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Thi Hoai Nguyen Tran

• Sepsis is caused by infection and often followed by an overwhelming inflammatory response. This can lead to shock, organ failure and even death. Each year approximately 60,000 people die in Germany due to sepsis. There is good evidence that sepsis is associated with failure of the hypothalamic-pituitary-adrenal-axis. In patients with sepsis, glucocorticoids (e.g. corticosterone, cortisol) released from adrenal glands play an essential role in preventing an excessive pro-inflammatory response. Adrenal insufficiency occurs in a large number of patients with septic shock and is associated with an increased mortality. In the innate immune system, Toll-like receptors (TLRs) play a crucial role in its onset by recognizing pathogenassociated molecules. It is well known that there are interactions between the immune and endocrine stress systems; glucocorticoids and TLRs regulate each other in a bi-directional way. Therefore, a coordinated response of the adrenal and immune system is of vital importance for survival during severe inflammation. This experimental study focuses on the role of TLR-2, TLR-4 and TLR-9 during adrenal stress. The results show that in mice, the absence of TLR-2 and TLR-4, but not TLR-9 leads to altered adrenal morphology, relating to size and cellular structure. However, this alteration does not appear to compromise the phenotype of TLR knock-out mice. Mice deficient of TLR-2, 4 and 9 are not able to respond adequately to inflammatory stress induced by their potential ligands lipopolysaccharide (LPS), lipoteichoic acid (LTA) or cytidine phosphate guanosine-oligodeoxynucleotides (CpG-ODN). This impaired adrenal stress response appears to be associated with a decrease in systemic and intra-adrenal cytokine expressions. Taken together, these results suggest that TLR-2, 4 and 9 are key players in the immuno-endocrine response during inflammation and SIRS. In conclusion, TLRs play a crucial role in the immune-adrenal crosstalk. This close functional relationship needs to be considered in the treatment of inflammatory diseases where an intact adrenal stress response is required. Furthermore, TLR polymorphisms could contribute to the underlying mechanisms of impaired adrenal stress response in patients with bacterial sepsis
• Sepsis entsteht durch eine Infektion, der oft eine unkontrollierte Entzündungsreaktion folgt und die letztendlich in Schock, Organversagen oder Tod münden kann. Jedes Jahr sterben allein in Deutschland bis zu 60.000 Menschen an einer Sepsis. Vieles weist darauf hin, dass die Sepsis in Zusammenhang mit dem Versagen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse steht. Es ist bekannt, dass bei septischen Patienten die von den Nebennieren freigesetzten Glukokortikoide (Kortisol, Kortikosteron) eine wesentliche Rolle während der Unterdrückung einer exzessiven proinflammatorischen Reaktion spielen. Die Nebenniereninsuffizienz tritt in großer Anzahl bei Patienten im septischen Schock auf und ist verantwortlich für die erhöhte Sterblichkeit der an Sepsis Erkrankten. Im Rahmen des angeborenen Immunsystems spielen die sogenannten Toll-like Rezeptoren (TLRs) eine bedeutende Rolle bei der Erkennung von pathogen-assoziierten Molekülen. Interaktionen zwischen dem Immunsystem und dem endokrinen Stresssystem sind bekannt. Demzufolge ist eine gut aufeinander abgestimmte Antwort des adrenalen Systems und des Immunsystems für das Überleben während einer schweren Entzündungsreaktion von besonderer Bedeutung. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Rolle von TLR-2, TLR-4 und TLR-9 während adrenalem Stress. Die Ergebnisse zeigen, dass das Fehlen von TLR-2 oder TLR-4, aber nicht TLR-9 zur Änderung der Morphologie der Nebennieren, bezüglich ihrer Größe und zellulären Struktur, bei den Mäusen führt. Dennoch scheint diese Änderung den Phänotyp der TLR knock-out Mäuse nicht zu beeinträchtigen. Mäuse mit fehlendem TLR-2, 4 oder 9 sind unfähig, sich adäquat auf einen inflammatorischen Stress, der durch die entsprechenden Liganden Lipopolysaccharid (LPS, TLR-4), Lipoteichonsäure (LTA, TLR-2) oder Cytidin-Phosphat-Guanosin-Oligodeoxynucleotid (CpG-ODN, TLR-9) hervorgerufen wird, zu antworten. Diese verminderte adrenale Stressantwort scheint mit der Abschwächung der systemischen und auch der intra-adrenalen Zytokin-Expressionen einherzugehen. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass TLR-2, 4 und 9 Schlüsselrezeptoren in der immun-adrenalen Antwort bei Entzündung und SIRS sind. Das enge funktionale Verhältnis zwischen den beiden Systemen sollte im Rahmen der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, bei denen eine intakte adrenale Stressantwort erforderlich ist, berücksichtigt werden. Darüber hinaus könnten TLR Polymorphismen zu den zugrunde liegenden Mechanismen der beeinträchtigten adrenalen Stressantwort bei Patienten mit bakterieller Sepsis beigetragen haben.