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Joeri van Wijngaarden

• Spatial navigation forms one of the core components of an animal’s behavioural repertoire. Good navigational skills boost survival by allowing one to avoid predators, to search successfully for food in an unpredictable world, and to be able to find a mating partner. As a consequence, the brain has dedicated many of its resources to the processing of spatial information. Decades of seminal work has revealed how the brain is able to form detailed representations of one’s current position, and use an internal cognitive map of the environment to traverse the local space. However, what is much less understood is how neural computations of position depend on distance information of salient external locations such as landmarks, and how these distal places are encoded in the brain. The work in this thesis explores the role of one brain region in particular, the retrosplenial cortex (RSC), as a key area to implement distance computations in relation to distal landmarks. Previous research has shown that damage to the RSC results in losses of spatial memory and navigation ability, but its exact role in spatial cognition remains unclear. Initial electrophysiological recordings of single cells in the RSC during free exploration behaviour of the animal resulted in the discovery of a new population of neurons that robustly encode distance information towards nearby walls throughout the environment. Activity of these border cells was characterized by high firing rates near all boundaries of the arena that were available to the animal, and sensory manipulation experiments revealed that this activity persisted in the absence of direct visual or somatosensory detection of the wall. It quickly became apparent that border cell activity was not only modulated by the distance to walls, but was contingent on the direction the animal was facing relative to the boundary. Approximately 40% of neurons displayed significant selectivity to the direction of walls, mostly in the hemifield contra-lateral to the recorded hemisphere, such that a neuron in left RSC is active whenever a wall occupies proximal space on the right side of the animal. Using a cue-rotation paradigm, experiments initially showed that this egocentric direction information was invariant to the physical rotation of the arena. Yet this rotation elicited a corresponding shift in the preferred direction of local head-direction cells, as well as a rotation in the firing fields of spatially-tuned cells in RSC. As a consequence, position and direction encoding in RSC must be bound together, rotating in unison during the environmental manipulations, as information about allocentric boundary locations is integrated with head-direction signals to form egocentric border representations. It is known that the RSC forms many anatomical connections with other parts of the brain that encode spatial information, like the hippocampus and para-hippocampal areas. The next step was to establish the circuit mechanisms in place for RSC neurons to generate their activity in respect to the distance and direction of walls. A series of inactivation experiments revealed how RSC activity is inter-dependent with one of its communication partners, the medial entorhinal cortex (MEC). Together they form a wider functional network that encodes precise spatial information of borders, with information flowing from the MEC to RSC but not vice versa. While the conjunction between distance and heading direction relative to the outer walls was the main driver of neural activity in RSC, border cells displayed further behavioural correlates related to movement trajectories. Spiking activity in either hemisphere tended to precede turning behaviour on a short time-scale in a way that border cells in the right RSC anticipated right-way turns ~300 ms into the future. The interpretation of these results is that the RSC’s primary role in spatial cognition is not necessarily on the early sensory processing stage as suggested by previous studies. Instead, it is involved in computations related to the generation of motion plans, using spatial information that is processed in other brain areas to plan and execute future actions. One potential function of the RSC’s role in this process could be to act correctly in relation to the nearby perimeter, such that border cells in one hemisphere are involved in the encoding of walls in the contralateral hemifield, after which the animal makes an ipsilateral turn to avoid collision. Together this supports the idea that the MEC→RSC pathway links the encoding of space and position in the hippocampal system with the brain’s motor action systems, allowing animals to use walls as prominent landmarks to navigate the room.
