Open Access

Marco Hamm Vinga

• Diese retrospektive case-control Studie ist über einen sechsjährigen Zeitraum von 1994 bis 1999 ausgelegt mit der Zielsetzung, eine mögliche Korrelation zwischen dem Auftreten der nekrotisierenden Enterokolitis des Frühgeborenen und der Cholestase festzustellen. Es wurden in 552 neonatologischen Aufnahmen mit einem Geburtsgewicht &#8804;2500g und einer Gestationszeit &#8804;33 Wochen 51 Patienten mit nekrotisierender Enterokolitis (NEC) identifiziert (8,9% der Aufnahmen mit diesen Auswahlkriterien). Es handelte sich somit ausschließlich um Frühgeborene. Das mittlere Geburtsgewicht betrug 1023g und rangierte von 355g bis 2020g, wobei 90% der Patienten unter 1500g lagen, und die mittlere Gestationszeit betrug 28,2 Wochen (24 bis inklusive 33 Schwangerschaftwochen). Die Inzidenz der NEC war in männlichen Patienten höher als in weiblichen (männl. 29 Fälle, weibl. 22 Fälle). Von den 51 NEC-Fällen erkrankten 14 Patienten (27%) im Anschluss an die NEC an Cholestase, im Vergleich zur Kontrollgruppe (n=51, matched pairs-Prinzip), in der 3 Cholestasefälle auftraten (p=0,008). Die Cholestasegruppe wies Gestationszeiten zwischen 24 und 32 Wochen mit einer mittleren Gestationszeit von 28,3 Wochen auf, was demjenigen der NEC-Patienten ohne Cholestase (28,2 Wochen) und der Kontrollgruppe entspricht. 13 der 14 Cholestasefälle (93%) entwickelten sich erst nach Absetzen der totalen parenteralen Ernährung (TPE). Das Auftreten der NEC korrelierte invers mit dem Gestationsalter (r=-0,83) und mit dem Geburtsgewicht (r=-0,43), kürzere Gestationszeiten korrelierten mit höherem Manifestationsalter der NEC (r=-0,32), ebenso wie ein geringeres Geburtsgewicht (r=-8,4). Die NEC trat zwischen 1 und 122 Tagen postpartum auf (Mittelwert 27,9 Tage, Median 23 Tage). In dieser Studie wurde eine höhere NEC-Inzidenz in Mehrlingsgeburten festgestellt. 18,1% der insgesamt 83 aufgenommenen Mehrlinge, die unseren Suchkriterien entsprachen, erkrankten an NEC (im Gegensatz zu 7,3% der übrigen Patienten). Die epidemiologischen Daten ergaben eine NEC-Epidemie im Jahre 1998, da 21 Fälle (41,2% des Patientenkollektivs) in diesem Jahr auftraten. Die Keime, die in diesen Fällen identifiziert worden sind, ebenso wie deren Häufigkeitsverteilung in dieser Gruppe, entsprechen jedoch weitgehend denen des Gesamtkollektivs. Trotz der auffällig hohen Fallzahl konnte kein einzelner Erreger für die Epidemie verantwortlich gemacht werden. Unreifere Säuglinge entwickelten einen schwereren Krankheitsverlauf (r=-0,40), und in geringerem Maße auch Patienten mit niedrigerem Geburtsgewicht (r=-0,17). Die mikrobiologischen Daten ergaben eine Assoziation des Erregers Enterobacter cloacae mit einem schwereren und komplikationsreicheren Verlauf der NEC, zumal unter den betroffenen Patienten der Schweregrad höher war (p=0,001) und Darmperforationen (p=0,08) und letale Ausgänge der NEC (p=0,03) häufiger waren. Außerdem entwickelten diese Patienten häufiger eine Cholestase als die übrigen Patienten (p<0,05). Patienten mit Staphylococcus epidermidis zeigten ebenfalls schwerere Krankheitsbilder (Schweregrad 4,6 im Vergleich zu 3,8, p=0,27). Von den 51 NEC-Fällen erkrankten 14 Patienten (27%) im Anschluss an die NEC an Cholestase, im Vergleich zur Kontrollgruppe (n=51, matched pairs-Prinzip), in der 3 Cholestasefälle auftraten (p=0,008). Die Cholestasegruppe wies Gestationszeiten zwischen 24 und 32 Wochen mit einer mittleren Gestationszeit von 28,3 Wochen auf, was demjenigen der NEC-Patienten ohne Cholestase (28,2 Wochen) und der Kontrollgruppe entspricht. 13 der 14 Cholestasefälle (93%) entwickelten sich erst nach Absetzen der totalen parenteralen Ernährung (TPE). Diese Ergebnisse lassen auf einen pathophysiologischen Zusammenhang beider Krankheitsbilder schließen, wobei die Cholestase als Folge der NEC auftritt. Die Neugeborenencholestase unterliegt einer multifaktoriellen Pathogenese, die in der hier dargestellten Hypothese mit derjenigen der NEC verflochten ist und das Auftreten der Cholestase im Frühgeborenen als eine Folge der NEC, unabhängig von der TPE, erklären könnte. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen diese Hypothese gemeinsamer Schädigungsmomente (ischämisches Ereignis und darauffolgende Inflammation, Infektion) und Risikofaktoren (Prämaturität), die sowohl den Darm als auch die Leber betreffen. In beiden Organen trägt derselbe Risikofaktor, die Prämaturität, zur Ausbildung der Krankheitsbilder bei und fördert somit auch deren gemeinsames Auftreten in Frühgeborenen. Im Darm führt diese Unreife zu einer Imbalance zwischen den schädigenden und den protektiven Mechanismen der Mukosa, so dass die Keiminvasion und die Entstehung einer NEC erleichtert werden. In der Leber sind nach heutigen Erkenntnissen neben der noch schwachen Immunabwehr vor allem die reduzierte Aktivität der zellulären Transportmechanismen für die Pathogenese der Cholestase maßgeblich. Außerdem sind beide Organe ähnlichen Durchblutungsbedingungen ausgesetzt, d.h. Ereignisse, die zu einem reduzierten Blutfluss im Mesenterium führen und die die vom Truncus coeliacus abgehenden Gefäße mit einbeziehen, beeinflussen auch die Leber. Die Inflammation im Darm kann durch eine überschießende Zytokinproduktion, die für unreife Neugeborene charakteristisch ist, über den venösen Abfluss die Leber mit einbeziehen und dort zur Entstehung der Cholestase beitragen. Die bakterielle Komponente in der Pathogenese der NEC kann durch Endotoxine, die die Leber über die Pfortader erreichen, die Hepatozyten sowohl direkt als auch über die Induktion einer Entzündungsreaktion schädigen. Die bereits bekannte und hier nochmals bestätigte Assoziation des Erregers Enterobacter cloacae mit der neonatalen Cholestase und die Tatsache, dass es sich um ein endotoxinbildendes Bakterium handelt, bestärken zusammen mit diesen Ergebnissen die Vermutung, dass die NEC-assoziierte Cholestase des Frühgeborenen unter anderem auch auf einer infektiösen, vermutlich durch Endotoxine vermittelten Komponente, beruht.
