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Wei Gao

• Prostaglandin D2 (PGD2) is involved in a variety of physiological and pathophysiological processes, but its role in fever is poorly understood and the data obtained so far are rather controversial. Here we investigated the effects of central PGD2 delivery and of systemic prostaglandin D synthase (PGDS) or cyclooxygenase (COX) inhibition on core body temperature (TC) and on prostaglandin levels in the cerebrospinal fluid (CSF) of rats. Both PGE2 and PGD2 were detectable in CSF samples from control rats (6.2 ± 1.1 and 17.3 ± 3.1 pg/ml, respectively). Lipopolysaccharide (LPS) injection (50 μg i.p.) induced fever during the 5-hour observation period. Five hours after LPS injection, the levels of PGE2 and PGD2 were increased in the CSF about 90-fold (541.0 ± 47.5 pg/ml) and 5-fold (95.4 ± 23.1 pg/ml), respectively. Administration of PGD2 (50 - 500 ng) into the cisterna magna (i.c.m) evoked a delayed fever response in a dose-dependent manner that was accompanied by increased levels of PGE2 in the CSF. RT-PCR analyses revealed that the increased levels of PGE2 after PGD2 administration were not caused by up-regulation of COX-2 or microsomal prostaglandin E synthase 1 (mPGES-1) in the hypothalamus. Interestingly, i.c.m. pretreatment of animals with PGD2 considerably sustained the pyrogenic effects of i.c.m. administered PGE2. Pretreatment with a novel PGDS inhibitor, EDJ300520 (10 – 40 mg/kg p.o.), 1 h prior to the LPS injection impaired the LPS-induced increase of both PGD2 and PGE2 in the CSF and inhibited the fever response. In contrast, administration of EDJ300520 3 h after LPS injection did not ameliorate the LPS-induced fever. Accordingly, the concentration of PGE2 in the CSF was not decreased after EDJ300520 treatment. However, the CSF levels of PGD2 were reduced after administration of a high dose of EDJ300520 (40 mg/kg). We also investigated the effects of antipyretic drugs on the CSF levels of PGE2 and PGD2 during LPS-induced fever. Four antipyretic drugs with different mechanisms of action were used, including ibuprofen (5 - 20 mg/kg), celecoxib (10 - 50 mg/kg), SC560 5 - 20 mg/kg), and paracetamol (50 - 150 mg/kg). Each drug was used in three different doses and was orally administered 3 h after the LPS injection. All drugs were capable to attenuate the LPS-induced fever. The decrease of TC paralleled the reduction of PGE2 levels in the CSF. Of note, there was a tendency to reduced PGD2 levels in the CSF after treatment with the antipyretic drugs. However, only SC560 and the high dose of celecoxib (50 mg/kg) reduced the PGD2 levels significantly. In summary, our experiments underscore the pivotal role of PGE2 as the principal downstream mediator of fever. Moreover, we demonstrate that PGD2 is also involved in the mechanisms underlying fever. Our data suggest that PGD2 exerts an indirect pyrogenic effect by modulating the availability of PGE2 in the CSF. Additional studies are needed to explore the exact mechanism by
• Prostaglandin D2 (PGD2) ist ein Mediator zahlreicher physiologischer und pathophysiologischer Prozesse. Studien über die Beteiligung von PGD2 an der Fieberreaktion lieferten widersprüchliche Ergebnisse, so dass die Bedeutung von PGD2 für die Fieberreaktion bisher nur unzureichend verstanden wird. In dieser Arbeit wurden die Effekte zentraler Injektionen von PGD2 sowie einer systemischen Hemmung der Prostaglandin D-Synthase (PGDS) oder Cyclooxygenase (COX) auf die Körpertemperatur (TC) und die Prostaglandin-Konzentrationen im Liquor der Ratte untersucht. Sowohl PGE2 (6,2 ± 1,1 pg/ml) als auch PGD2 (17,3 ± 3,1 pg/ml) waren im Liquor von unbehandelten Tieren nachweisbar. Eine Injektion von Lipopolysaccharid (LPS, 50 μg i.p.) induzierte Fieber und bewirkte einen 90-fachen Anstieg der PGE2-Konzentration (auf 541,0 ± 47,5 pg/ml) und einen 5-fachen Anstieg der PGD2-Konzentration (95,4 ± 23,1 pg/ml) im Liquor. Die Injektion von PGD2 (50 - 500 ng) in die Cisterna Magna (i.c.m.) rief dosisabhängig eine verzögerte Fieberreaktion hervor, die mit einer erhöhten Liquorkonzentration von PGE2 einher ging. Mittels RT-PCR konnte nachgewiesen werden, dass die erhöhte Liquorkonzentration von PGE2 nicht durch eine Hochregulation der COX-2 oder der mikrosomalen Prostaglandin E-Synthase 1 (mPGES-1) im Hypothalamus bedingt war. Interessanterweise führte eine Vorbehandlung mit i.c.m. injiziertem PGD2 zu einer ausgeprägten Verlängerung des pyrogenen Effektes von i.c.m. injiziertem PGE2. Die Verabreichung des PGDS-Inhibitors EDJ300520 (10 - 40 mg/kg p.o.) eine Stunde vor der LPS-Injektion reduzierte den LPS-induzierten Anstieg von PGD2 und PGE2 im Liquor und hemmte die Fieberreaktion. Demgegenüber wurden durch Verabreichung von EDJ300520 drei Stunden nach der LPS-Injektion weder die Fieberreaktion noch der LPS-induzierte PGE2-Anstieg im Liquor beeinflusst. Der LPS-induzierte Anstieg von PGD2 wurde jedoch durch eine hohe Dosis des PGDS-Inhibitors (40 mg/kg) gehemmt. Darüber hinaus wurde die Beeinflussung der Liquorkonzentrationen von PGE2 und PGD2 durch antipyretische Wirkstoffe bei LPS-induziertem Fiber untersucht. Vier Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen wurden verwendet: Ibuprofen (5 - 20 mg/kg), Celecoxib (10 - 50 mg/kg), SC560 (5 - 20 mg/kg) und Paracetamol (50 - 150 mg/kg). Jeder Wirkstoff wurde in drei Dosierungen getestet und drei Stunden nach LPS-Injektion peroral verabreicht. Alle Wirkstoffe konnten das LPS-induzierte Fieber abschwächen. Die Senkung der Körpertemperatur verlief parallel zur Reduktion der PGE2-Konzentration im Liquor. Die PGD2-Konzentration wurde nach Verabreichung der Wirkstoffe tendenziell gesenkt, jedoch wurde eine signifikante Senkung nur durch SC560 und eine hohe Dosis Celecoxib (50 mg/kg) erreicht. Zusammenfassend bestätigen diese Ergebnisse die zentrale Bedeutung von PGE2 für die Fieberreaktion. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass auch PGD2 an den der Fieberreaktion zugrunde liegenden Mechanismen beteiligt ist. PGD2 übt vermutlich einen indirekten pyrogenen Effekt aus, indem es die Verfügbarkeit von PGE2 im Liquor moduliert. Weitere Studien sind erforderlich, um den genauen Mechanismus der Interaktion von PGD2 und PGE2 im Rahmen der Fieberreaktion zu klären.