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Christina von Kietzell

• Die kongenitale Zytomegalievirus Infektion (cCMV-Infektion) ist die häufigste kongenitale Infektionskrankheit weltweit und ist der häufigste Grund für angeborene nicht-genetische Hörstörungen und eine häufige Ursache neurologische Entwicklungsstörungen. Die Inzidenz der cCMV-Infektion liegt in Deutschland zwischen 0,2 % – 0,5 %. Bei retroviral-exponierten Neugeborenen wird die Inzidenz mit 2,7 % – 11,4 % angegeben. Mit der erhöhten Inzidenz der cCMV-Infektion bei retroviral-exponierten Neugeborenen ergibt sich für diese Kinder ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Langzeitfolgen. Die genaue Inzidenz der cCMV-Infektion variiert je nach untersuchter Population. Für Deutschland existiert eine retrospektive Studie, welche eine Inzidenz von 2,7 % für cCMV-Infektionen bei retroviral-exponierten Neugeborenen ermittelte. In der vorliegenden Studie wurde diese Inzidenz in einem prospektiven multizentrischem Studiendesign in Deutschland ermittelt. Zur Ermittlung der Inzidenz der cCMV-Infektion bei retroviral-exponierten Neugeborenen und Beurteilung der Umsetzbarkeit eines cCMV-Neugeborenen-Screenings wurde ein selektives cCMV-Neugeborenen-Screening für retroviral-exponierte Neugeborene mittels PCR-Untersuchung auf CMV aus einem Mundschleimhautabstrich innerhalb der ersten 21 Lebenstage an drei Studienstandorten innerhalb Deutschlands, Mannheim, München und Frankfurt am Main, durchgeführt. Bei positivem Ergebnis der PCR auf CMV-DNA erfolgte eine Bestätigungsdiagnostik mittels erweiterter Urin- und Blutuntersuchung auf CMV. Zur Diagnostik von cCMV-assoziierten Symptomen erfolgte eine Sonographie des Abdomens und des Schädels sowie eine ausführliche körperliche Untersuchung, eine augenärztliche Evaluation und erweiterte Testungen der Gehörfunktion. Nachuntersuchungen und Therapien wurden den betroffenen Familien außerhalb der Studie angeboten. 122 / 184 (66,3 %) HIV-exponierte Neugeborene von 111 Müttern wurden im Studienzeitraum zwischen dem 24.11.2017 und dem 31.03.2021 eingeschlossen. Eine cCMV-Infektion wurde bei einem Neugeborenen nachgewiesen, sodass die Inzidenz der cCMV-Infektion bei retroviral-exponierten Neugeborenen in dieser Studie 0,8 % beträgt. Eine HIV-Mutter-Kind-Transmission wurde nicht detektiert. Die Seroprävalenz für CMV bei den HIV-positiven Frauen lag in diesem Kollektiv bei 96,1 %. Das Neugeborene mit nachgewiesener cCMV-Infektion zeigte eine zerebrale Beteiligung mit ependymalen Zysten und einer thalamostriatalen Vaskulopathie und erhielt außerhalb der Studie eine zeitgerechte antivirale Therapie mit Beginn in der Neonatalper-ode. Im Verlauf zeigten sich trotz der antiviralen Therapie Entwicklungsstörungen mit autistischen Verhaltensweisen. Die cCMV-Infektion wäre ohne ein routinemäßiges Screening mit großer Wahrscheinlichkeit nicht nachgewiesen worden. Die frühzeitige Untersuchung der Probanden auf eine cCMV-Infektion hat sich in dieser Studie als vorteilhaft gezeigt, da bei Nachweis einer cCMV-Infektion zeitnah weiterführende Diagnostik und Therapien angeboten werden konnten. Auch die relativ große Anzahl an rekrutierten retroviral-exponierten Neugeborenen im prospektiven Studiendesign in Zusammenarbeit mit mehreren Studienzentren in Deutschland spricht für die Validität dieser Studie. Als Limitation ist zu nennen, dass ein statistisch signifikantes Ergebnis nicht erzielt werden konnte. Aufgrund der Corona-Pandemie kam es organisationbedingt zu einer relativ hohen Anzahl an nicht eingeschlossenen Patienten. Auch die geplante Rekrutierung einer Vergleichsgruppe in Südafrika konnte aufgrund der Pandemie nicht umgesetzt werden. Falsch negative Befunde wurden im Sinne der Familie nicht mittels Goldstandardmethode überprüft, sodass eine Unterschätzung der Rate an cCMV-Infektionen möglich ist. Insgesamt konnte diese Studie neben der Ermittlung der cCMV-Inzidenz bei retroviral-exponierten Neugeborenen in Deutschland von 0,8 % aufgezeigt werden, dass selbst symptomatische cCMV-Infektionen ohne ein systematisches cCMV-Neugeborenen-Screening nicht sicher nachgewiesen werden konnte. Zudem konnte gezeigt werden, dass ein systematisches cCMV-Neugeborenen-Screening mittels Mundschleimhautabstrich in Deutschland praktikabel ist und bei den Sorgeberechtigten Akzeptanz findet. Den erhobenen Daten zur Folge könnte ein Screening aller Neugeborener oder zumindest ein risikoadaptiertes Screening auf das Vorliegen einer cCMV-Infektion dazu beitragen, dass mehr Kinder mit asymptomatischer oder unentdeckter symptomatischer cCMV-Infektion diagnostiziert werden und so eine entsprechende Behandlung ermöglicht sowie ggf. Langzeitfolgen möglichst verringert werden. Weitere Studien zum Effekt der verfügbaren antiviralen Therapie bei cCMV-Infektionen und regelmäßiger Kontrolluntersuchungen nach stattgehabter cCMV-Infektion sind zu empfehlen, um die Auswirkungen dieser Maßnahmen auf den Krankheitsverlauf zu evaluieren.
