Rituximab enthaltende Kombinations-Chemotherapie bei vorbehandelten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom

Rituximab-containing polychemotherapy in pretreated patients with Non-Hodgkin lymphoma

  • Bei den Non-Hodgkin Lymphomen (NHL) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die mit Strahlen- und Chemotherapie behandelt werden können. Im Frühstadium lassen sich mit der Bestrahlung Heilung erzielen, im forgeschrittenen Stadium und bei Rückfällen sind aber, zumindest bei den niedrigmalignen Lymphomen, keine Heilung mehr durch Chemotherapie und Strahlentherapie möglich. Ein neuartiger Therapieansatz erscheint nun möglich mit der Anwendung des ersten monoklonalen Antikörpers in der Hämatologie. Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antkörper mit humanen konstanten IgG1- und Kappa-Regionen und variablen Regionen eines Maus-Antikörpers gegen das CD20-Antigen, das von fast allen B-Zellen und auch den meisten Lymphomzellen exprimiert wird Rituximab richtet sich daher auch gegen normale, nicht maligne B-Zellen, schädigt aber nicht die Stammzellen, die wiederum für die Neubildung von B-Zellen zuständig sind. Die Wirkung des Antikörpers beruht dabei auf verschiedenen Mechanismen der Indukation von Apoptose sowie auf einer direkten Zytotoxizität. Rituximab besitzt bereits in der Anwendung als Monotherapie eine erhebliche antitumorale Aktivität. Die bisherigen Studien belegen, daß Rituximab als Monotherapie gegen B-Zell-Lymphome wirksam ist, diese aber auch nicht dauerhaft heilen kann. Daher stellt sich die Frage nach dem kombinierten Einsatz von Rituximab mit konventionellen Chemotherapien. Die grundsätzlich verschiedenartigen Wirkungs-, Toxizitäts- und Resistenzmechanismen sprechen für eine derartige Therapiekombination. In in vitro durchgeführten Versuchsreihen konnten syneristische Effekte der Kombination aus Chemotherapie und Rituximab beobachtet werden. Insbesondere scheint Rituximab einen chemotherapie- sensiblisierenden Effekt zu haben. in einer randomisierten Studie von Hiddemann et al. konnte die Überlegenheit von einer Polychemotherapie CHOP plus Rituximab gegenüber CHOP allein demonstriert werden. Die Remissionsrate war für die Kombinationstherapie CHOP plus Rituximab signifikant höher im Vergleich für CHOP alleine. Der Vorteil für die Kombination aus CHOP plus Rituximab war bei den Mantelzell-Lymphomen noch ausgeprägter. In unserer Arbeitsgruppe untersuchten wir in einer im Jahre 2000 initiierten Phase-II-Studie die Kombination von Bendamustin plus Rituximab bei Patienten mit fortgeschrittenen progredienten rezidivierten oder refraktären niedrigmalignen oder Mantelzell-Lymphomen. Ein anderes Therapieschema, welches bei diesen Lymphomentitäten in einer Studie geprüft wurde, war die Kombination aus Cladribin und Mitoxantron plus Rituximab. Bei hochmalignen wurde die Kombination aus Rituximab plus Gemcitabin, Oxaliplatin und Bendamustin untersucht. Ziel und Gegenstand dieser retrospektiven Untersuchung war, die eigenen Ergebnisse im Kontext mit anderen Studienergebnissen zu bewerten und diskutieren. 139 Patienten mit therapierefraktärem oder rezidiviertem Non-Hodgkin-Lymphom sind im Zeitraum von 1999 bis 2003 mit einer Rituximab-haltigen Chemotherapie behandelt worden. Das ORR lag für die einzelnen Lymphomentitäten wie folgt: - Follikulärs Lymphom: 89% - Mantelzell-Lymphom: 37% - Immunozytom : 84% - Diffus-großzelliges B-NHL: 64% Im Median dauerte die Remission für die jeweilige Erkrankung: - Follikulärs-Lymphom: 12,8 Monate - Mantelzell-Lymphom: 8,5 Monate - Immunozytom: 11,6 Monate - Diffus-großzelliges B-NHL : 10,2 Monate Die Ansprechraten lagen dabei für das prognostische ungünstige Mantelzell-Lymphom bei 37%, für die indolenten Lymphomentitäten Immunozytom und follikulären Lymphom bei 84% respektive 89%. Bei den hochmalignen Diffus-großzelligem B-NH Lymphomen konnte eine Remissionsrate von 64% erzielt werden. Die kürzeste Remissionsdauer war beim Mantelzell-Lymphom, die längste war beim follikulären Lymphom. Diese Therapieergabnisse erscheinen verbessert im Vergleich zu den etablierten Chemotherapieresultaten und vergleichbar mit internationalen Literatur publizierten Daten. Bei der Durchführung der Therapien mit Rituximab plus Chemotherpie konnte keine klinische relevante erhöhte Toxizität beobachtet werden. Die Patienten haben die Behandlung mit Antikörper Rituximab gut toleriert. nur 1,4% der Patienten (2 von 141) mussten die Behandlung mit Rituximab abbrechen. Ob die Verbesserung der Ansprechraten, die wir in unserer Studie in der retrospektiven Auswertung beobachtet haben, auch zu einer Verlängerung der Überlebenswahrscheinlichkeit und zu einer Verbesserung der Prognose dieser Krankheitsentitäten führen wird, ist noch nicht abschließend geklärt und muss erst noch in größeren prospektiven Studien geklärt werden.
