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Winai Ieawsuwan

• Enantioselective carbon-carbon bond-forming reactions, particularly, using organocatalysts represent one of the most important areas in modern synthetic chemistry. New concepts and methods in organocatalysis are emerging continuously, allowing more selective, economically more appealing and environmentally friendlier transformations. Chiral Brønsted-acid catalysts have recently emerged as a new class of organocatalysts for a number of enantioselective carbon-carbon bond-forming reactions. The first part of this thesis focused on the new development of new Brønsted acid-catalyzed enantioselective Nazarov cyclizations. The Nazarov reaction belongs to the group of electrocyclic reactions and is one of the most versatile methods for the synthesis of five-membered rings, which are the key structural elements of numerous natural products. In general, the Nazarov cyclization can be catalyzed by Brønsted or Lewis acids. However, only a few asymmetric variations have been described, of which most require the use of large amounts of chiral metal complexes. The reactivities of Nazarov cyclizations are also depending on the substituents of the divinyl ketone substrates as described in the first chapter. The substrates to study Brønsted acid-catalyzed enantioselective Nazarov cyclization were prepared following the known procedures. The dihydropyran was treated with tBuLi in THF at –78 oC and then the α,β-unsaturated aldehydes 1 were added to the reaction mixture to afford the corresponding alcohols 2 in moderate to good yields. The alcohols 2 were oxidized to divinyl ketones 3 employing Dess-Martin periodinane/pyridine (DMP/py) in CH2Cl2 at room temperature to obtain the divinyl ketones 3 in moderate to good yields (Scheme 1). Scheme 1. Preparation of substrates in order to study Brønsted acid-catalyzed enantioselective Nazarov cyclization and subsequent transformations. At the starting point, an evaluation of suitable Brønsted acid catalysts for the enantioselective Nazarov cyclization of divinyl ketone 3a was performed. The initial reactions conducted with various BINOL-phosphoric acids 4a-4e in toluene at 60 oC provided the mixture of cis and trans cyclopentenones 5a with enantioselectivities of up to 82% ee (Table 1, entries 1-5). Eventually, improved reactivity could be achieved by using the corresponding N-triflylphosphoramides 4f and 4g, which even at 0 oC gave complete conversion after ten minutes. Additionally, it was shown that the use of these catalysts significantly enhanced both the diastereoselectivity (cis/trans ratio up to 7:1) and the enantioselectivity (up to 96% ee; Table 1, entries 6 and 7). Table 1. Evaluation of Brønsted acids 4a-4g in the enantioselective Nazarov cyclization. The scope of the Brønsted acid-catalyzed enantioselective Nazarov cyclization of various divinyl ketones 3 was explored under an optimized reaction condition (Scheme 2). Treatment of divinyl ketones 3 in CHCl3 in the presence of 2 mol% chiral BINOL-Ntriflylphosphoramide 4g at 0 oC for 1-6 h provided the corresponding cyclopentenone 5 in good yields (45-92%) with excellent enantioselectivities (up to 93% ee) (Scheme 2). Furthermore, the isomerization of cis-cyclopentenone under basic condition led to the corresponding trans-cyclopentenone without loss of enantiomeric purity. This efficient method introduced here was not only the first example of an organocatalytic electrocyclic reaction but also represented the first enantioselective activation of a carbonyl group catalyzed by a chiral BINOL phosphoric acid. Compared to the metal-catalyzed reaction, special features of this new Brønsted acid-catalyzed electrocyclization are the lower catalyst loadings (2 mol%), higher enantioselectivities, accessibility to all possible stereoisomers, as well as the mild conditions. ....
• Enantioselektive C-C-Knüpfungsreaktionen, insbesondere unter der Verwendung von Organokatalysatoren, sind ein stark wachsendes Forschungsfeld innerhalb der modernen organischen Synthese. Neue Konzepte und Methoden, unter Verwendung immer effizienterer und umweltverträglicherer organischer Reaktionen erscheinen beinahe täglich. Chirale Brønsted-Säuren sind eine wichtige Klasse von Organokatalysatoren mit deren Hilfe in letzter Zeit eine Vielzahl hoch-enantioselektive synthetischer Methoden entwickelt werden konnten. Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt die Entwicklung einer Brønsted- Säure-katalysierten enantioselektiven Nazarov-Zyklisierung. Die Nazarov-Zyklisierung gehört zu den Elektrozyklisierungen und ist eine der vielseitigsten Methoden zum Aufbau fünfgliedriger Ringe, die ein wichtiges Strukturelement von vielen Naturstoffen und biologisch aktiven Substanzen darstellen. Im Allgemeinen kann die Nazarov-Zyklisierung Brønsted- oder Lewis-Säure-katalysiert durchgeführt werden. Dabei sind nur sehr wenige asymmetrische Varianten dieser Reaktion beschrieben worden, die meisten unter Verwendung chiraler Metallkomplexe. Es ist bekannt, dass die Geschwindigkeit der Nazarov-Zyklisierung stark von den verwendeten Substituenten des Divenylketons abhängig ist, sodass zunächste verschiedene Divinylketone synthetisiert wurden. Die Synthese ging von Dihydropyran aus, welches mit tBuLi in THF bei –78 °C umgesetzt wurde und schließlich mit dem jeweiligen α,β-ungesättigten Aldehyden 1 zu dem Alkohol 2 reagierte. Der Alkohol wurde schließlich unter Dess-Martin Bedingungen zu dem Divinylketon 3 oxidiert (Abbildung 1). Abbildung 1. Darstellung der Divinylketone 3 als Vorläufer für die Brønsted-Säurekatalysierte Nazarov-Zyklisierung. Zunächst wurden verschiedene Brønsted-Säure Katalysatoren an der enantioselektiven Nazarov-Zyklisierung des Divinylketons 3a (R1 = Me, R2 = Ph) getestet. Erste Reaktionen wurden unter Verwendung katalytischer Mengen verschiedener chiraler BINOL-Phosphate 4a-4e in Toluol bei 60 °C durchgeführt. Eine Mischung aus cis und trans Isomer des gewünschten Cyclopentenons 5a konnte hierbei in Enantioselektivitäten von bis zu 82% ee (Tabelle 1, Nr. 1-5) isoliert werden. Eine bessere Reaktivität und Selektivität konnte mit Hilfe der chiralen N-Triflylphosphoramide 4f und 4g erreicht werden. Mit diesen hoch aziden Brønsted-Säuren konnte die Reaktion bei 0 °C und in weniger als 10 Minuten durchgeführt werden. Zusätzlich erhöhte sich durch den Einsatz dieser neuen Brønsted- Säuren, sowohl die Diastereoselektivität (cis/trans bis zu 7:1) als auch die Enantioselektivität (bis zu 96% ee, Tabelle 1, Nr. 6 und 7) dieser Reaktion signifikant. Tabelle 1. Untersuchung verschiedener BINOL-basierter Brønsted-Säuren 4a-4g in der enantioselektiven Nazarov-Zyklisierung. Mit diesen optimierten Bedingungen wurde die Substrandbandbreite der Brønsted-Säurekatalysierten enantioselektiven Nazarov-Zyklisierung unter Verwendung verschiedener Divinylketone 3 untersucht (Abbildung 2). Mit lediglich 2 Mol-% des 3,3’-Phenanthrylsubstituierten N-Triflylphosphoramids 4g bei 0 °C konnten die gewünschten Cyclopentenone 5 nach kurzer Reaktionszeit (1-6 h), in guten Ausbeuten (45-92%) und mit exzellenten Enantioselektivitäten von bis zu 93% ee isoliert werden (Abbildung 2). Weiterhin konnten die so erhaltenen cis-Cyclopentenone unter basischen Bedingungen ohne einen Verlust der Enantioselektivität in die entsprechenden trans-Isomere überführt werden. ....