• Cytomegalovirus is the most common cause of congenital infection (cCMV-infection), which is a leading cause for congenital non-genetic hearing loss and a common cause of neurological impairment. In Germany, the incidence of cCMV-infection is reported to be 0.2 % - 0.5 %. In neonates exposed to retrovirus, the incidence of cCMV is reported to be between 2.7 % and 11.4 % worldwide, and HIV-exposed neonates have a higher risk of cCMV-infection with long-term impairment compared to unexposed neonates. The incidence of cCMV infection varies depending on the population being studied. In Germany, a retrospective study showed that 2.7 % of retrovirus-exposed newborns had a cCMV infection. Our study aimed to determine the incidence of cCMV-infection in HIV-exposed newborns in a German cohort and evaluate feasibility of a newborn screening for cCMV. In this prospective, multicentre study performed in Munich, Mannheim and Frankfurt, screening for cCMV-infection was conducted in a German cohort of HIV-exposed newborns. Saliva specimens were tested for CMV-DNA by real-time PCR within the first three weeks of life, with additional urine and blood samples analysed to verify positive results. Further diagnostic tests were performed to detect cCMV-related symptoms, including a physical-neurological examination, blood analysis, ultrasound of the head and abdomen, hearing test (AABR) and visual examination. Parents of newborns with cCMV-infection were offered further treatment beyond this study. 122 / 184 (66.3 %) HIV-exposed neonates born from 111 mothers during the study period from 24/11/2017 to 31/03/2021 were eligible for enrolment. One of the 122 HIV-exposed neonates had a cCMV infection, corresponding to a cCMV rate of 0.8 % in our cohort. There was no mother-to-child transmission of HIV. 74 / 77 (96.1 %) HIV-infected mothers with known CMV-serostatus were CMV-IgG positive. One newborn with symptomatic cCMV infection was detected early in life, which would have been missed in regular standard care. The infected baby suffered from CNS involvement with subependymal cysts on both sides and thalamostriatal vasculopathy on the right side. Despite starting antiviral therapy with valganciclovir at 20 days old beyond this study, the child showed developmental delays and signs of an autism spectrum disorder later on. A limitation of this study is the fact that the results of negative CMV-DNA findings by PCR have not been verified in order to minimize stress on newborns and their families. Additionally, the study did not have a control group, which was originally planned, but was unable to be carried out due to the restrictions imposed during SARS-CoV2 pandemic. This also led to a relatively high rate of excluded newborns. However, the study had a relatively large sample size of HIV-exposed newborns given the number of HIV exposed newborns in Germany each year and had a well designed approach, including a prospective multi-centre design and a widely accepted screening method, which enabled prompt diagnosis of cCMV infection. The study showed that symptomatic cCMV infected neonates can remain undiagnosed due to nonspecific and transient clinical symptoms and the absence of systematic cCMV-screening for newborns in Germany. The study also demonstrated the feasibility of a newborn screening, which could result in more diagnoses of cCMV infections, allowing for timely treatment and follow-up. Consequently, cCMV screening in newborns, especially in HIV-exposed neonates, should be considered. Further studies are needed to determine the long-term impact of follow-up examination and antiviral treatment to evaluate a cCMV screening program for newborns.