  • Non-Hodgkin´s Lymphoma (NHL) represent a heterogeneous group of malignant diseases that can be treated with chemo- or radiotherapy. In early stages, cure is possible by radiotherapy alone, however, advanced stages are rarely cured by chemo- and radiotherapy and tend to relapse. The first monoclonal antibody approved for routine therapy may open new treatment options. Rituximavb is a chimeric monoclonal antibody with constant IgG1- and kappa-region and variant regions derived from a murine antibody directed against the CD20 antigen, which can be detected on the cell surface of most B cells and lymphoma cells. Therefore, Rituximab acts on normal, non-malignant cells as well, but does not affect hemopoietic stem cells that regenerate, amongst others, the B cell pool. The mechanism of action comprises induction of apoptosis as well as direct cytotoxicity. Rituximab has considerable activity even in monotherapy. Recent clinical studies prove monotherapeutic activity of Rituximab against B-cell lymphoma, but does not induce lasting remission or cure. Therefore, application of Rituximab in combination with chemotherapy is of utmost clinical interest. The entirely different mechanisms of action, toxicities and development of resistance strongly support combination immuno-chemotherapy. In vitro, combination therapy has been proven effective. Rituximab seems to sensitize cells to chemotherapy. A randomised clinical study published by Hiddemann et al. recently demonstrated superiority of combination chemo-immunotherapy with CHOP over CHOP chemotherapy alone. Rates of remission were significantly higher for combination therapy with rituximab and CHOP than for CHOP alone. This favourable effect was seen especially in mantle cell lymphoma. Our study group evaluated in a phase II setting a combination therapy of bendamustine plus rituximab in patients with progredient and relapsed or refractory low-grade NHL or mantle cell lymphoma. Furthermore, we evaluated combination therapy of rituximab plus gemcitabine, oxaliplatin and bendamustine. The aim of our retrospective study was to evaluate our results and compare them to other clinical studies. From 1999 to 2003, 139 patients with refractory or relapsed NHL were treated with rituximab in combination with chemotherapy in our institution. ORR for different lymphoma entities was as follows: - Follicular Lymphoma: 89% - Mantle-cell Lymphoma: 37% - Immunocytom : 84% - Diffuse large B-NHL: 64% Median duration of remission was: - Follicular Lymphoma: 12,8 Monthes - Mantle-cell Lymphom: 8,5 Monthes - Immunocytom: 11,6 Monthes - Diffuse large B-NHL : 10,2 Monthes Response rates were 37% for (prognostically poor) mantle cell lymphoma, immunocytoma 84% and follicular lymphoma 89%, repectively. In high grade diffuse large cell lymphoma, remission rate was 64%. Duration of remission was shortest in mantle cell lymphoma, the longest was in follicular lymphoma. The results seem to be better, compared to „established results of chemotherapy alone and even better than the results published in international literature. Combination of rituximab and chemotherapy did not result in any clinically relevant increase of toxicity. Therapy was tolerated well, only 1.4% (2 of 141) did not complete rituximab therapy. It is, however, not clear if increased response rates as seen in our patient group correlates with prolonged survival and better prognosis. Further prospective studies are required to answer these questions.

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Metadaten
Author:Muhammed Yahya Kowefateia
URN:urn:nbn:de:hebis:30-9366
Referee:Dieter HoelzerGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2005/06/21
Year of first Publication:2004
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2005/05/30
Release Date:2005/06/21
Tag:Non-Hodgkin Lymphoma
GND Keyword:Non-Hodgkin-Lymphom
HeBIS-PPN:12905514X
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht