Effects of diazepam and baclofen on inhibitory intracortical circuits, interhemispheric inhibition and their interactions in the human motor cortex

  • Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive technique which can be used to study different intracortical excitatory and inhibitory neuronal circuits in the intact human being. In the primary motor cortex, there are essentially three different TMS measures of inhibitory neuronal circuits as determined by paired-pulse TMS: short-interval intracortical inhibition (SICI), long-interval intracortical inhibition (LICI) and interhemispheric inhibition (IHI). It was hypothesized that SICI is a GABAA receptor mediated inhibition (Ilic et al., 2002) whereas LICI and IHI are mediated by GABAB receptors (Daskalakis et al., 2002; McDonnell et al., 2006). Additionally, it was shown that these inhibitory circuits interact negatively, possible due to presynaptic GABAB receptor mediated inhibition (Sanger et al., 2001; Daskalakis et al., 2002). Which neuronal populations exactly underlie SICI, LICI and IHI, is not completely clear and by which mechanism these inhibitory circuits interact has never been tested pharmacologically so far. Thus, the effects of a single oral dose of Diazepam (DZP), a specific positive allosteric modulator at the GABAA receptor, and of Baclofen (BAC), a specific GABAB receptor agonist, on SICI, LICI and IHI as well as their interactions were tested here in a randomized, placebo controlled, double-blinded crossover study. SICI significantly increased after intake of DZP whereas BAC did not change SICI. Conversely, LICI significantly increased after intake of BAC but did not change after intake of DZP. IHI showed only a trend towards a decrease after intake of DZP but no change after intake of BAC. The interactions IHI-SICI, LICI-IHI and LICI-SICI were all negative at baseline. SICI and IHI were partially suppressed in the presence of IHI and LICI, respectively, and SICI in the presence of LICI was almost completely blocked. BAC did not change any of these interactions, whereas DZP significantly increased SICI in the presence of LICI. This study is the first to examine by means of pharmacological testing the complex interactions between different inhibitory circuits in the human motor cortex. The effects of DZP and BAC on SICI and LICI confirmed the notion that SICI is a GABAA receptor mediated intracortical inhibition whereas LICI depends on GABAB receptor mediated neurotransmission. The pharmacology of IHI at short interstimulus intervals of < 20 ms (12 ms in this study) remains still inconclusive and warrants further investigation. Findings further suggest that SICI, LICI and IHI represent three different inhibitory neuronal circuits which can be tested non-invasively by means of paired-pulse TMS. Furthermore, the data support the idea that the negative interactions IHI-SICI, LICI-IHI and LICI-SICI are most likely due to presynaptic GABAB receptor mediated autoinhibition.
  • Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine nicht-invasive Technik, mit Hilfe derer sowohl erregende als auch hemmende neuronale Netzwerke im intakten menschlichen Kortex untersucht werden können. Im primären Motorkortex gibt es im Wesentlichen drei verschiedene TMS-Parameter intrakortikaler Inhibition, welche mittels Doppelpuls-TMS bestimmt werden können: die intrakortikale Inhibition bei kurzem bzw. langem Interstimulus-Intervall (SICI, LICI) und die interhemisphärische Inhibition (IHI). Man nimmt an, dass SICI eine GABAA–Rezeptor vermittelte Hemmung darstellt (Ilic et al., 2002), wohingegen LICI und IHI am ehesten auf GABAB–Rezeptor vermittelter Neurotransmission beruhen (Daskalakis et al., 2002; McDonnell et al., 2006). Zudem wurde gezeigt, dass diese inhibitorischen Netzwerke negativ miteinander interagieren, wahrscheinlich aufgrund einer präsynaptischen GABAB–Rezeptor vermittelten Hemmung (Sanger et al., 2001; Daskalakis et al., 2002). Welche neuronalen Netzwerke exakt allerdings SICI, LICI und IHI unterliegen ist nicht vollständig verstanden, und über welche Mechanismen die Interaktionen zwischen diesen hemmenden Schaltkreisen vermittelt werden, ist bisher noch nicht pharmakologisch untersucht worden. Deshalb werden hier die Effekte von Diazepam (DZP), einem spezifischen positiven allosterischen Modulator am GABAA–Rezeptor, sowie von Baclofen (BAC), einem spezifischen GABAB–Rezeptor-Agonisten, in einer Placebo-kontrollierten, doppelt-verblindeten crossover Studie getestet. Es wurde gezeigt, dass SICI nach Einnahme von DZP signifikant verstärkt war, wohingegen sich SICI nach Einnahme von BAC nicht veränderte. Im Gegensatz dazu war LICI nach Einnahme von BAC signifikant verstärkt und wurde durch DZP nicht verändert. IHI zeigte unter DZP einen Trend (nicht-signifikant) hin zu einer Abschwächung, wohingegen BAC keinen Effekt auf IHI hatte. Die Interaktionen IHI-SICI, LICI-IHI und LICI-SICI stellten sich in der Basismessung als durchweg negativ heraus. SICI und IHI waren in der Anwesenheit von IHI bzw. LICI partiell unterdrückt, SICI in der Anwesenheit von LICI sogar fast vollständig geblockt. BAC änderte keine dieser Interaktionen, wohingegen DZP SICI in der Anwesenheit von LICI partiell wiederherstellte. Die vorliegende Studie ist die erste, die die komplexen Interaktionen zwischen verschiedenen hemmenden Neuronennetzwerken im menschlichen Motorkortex untersucht. Die Effekte von DZP and BAC auf SICI und LICI bestätigten bisherige Erkenntnisse, dass SICI eine GABAA–Rezeptor-vermittelte Hemmung darstellt, während LICI am ehesten von GABAB–Rezeptor-vermittelter Neurotransmission abhängt. Die Pharmakologie von IHI bei kurzen Interstimulusintervallen < 20 ms (12 ms in dieser Studie) bleibt uneindeutig und rechtfertigt weitere Untersuchungen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie deuten des Weiteren darauf hin, dass SICI, LICI und IHI drei unterschiedliche hemmende neuronale Netzwerke repräsentieren, welche nicht-invasiv mittels Doppelpuls-TMS getestet werden können. Zudem stützen die Daten die Ansicht, dass die negativen Interaktionen IHI-SICI, LICI-IHI und LICI-SICI am ehesten auf einer präsynaptischen GABAB –Rezeptor-vermittelten Inhibition beruhen.

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Metadaten
Author:Yali Liu
URN:urn:nbn:de:hebis:30-54117
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Ulf ZiemannORCiDGND, Jörg H. StehleGND
Advisor:Ulf Ziemann
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2008/04/02
Year of first Publication:2007
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2007/09/04
Release Date:2008/04/02
Page Number:76
First Page:1
Last Page:71
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS-PPN:327549378
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
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