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Mathias Plate

• Hypoglykämien stellen in der Behandlung des Typ 1-Diabetes Mellitus ein zentrales Problem dar. Mit dem Ziel, eine möglichst physiologische Insulinsubstitution zu erreichen, um diabetische Folgeschäden zu vermeiden, steigt auch die Gefahr von Hypoglykämien deutlich an. Werden diese Hypoglykämien von den Typ-1-Diabetikern als solche erkannt, können sie durch Kohlenhydratzufuhr sehr einfach behandelt werden. Problematischer ist es, wenn die Unterzuckerung asymptomatisch bleibt und in schweren Fällen bis zum Krampfanfall oder zur Bewusstlosigkeit führt. Dies stellt eine hohe psychische Belastung für die Betroffenen und deren Umfeld dar. Man weiss, dass mit steigender Erkrankungsdauer auch die Wahrscheinlichkeit steigt, eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln. Jedoch scheinen nicht alle Typ-1-Diabetiker im Laufe ihrer Erkrankung eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln, so dass hier von einer zusätzlichen genetischen Genese dieses Krankheitsbildes ausgegangen werden kann. Hierzu untersuchte die dänische Arbeitsgruppe um Pedersen-Bjergaard 171 Typ-1-Diabetiker hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung und der Enzymaktivität beziehungsweise dem Genpolymorphismus des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Es wurde festgestellt, dass Typ-1-Diabetiker mit einer hohen Enzymaktivität, beziehungsweise dem Genpolymorphismus D/D (Deletionsallel) des ACE, ein 2.5-fach höheres Risiko haben eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln als Typ-1-Diabetiker mit einer niedrigen Enzymaktivität beziehungsweise dem Genpolymorphismus I/I (Insertionsallel) des ACE. Sollten sich diese Daten in weiteren Studien bestätigen, könnte man mittels relativ einfacher Blutuntersuchung Voraussagen treffen, ob ein Typ-1-Diabetiker im Laufe der Erkrankung eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung entwickeln wird oder nicht. Dies hätte direkten Einfluss auf die individuelle Behandlungsstrategie. Diese mittels Fragebogen und Blutentnahme (zur Enzymbestimmung) erhobenen Daten wollten wir in dieser Studie experimentell verifizieren. Wir verwendeten die in der Hypoglykämieforschung etablierte hypoglykämische Glukose-Clamp-Technik. 26 Typ-1-Diabetiker wurden mittels experimentell induzierter und kontrollierter Hypoglykämie hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung auf endokriner, symptomatischer und neuropsychologischer Ebene untersucht. Dazu wuden die jeweiligen Blutglukose-Spiegel mittels intravenös appliziertem Insulin auf 90 mg/dl (Euglykämie), 60 mg/dl (milde Hypoglykämie) und 45 mg/dl (moderate Hypoglykämie) stabilisiert, um auf diesen Blutglukose-Niveaus Blutbestimmungen vorzunehmen, Symptome abzufragen und Reaktionstests durchzuführen. Die Enzymaktivitäten des ACE sowie der jeweilige Genpolymorphismus dieses Enzyms wurden aus venösem Vollblut bestimmt. Es wurden zwei Gruppen mit je 13 Probanden mit hoher versus niedriger ACE-Aktivität am Median der absoluten Enzymaktivität des Angiotensin-Converting-Enzyms gebildet. Die Auswertung unserer Daten zeigte eine qualitativ gut durchgeführte Untersuchung, die angestrebten Blutzuckerspiegel wurden erreicht und alle Probanden haben die geforderten Tests beziehungsweise Fragebögen absolviert. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied der Typ-1-Diabetiker mit einer hohen ACE-Aktivität hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung auf endokriner, symptomatischer und neuropsychologischer Ebene gegenüber der Vergleichsgruppe mit niedriger ACE-Aktivität. Die von Pedersen-Bjergaard veröffentlichten Daten konnten in dieser Arbeit experimentell nicht nachgewiesen werden. Es ist allerdings zu bedenken dass die von Pedersen-Bjergaard publizierten Arbeiten anhand retrospektiv ermittelter Daten entstanden sind, wohingegen in dieser vorgelegten Arbeit die Daten in einer experimentellen klinischen Studie erhoben worden sind. Als entscheidenden Nachteil dieser Arbeit darf man das geringe Probandenkollektiv sehen, was die statistische Aussagekraft verringert. Weitere klinische Studien mit einer größeren Anzahl an Probanden sollten folgen, um nach genetischen Ursachen für die Entstehung einer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu suchen.
• Hypoglycaemia is one of the main problems in the treatment of type 1 diabetic patients. In the aim to reach a physiological insulin-substitution to reduce the long-term complications of diabetes, the risk of hypoglycaemic episodes will increase. It is easy to treat hypoglycaemia with eating carbohydrates if the episode is recognised as such as hypoglycaemia. It is much more complicated if the hypoglycaemia is asymptomatic and will result in epileptic seizure or unconsciousness. This is a great emotional stress for diabetic patients and their surroundings. It is known that the probability of hypoglycaemia unawareness increases with diabetes-duration. But not all type 1 diabetic patients develop this hypoglycaemia unawareness, so that genetic influence is suggested. The Danish team of Pedersen-Bjergaard investigated 171 type 1 diabetic patients in regard to their hypoglycaemia awareness and the activity and genotype of angiotensin converting enzyme (ACE). There was a positive relationship between serum-ACE-activity and rate of severe hypoglycaemia with a 2.7 times higher rate in patients with high enzyme-activity respectively genotype D/D (deletion allele) in comparison to patients with low activity of ACE respectively genotype I/I (insertion allele). If these results could be reproduced in other studies, it would be easy to predict the individual risk of hypoglycaemia unawareness. This could influence the individual management of insulin therapy. We tried to reproduce these results, which were recorded by questionnaires and blood sample (for enzyme diagnostic), in a clinical experimental trial. We used the glucose-clamp-technique, which is well established in hypoglycaemia research. By experimental induced hypoglycaemia, 26 type 1 diabetic patients were investigated in regard to their hypoglycaemia awareness on endocrine, symptomatic and neuropsychological level. To take blood samples, ask symptoms of hypoglycaemia and make reaction-tests, the blood-glucose-level of the participants were stabilised at 90 mg/dl (euglyceamia), 60 mg/dl (mild hypoglycaemia) and 45 mg/dl (moderate hypoglycaemia) by intravenous insulin infusion. We analysed the enzyme-activity of ACE and the genotype of this enzyme by venous blood samples. Two groups with 13 test persons, high versus low ACE-activity; each was build at the median range of absolute enzyme-activity of the angiotensine-converting-enzyme. The data-analyse showed a good quality of this study. All participants completed the required tests respectively questionnaires and the target values of blood glucose has been achieved. There was no significant difference between the two groups in regard to their hypoglycaemia awareness on endocrine, symptomatic and neuropsychological level. The data published by Pedersen-Bjergaard can not be proved by experimental way in this study. However it has to be considered that the data presented by Pedersen-Bjergaard developed from retrospective studies, whereas in this presented study data were collected by the way of clinical experimental study. The important handicap of this work is the small collective of test persons, which reduces the statistical power significant. Further clinical investigations with a larger number of patients should follow to search for genetic causes of hypoglycaemia unawareness in type 1 diabetic patients.