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Jörn Schmitt

• Erhöhte Faktorenaktivitäten der Gerinnungsfaktoren VIII und IX standen seit längerer Zeit in dem Verdacht, unabhängige thrombophile Risikofaktoren darzustellen. Die Studienlage hierzu ist bzgl. der Wahl der untersuchten Kollektive, der Messmethoden, sowie der berücksichtigten Einflussgrößen uneinheitlich. Daher wurde die vorliegende Studie durchgeführt, um zum einen in einem Normalkollektiv die die Faktorenaktivität möglicherweise beeinflussenden Störgrössen wie Body Mass Index (BMI) oder ein steigendes Lebensalter zu definieren, und um andererseits die Häufigkeit erhöhter Faktor VIII und IX Aktivitäten bei Patienten mit venösen Thrombosen unter Berücksichtigung dieser Störgrössen im Vergleich zum Normalkollektiv exakt zu analysieren. Es wurden 500 Blutspender konsekutiv als Normalkollektiv eingeschlossen. Diesem wurde ein Patientenkollektiv von 374 konsekutiven Patienten mit venösen Thrombosen gegenübergestellt. Beide Kollektive wurden an Hand eines einheitlichen, standardisierten Fragebogens bezüglich ihrer Eigen- und Familienanamnese befragt. Darüber hinaus erfolgte eine Blutentnahme unter standardisierten Bedingungen. Als Messmethode für die Faktorenaktivität von Faktor VIII und IX wurde ein Einstufengerinnungstest verwendet, hierbei wird die Aktivität eines einzelnen Gerinnungsfaktors gemessen. Alle zu untersuchenden Plasmen wurden auf Lupusantikoagulantien getestet, um Probanden und Patienten mit positiven Lupusantikoagulantien von den weiteren Berechnungen ausschließen zu können, da Lupusantikoagulantien die Faktorenmessergebnisse verfälschen können. Dies wurde in den bisherigen Veröffentlichungen nicht berücksichtigt. Mit Hilfe des Normalkollektives wurde die 90% Perzentile als Cut Off für erhöhte Faktorenwerte definiert (FVIII = 158%; FIX = 151%). Bei Analyse des Faktors VIII konnten mit Hilfe einer linearen Regressionsanalyse folgende Störgrössen als relevant für die Faktorenaktivität innerhalb des Normalkollektives beschrieben werden: Raucher wiesen signifikant niedrigere Faktor VIII – Aktivitäten als Nichtraucher auf, während ein steigender BMI und ein steigendes Lebensalter zu signifikant höheren Faktor VIII -Aktivitäten führten. Ein Einfluss des Geschlechtes, sowie ein signifikanter Einfluss oraler Kontrazeptiva auf die Faktor VIII - Aktivitäten konnte nicht nachgewiesen werden. Die Aktivitäten des Faktor IX zeigten im Normalkollektiv ebenfalls eine Abhängigkeit von steigendem Lebensalter, höheren BMI Werten sowie im Gegensatz zur Faktor VIII – Aktivität auch von der Einnahme oraler Kontrazeptiva, wobei alle diese Zustände zu signifikant höheren Faktor IX Aktivitäten führten. Ein Vergleich der Höhe der Faktor VIII – Aktivitäten der Patienten mit venösen Thrombosen zum Normalkollektiv konnte leider nicht durchgeführt werden, da festgestellt wurde, dass eine unterschiedlich lange Lagerzeit der tiefgefrorenen Plasmaproben der Patienten zu einem Absinken von erhöhten Faktor VIII – Aktivitäten führen kann. Dies wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben und war daher zu Beginn der Studie nicht bekannt. Im Gegensatz hierzu blieben die erhöht gemessenen Faktor IX – Aktivitäten auch nach einer längeren Lagerzeit stabil, so dass hier eine Risikoberechnung für erhöhte Faktor IX – Aktivitäten in Bezug auf das Auftreten venöser Thrombosen mit einer korrigierten Odds – Ratio erfolgen konnte. Die für BMI, Alter und Geschlecht korrigierte Odds Ratio betrugt 3,98 mit einem 95% Konfidenzintervall von 2,5 – 6,3. Es ist somit von einem ca. 4 fach erhöhten relativen Risiko für venöse Thrombosen bei erhöhten Faktor IX – Aktivitäten auszugehen, so dass diese einen neuen thrombophilen Risikofaktor für venöse Thrombosen darstellen.
• Elevated activities of clotting factor VIII and IX are suspected to be relevant and independent risk factors for venous thromboembolism. The literature on this topic is differing in terms of study population, the measurement methods and the considered confounders on clotting factor activity. This study was planned and carried out to define the influence of suspected confounders like Body Mass index (BMI) and increasing age on clotting factor activities. The second aim was to perform an exact analysis of the incidence of elevated clotting factor VIII and IX activities in patients and controls by considering the previously observed confounders. The study population consisted of 500 consecutive blood donors as controls and 374 consecutive patients that had suffered from venous thromboembolism. The medical history of both groups was taken by the same standardized questionnaire. The collection of blood samples was also standardized and identical in both groups. The activities of clotting factor VIII and IX were determined by an one stage clotting assay. All plasma samples were tested for lupus anticoagulants to detect patients and controls with positive testing and exclude them from further analysis because lupus anticoagulants can falsify the clotting factor measurements. The cut off values for elevated clotting factor activities were defined as the 90th percentile of control subjects (F VIII = 158%; F IX 151%). We could describe the following confounders of clotting factor VIII activities as relevant by linear regression analysis among control subjects: smoking caused significant lower factor VIII activities, while higher BMI values and an increasing age lead to significant higher factor VIII activities. We could not find a significant influence by gender or the use of oral contraceptives on the activities of clotting factor VIII. The activities of clotting factor IX among control subjects were also influenced by rising age and BMI values and in contrast to factor VIII also by the use of oral contraceptives in women. All the described confounders lead to higher activities of factor IX. We could not perform the planned analysis between controls and patients concerning activities of clotting factor – VIII because a lowering in the activities of clotting factor VIII could be found the longer the samples were stored frozen. This is not described in the existing literature, and thus was not known when starting the study. In contrast to the factor VIII activities the activities of clotting factor IX remained constant over time and the planned analysis could be performed. We performed a risk stratification concerning elevated factor IX – activities and the incidence of venous thromboembolism by calculating corrected odds ratios. We included BMI, age and sex in our correction. The corrected odds ratio is 3,98 and its 95% confidence interval ranges from 2.5 to 6.3. This predicts an approximately 4 times higher risk for venous thromboembolism with elevated activitites of clotting factor IX. Factor IX therefore is a new and independent risk factor for venous thromboembolism.