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Claudia Schulz

• In der vorliegenden Arbeit sollte die Frage beantwortet werden, ob Dithranol nicht nur in einer murinen Keratinozytenzellinie, sondern auch in humanen Keratinozyten über reaktive Sauerstoffspezies zu einer NF-kappa-B-Aktivierung führt und ob diese Aktivierung zur Expression NF-kappa-B-regulierter Proteine in humanen Keratinozyten führt. Weiterhin sollte die Frage geklärt werden, ob die c-rel-Untereinheit von NF-kappa-B, als möglicher Induktor von Apoptose, für den therapeutischen Nutzen von Dithranol mitverantwortlich ist. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Dithranol dosisabhängig zu einer Aktivierung des nukleären Transkriptionsfaktors Kappa in primären humanen Keratinozyten führt. Diese Aktivierung wird über reaktive Sauerstoffspezies vermittelt und kann durch verschiedene, nicht strukturverwandte Antioxidantien inhibiert werden. Weiterhin konnte keine verstärkte c-rel Anwesenheit in den bindenden NF-kappa-B-Komplexen nachgewiesen werden, so dass die Induktion von Apoptose in primären humanen Keratinozyten durch Dithranol nicht wahrscheinlich ist. Außerdem konnte eine gesteigerte Expression des NF-kappa-B-regulierten, proinflammatorischen Zytokins Interleukin-8 sowie eine gesteigerte Expression der NF-kappa-B-regulierten Moleküle ICAM-1 und iNOS sowie deren Inhibition durch Antioxidantien nachgewiesen werden. Zusammenfassend konnten wir in dieser Arbeit einen molekularen Wirkmechanismus eines in der dermatologischen Praxis verwendeten Lokaltherapeutikums dahingehend aufklären, dass es über die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies zur Aktivierung eines nukleären Transkriptionsfaktors führt, der zahlreiche proinflammatorische Gene reguliert. Obwohl damit die, für die Wirksamkeit des Dithranols notwendige Entzündungsreaktion der Haut erklärt wird, könnte die gleichzeitige antiproliferative Wirkung von NF-kappa-B in Keratinozyten den Wrkungsmechanismus bei Psoriasis darstellen.
• This study sought to answer the question, if dithranol induces the nuclear transcription factor kappa-B (NF-kappa-B) via the production of reactive oxygen species not only in murine- but also in human keratinocytes and if this activation induces NF-kappa-B-regulated proteins in human keratinocytes. Furthermore, this study was supposed to find out, if the c-Rel subunit of NF-kappa-B, as a possibe inducer of apoptosis, could be responsible for the therapeutic benefit of dithranol. We were able to show that dithranol activates the nuclear transcription factor kappa-B in primary human keratinocytes in a dose dependent manner. Reactive oxygen species are involved in the activation of NF-kappa-B since it can be inhibited by different, structurally unrelated antioxidants. Furthermore, we could show in human keratinocytes that the dithranol-induced NF-kappa-B complex did not contain larger amounts of c-Rel in contrast to murine keratinocytes. This makes the induction of apoptosis by dithranol in primary human keratinocytes unlikely. We also observed an increased expression of NF-kappa-B-regulated proinflammatory cytokine interleukin-8 as well as an increased expression of the NF-kappa-B-regulated molecules ICAM-1 and iNOS. The activation of these molecules could be inhibited by the use of antioxidants. We conclude that the possible mode of action of dithranol is through the activation of a transcription factor via the production of reactive oxygen species. This finding explains the inflammatory reaction of dithranol in human skin that is necessary for its efficacy in psoriasis. However, the antiproliferative effect of NF-kappa-B in human keratinocytes could be the mode of action in the treatment of psoriasis also.