologischen und immunhistochemischen Analyse der Gehirntumore, die eine genaue Differenzierung zwischen den Zubereitungen und eine aussagekräftige Effizienzbeurteilung erlaubt. Weiterhin wird der Fokus dieser Arbeit auf die Quantifizierung der Doxorubicinmenge gerichtet, die nach Applikation der nanopartikulären Formulierungen im Gehirn vorliegt. Enthält u.a. die Publikationen: Publikation 1: Transport of drugs across the blood-brain barrier by nanoparticles – A review Journal of Controlled Release – Special Issue: Drug delivery research in Europe Status: accepted, geplantes Erscheinungsdatum: 01.2012 Publikation 2: Increased numbers of injections of doxorubicin bound to nanoparticles lead to enhanced efficacy against rat glioblastoma 101/8 Wohlfart et al. 2009, Journal of Nanoneuroscience, Volume 1, Number 2, December 2009, pp. 144-151 (8) Publikation 3: Treatment of glioblastoma with poly (isohexyl cyanoacrylate) nanoparticles Wohlfart et al. 2011, International Journal of Pharmaceutics 415 (2011) 244-251 Publikation 4: Drug delivery to the brain using surfactant-coated poly (lactide-co-glycolide) nanoparticles: Influence of the formulation parameters Gelperina et al. 2010, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 74 (2010) 157–163 Publikation 5: Efficient chemotherapy of rat glioblastoma using doxorubicin-loaded PLGA nanoparticles with different stabilizers Wohlfart et al. 2011, PloS One May 2011, Volume 6, Issue 5, e 19121 Publikation 6: Kinetics of transport of doxorubicin bound to nanoaprticles across the blood-brain barrier Wohlfart et al. 2011, Journal of Controlled Release (2011), doi:10.1016/j.jconrel.2011.05.010, in press