• Räumliche Navigation repräsentiert eine essentielle Komponente des tierischens Verhaltensrepertoires. Ausgeprägtes Orientierungsvermögen erhöht die Überlebensfähigkeit, indem sie ein Tier dazu befähigt, Fressfeinde zu vermeiden, erfolgreiche Nahrungssuche in einer dynamischen Umwelt ermöglicht und die Paarung mit Artgenossen erleichtert. Konsequenterweise verwenden Gehirne einen substantiellen Teil ihrer Ressourcen auf die Prozessierung räumlicher Informationen. Jahrzehntelange Grundlagen-forschung hat zu einem zunehmend detaillierterem Verständnis geführt, wie das Gehirn die eigene Position in der Welt repräsentiert und interne kognitive Karten zur Navigation verwendet. Immer noch weitgehend ungeklärt ist hingegen, wie die neuronale Berechnung örtlicher Positionen von der Entfernung relevanter externer Positionen wie Orientierungspunkten abhängt, und welche Entsprechung solche weiter entfernten Orte auf neuronaler Ebene haben. Die hier vorgestellte Arbeit exploriert im Speziellen die Rolle des retrosplenialen Cortex (RSC) als Schlüsselareal für distanzbasierte Berechnung in Relation zu distalen Orientierungshilfen. Bisherige Erkenntnisse weisen darauf hin, dass Läsionen des RSC zu einem Verlust von räumlichem Gedächtnis und Navigationsfähigkeit führen. So zeigen menschliche Patienten mit RSC-Läsionen verschiedenartige Störungen des Gedächtnisses bis zur Amnesie und leiden teilweise unter topographischer Orientierungslosigkeit, d.h. dem Verlust der Fähigkeit, sich in bekannten Umgebungen zurechtzufinden sowie wohlbekannte Orientierungshilfen zu verwenden um zu einem Ziel zu navigieren. Erstaunlicherweise sind solche Patienten weiterhin in der Lage bekannte Orientierungshilfen in ihrer Nachbarschaft, wie etwa Ihnen bekannte Restaurants oder Bushaltestellen, zu erkennen, sie scheitern jedoch daran, diese als räumliche Information zu verwenden, um ihren Weg zu finden. Trotz dieser deutlichen Hinweise auf die Wichtigkeit des RSC bleibt dessen genaue Rolle für räumliche kognitive Fähigkeiten jedoch weiterhin unklar. Eine neue Klasse von Border Cells im retrosplenialen Kortex Um herauszufinden, wie Zellen im RSC räumliche Informationen prozessieren, führte ich eine Reihe von elektrophysiologischen Messungen durch, in denen Ratten eine offene Arena mit verschiedenen hervorstechenden Orientierungshilfen frei explorieren konnten, während gleichzeitig die Aktivität dutzender RSC Neurone mithilfe von high-density tetrode microdrives gemessen wurde. Initiale Einzelzellmessungen führten zur Entdeckung einer bisher nicht charakterisierten Population von Neuronen, die Distanzinformation in Relation zu nahegelegenen Wänden der Arena robust kodierten. Die Aktivität dieser border cells war charakterisiert durch hohe Frequenzen von Aktionspotentialen in Wandnähe, was Veränderungen der Arenawände von quadratischer zu kreisförmiger, dreieckiger und hexagonaler Geometrie nicht verändert wurde. Weiterhin resultierte das Hinzufügen einer neuen, zentral positionierten Wand in zusätzlichen rezeptiven Feldern auf beiden Seiten der neuen Wand, was nicht beobachtet wurde wenn ein zusätzliches Objekt zentral in der Arena platziert wurde. Dies deutete darauf hin, dass die beschriebene Zellaktivität spezifisch für Grenzwände ist, die die Bewegung des Tieres einschränken. Ein möglicher Mechanismus, der die Aktivität von border cells in Relation zu Wänden erklären könnte, basiert auf direkter sensorischer Wahrnehmung; visuell für distale Wände und somatosensorisch, d.h. Schnurrhaar-basiert für proximale Wände. Jedoch dauerte die zuvor beschriebene border cell Aktivität während Messungen in kompletter Dunkelheit und in Abwesenheit direkter somatosensorischer Perzeption weiter an. Aufgrunddessen konnten lokale sensorische cues als direkte Triebfeder hinter der RSC border cell Aktivität ausgeschlossen werden. Stattdessen schien ein Mechanismus am wahrscheinlichsten, der eine interne Repräsentation der globalen räumlichen Geometrie einer Umgebung nutzt. Egozentrische Richtungskodierung durch Border Cells Neuronen, die räumliche Informationen verarbeiten, müssen bestimmte Referenzpunkte in ihrer Aktivität miteinbeziehen. Für viele der in bisherigen Studien identifizierten funktionalen Zelltypen, wie derjenigen im Hippocampus, dient die äußere Umgebung diesem Zweck. Beispielsweise wird eine place cell in der CA1-Region des Hippocampus dann aktivitert, wenn eine Ratte sich an einem bestimmten Ort befindet, unabhängig von der Orientierung des Tieres oder seiner bisherigen Trajektorie. In Bezug auf die border cells des RSC wurde es rasch ersichtlich, dass ihre Aktivität nicht unabhängig war vom Blickfeld des Tieres. Tatsächlich war die Aktionspotentialfrequenz von Zellen bestimmt durch eine Kombination der Distanz des Tieres zu den Wänden und der Richtung des Tieres in Relation zum jeweiligen Hindernis...