Die Rolle von CTLA4 und DQ LTR3 in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen

  • Typ-I-Diabetes, Morbus Basedow und Hashimoto-Thyreoiditis zählen zu den multifaktoriellen Autoimmunerkrankungen, bei deren Entstehung genetische, immunologische sowie Umwelt- und psychosoziale Faktoren beteiligt sind. Die immunologischen und genetischen Komponenten werden durch die HLA-Genregion dominiert. Diese ist Teil des Haupthistokompatilitäts-Systems (major histocompatibility complex, MHC) auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 und beinhaltet die wichtigsten prädisponierenden Gene für Typ-I-Diabetes und anderer Autoimmunerkrankungen. Innerhalb dieser Genregion befindet sich die DQ-LTR3. In ersten Teil der vorliegenden Arbeit wird ein möglicher Einfluss der endogenen retroviralen LTR-Sequenzen (ERV9 LTR3), die im HLA-DQ/DR-Gen lokalisiert sind, auf Morbus Basedow untersucht. Frequenzanalysen bei Morbus Basedow und Kontrollkollektiven sowie deren möglicher Zusammenhang mit den Risiko-Haplotypen DQA1*0501, DQB1*0201 zeigen keine signifikanten Unterschiede. Ein zweiter Teil dieser Arbeit befasst sich mit dem Polymorphismus des CTLA4-Gens. Dieses auf Chromosom 2q33 liegende Gen zählt zu den „prädisponierenden Gen-Loci“ und weist drei SNPs (single nucleotide polymorphisms) auf. Es wirkt als Repressor der T-Zell-Proliferation. In dieser Arbeit wird die Substitution von Cytosin an Position 318 der Promoterregion des CTLA4-Gens durch Thymin untersucht. In der geschlechtspezifischen Verteilung des CTLA4-Promoterpolymorphismus zeigt sich kein signifikanter Unterschied. Im Rahmen einer Verteilungsanalyse konnte eine Korrelation des CTLA4 Promoterpolymorphismus und der Risikoallele DQ8, DQ2, DQA1*0501/DQA1*0301 und DQB1*0201/DQB1*0302 nicht bestätigt werden. Assoziationsstudien in Familien mit Typ-I-Diabetes, Morbus Basedow oder Hashimoto-Thyreoiditis zeigen keine direkten Korrelationen zu der Vererbung untersuchter Polymorphismen. In Familien mit einem am Morbus Basedow erkrankten Kind dagegen kann ein deutlicher Unterschied bei der parentalen Transmission des CTLA4-Promoterpolymorphismus beobachtet werden. Bei maternaler Transmission gab es keine signifikanten Unterschiede. Haplotypen mit dem Cytosin-Allel an Position 318 werden deutlich häufiger von Vätern an die Patienten vererbt. Sollte sich dies in weiteren Studien mit höherer Anzahl untersuchter Familien bestätigen, so wäre dies ein Indiz für eine parentale Prägung von prädisponierenden Allelen bezüglich Morbus Basedow. Abschließend konnte in dieser Arbeit die Substitution von Cytosin zu Thymin an Position 318 der CTLA4-Promoterregion bei Familien mit Morbus Basedow oder mit Typ-I-Diabetes nicht als ein unabhängiger Risikomarker bestätigt werden. Die unmittelbare Nachbarschaft der drei Polymorphismen lässt allerdings eine Kopplung der einzelnen Polymorphismen vermuten, was in weiteren Arbeiten näher untersucht werden sollte.
  • Type-I-Diabetes Mellitus (Insulin-Dependent Diabetes Mellitus, IDDM), Graves’ dis-ease und Hashimoto-Thyreoiditis are all multifactorial autoimmune diseases. Immu-nological, environmental and psychosocial factors play parts in their development. The immunological and genetic components of these autoimmune diseases are domi-nated by the HLA-region, which is part of the major histocompatibility complex (MHC) encoded on the short arm of chromosome 6 and contains the major predisposition genes for IDDM and other autoimmune diseases. DQ-LTR3 is located within this gene region. In the first part of this study, the possible influence of the endogenous retroviral long terminal repeat element (ERV9 LTR3) sequences, which are located on the HLA-DQ/DR-gene, is examined. An analysis of LTR frequencies in patients with Graves’ disease and with control collectives shows no significant differences, nor did the corre-lation between patients with Graves’ disease and the risk haplotypes DQA*0501, DQB*0201 do. The second part of this study focuses on polymorphisms of the CTLA4 gene. This on chromosome 2q33 coded gene is known as a predisposition gene and carries three SNPs (single nucleotide polymorphisms). It functions as a repressor of T lymphocytes prolif-eration. In the second part of this study, the substitution of cytosine by thymine at posi-tion 318 of the promoter region of the CTLA4-gene is investigated. No significant dif-ference is observed in the gender depend distribution of the CTL4 polymorphism. Within the scope of a distribution analysis, a correlation between the CTLA4-promoter polymorphism and the alleles DQ8, DQ2, DQA0501/0301 or DQB 0201/0302 could not be confirmed. Association studies in families with IDDM, Graves’ disease or Hashimoto-Thyroiditis show no correlation to the heredity transmission of the studied polymorphisms. In con-trast, a clear difference is observed in the parental heredity transmission of a CTLA4-promoter polymorphism in families with a Graves’ disease child. No significant differ-ence was observed in maternal transmission. Haplotypes carrying the cytosine allele at position 318 at promoter region are passed to the patient clearly more often by the fa-ther. If this result is confirmed in further studies with a higher number of tested fami-lies, it would be evidence for a parental imprinting of predisposition alleles related to Grave disease. Finally, the substitution of cytosine by thymine at position 318 of the CTLA4-promoter region in families with IDDM or Graves’ disease could not be confirmed as an inde- pendent risk marker. However, the close proximity of the three polymorphisms suggests a coupling of the individual polymorphisms and should be in investigated in further studies.

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Metadaten
Author:Mahtab Doroudi
URN:urn:nbn:de:hebis:30-62881
Referee:Klaus BadenhoopORCiDGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2009/04/30
Year of first Publication:2007
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2008/06/04
Release Date:2009/04/30
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung. Die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS-PPN:416830595
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
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