• In this retrospective case-control study we analyzed archived data from patients admitted over a six-year time period from 1994 to 1999. The aim of this study was to confirm a possible correlation between the incidence of necrotizing enterocolitis and cholestasis in the premature newborn. In 552 neonatologic admissions with a birth weight &#8804;2500g and a gestation time &#8804;33 weeks 51 patients with necrotizing enterocolitis (NEC) were identified (8,9% of admissions with these selection criteria). The mean birth weight was 1023g and ranged from 355g to 2020g with 90% of patients having birth weights inferior to 1500g and the mean gestation time was 28,2 weeks (range: 24-33 weeks gestation). The incidence of NEC was higher in male than in female patients (males: 29, females: 22). 14 of 51 NEC cases (27%) developed cholestasis after NEC, as opposed to 3 patients in the control group (p=0,008; control group: n=51, matched pairs). The cholestasis group showed gestation periods ranging from 24 to 32 weeks with a mean gestation period of 28,3 weeks, which matched the NEC patients without cholestasis (28,2 weeks) and the control group (28,6 weeks). 13 of 14 cholestasis cases (93%) only appeared after discontinuation of total parenteral nutrition (TPE). The occurrence of NEC revealed an inverse correlation to both gestation time (r=-0,83) and birth weight (r=-0,43); shorter gestation periods and decreasing birth weight correlated with higher age at manifestation of NEC (r=-0,32 and r=-0,84 respectively). NEC emerged between 1 and 122 days post partum (mean 27,9 days, median 23 days). 18,1% of 83 admitted multiple birth-infants with the stipulated criteria for this study (birth weight and gestation time limitations) developed NEC, as opposed to 7,3% of the remaining patients, thus showing a higher incidence of NEC in these patients. Epidemiological data showed a NEC epidemic in 1998, when 21 cases of NEC (41,2% of all analyzed patients) occurred in this year. The identified pathogens in those patients did not significantly differ from the overall NEC group. In spite of the conspicuously high number of cases no single causative pathogen could be made responsible for the epidemic. Increasing immaturity in preterm newborns and to a lesser extent in infants with lower birth weight correlated with graver illness (r=-0,40 and r=-0,17 respectively). Analysis of microbiological data revealed an association of the bacterium Enterobacter cloacae with more severe progression of illness and an increasing rate of complications in NEC patients. These cases achieved higher ratings in Bell’s staging system (p=0,001) and had significant incidence of intestinal perforation (p=0,08) and lethal outcome (p=0,03). Furthermore, these patients also developed cholestasis more frequently (p<0,05). Patients with Staphylococcus epidermidis also showed more serious illness (severity score 4,6 as opposed to 3,8 of remaining patients, p=0,27). These results strongly indicate a pathophysiologic association of NEC and cholestasis, in which cholestasis arises as a consequence of NEC. Both recent and older publications concerning NEC and cholestasis repeatedly mention an associated occurrence of both afflictions, but it was always assumed that cholestasis presents due to TPE in the management of NEC. Cholestasis of the newborn underlies multifactorial pathogenesis which in our hypothesis is interwoven with the pathogenesis of NEC, and both factors could explain the occurrence of cholestasis in the premature newborn as a consequence of NEC regardless of TPE. The results of this study support our hypothesis of common damaging events (ischemic episode with consequent inflammation, infection) and risc factors (prematurity) affecting gut and liver. In both organs the risc factor prematurity contributes to the development of the two illnesses and thus also increases their simultaneous manifestation in premature newborns. In the gut this immaturity leads to an imbalance between protective mechanisms of the mucosa and damaging processes increasing the occurrence of NEC. The actual consensus concerning the pathogenesis of cholestasis is that a weak immune system and especially the reduced activity of hepatocellular transport mechanisms are causative of the affliction. Additionally both organs depend on the same blood supply conditions, i.e. events leading to a reduced blood flow in the mesenterium which include the arteries originating in the celiac trunk also affect the liver. Gut inflammation can contribute to the development of cholestasis because of the excessive cytokine production characteristic of premature newborns and its influence on the liver via the venous system of the intestine. The microbiological component in the pathogenesis of NEC, mainly the bacterial endotoxins reaching the liver through the portal vein, can cause hepatic injury either directly or by inducing inflammatory response. The known association of Enterobacter cloacae with neonatal cholestasis as confirmed in this study and its endotoxin-producing capability both support the assumption that NEC associated cholestasis of the premature newborn is partly based upon an endotoxin-mediated infectious component.