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Almut Fues

• Die Rolle von Antiepileptika im Zusammenhang mit dem Auftreten letaler kardialer Arrhythmien wird kontrovers diskutiert. Zum aktuellen Zeitpunkt ist bei Patienten mit Epilepsie die Ursache für die im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Mortalität nicht hinreichend geklärt. Die Ätiologie und Pathophysiologie des Sudden unexpected death in epilepsy patients (SUDEP) ist nur teilweise bekannt, wodurch die Durchführung präventiver Maßnahmen nur bedingt möglich ist. Es konnten bestimmte Risikofaktoren für das Auftreten eines SUDEP identifiziert werden, wobei unter anderem die antikonvulsive Polytherapie einen unabhängigen Risikofaktor darstellt. Bezüglich der pathogenetischen Mechanismen spielen neben der Entstehung eines neurogenen pulmonalen Ödems und einer zentralen Apnoe auch kardiale Arrhythmien eine bedeutende Rolle. Valproinsäure als ein sehr häufig eingesetztes Antiepileptikum wird verdächtigt, eine Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm (EKG) zu bewirken. Eine Verlängerung der Plateauphase des Aktionspotentials führt zu einer instabilen Repolarisation, wodurch einfallende frühe Nachdepolarisationen bereits wieder ein Aktionspotential auslösen können. Ein erworbenes Long-QT-Syndrom (LQTS), zu dem auch die medikamentenbedingte QT-Verlängerung zählt, birgt das Risiko, durch die Auslösung von Herzrhythmusstörungen im Sinne von Torsade de Pointes an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurden 50 Kinder mit Epilepsie unter der Therapie mit Valproinsäure bezüglich des Auftretens kardialer Nebenwirkungen untersucht. Das Studienprotokoll beinhaltete ein standardisiertes EKG mit Bestimmung der Zeiten, Lagetypen, Hypertrophie- und Schädigungszeichen. Parallel wurde die Dosierung von Valproinsäure und deren Plasmaspiegel bestimmt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es herauszufinden, ob die antikonvulsive Therapie mit Valproinsäure durch die Auslösung eines medikamentenbedingten LQTS zu einem erhöhten kardialen SUDEP-Risko bei pädiatrischen Epilepsiepatienten führen könnte. Die 25 weiblichen und 25 männlichen Patienten im mittleren Alter von 12,2 Jahren wurden wegen verschiedener Epilepsieformen behandelt. Sie nahmen Valproinsäure durchschnittlich über eine Zeitdauer von 5,8 Jahren ein (Range 3 Monate bis 32 Jahre), wobei 58% eine Monotherapie, 26% in Zweier- und 16% eine Dreier-56 Kombinationstherapie erhielten. Die durchschnittliche Dosierung lag bei 26,6 mg/ kgKG/ Tag (Range 10,5 bis 63,8 mg/ kgKG/ Tag), der im Plasma gemessene Valproinsäure-Spiegel zwischen 19,7 und 147,4 &#956;g/ml (Mittelwert 88,8 ± 24,3 &#956;g/ml; Median 91 &#956;g/ml). Die gemessenen EKG-Zeiten lagen alle im altersentsprechenden Normbereich: --> PR-Intervall: Range 100-170 ms, Median: 124 ms, Mittelwert: 126,7 ± 18,5 ms --> QRS-Dauer: Range 56-108 ms, Median 79 ms, Mittelwert 79,94 ± 11,3 ms --> QT-Zeit: Range 264-400 ms, Median 348 ms, Mittelwert 343,34 ± 35,9 ms -->QTc-Zeit (Normwert < 440 ms bei Jungen und < 460 ms bei Mädchen): Range 377-433 ms, Median 403 ms, Mittelwert 402,9 ± 11,1 ms. Bezüglich der Lagetypen fanden sich bei 42% ein Indifferenz-, bei 46% ein Steil- und bei 8% ein Linkstyp. Bei einem Patienten mit Tuberöser Sklerose lag ein Rechtstyp vor. Dieser wies einen vollständigen Rechtsschenkelblock auf, welcher bei Zustand nach reseziertem Rhabdomyom des rechten Ventrikels durch die operative Durchtrennung des Reizleitungssystems verursacht wurde. Den Ergebnissen dieser Untersuchung zufolge lassen sich bei Kindern unter Therapie mit Valproinsäure keine Veränderungen im EKG, insbesondere keine QT-Verlängerungen, als möglicher Risikofaktor für eine kardiale Arrhythmie nachweisen. Aus diesen Daten lässt sich schlussfolgern, dass dieses Antiepileptikum nicht das Risiko erhöht, an einem QT-bedingten SUDEP zu versterben. Trotz eines erhöhten Risikos unter einer antiepileptischen Polytherapie kann bisher nicht von einer erhöhten Inzidenz durch die Therapie mit einem bestimmten Antikonvulsivum ausgegangen werden. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die Rolle der einzelnen Pharmaka in diesem Zusammenhang besser einschätzen zu können. Bisher ist davon auszugehen, dass eine gute Anfallskontrolle das SUDEP-Risiko entscheidend verringert. Bis der Pathomechanismus des SUDEP detaillierter geklärt ist, gelten eine Optimierung der antiepileptischen Therapie und eine Vermeidung von bisher bekannten Risikofaktoren als sinnvollste präventive Maßnahmen. Abschließend ist festzuhalten, dass sich im Rahmen dieser Untersuchung bei Kindern unter antikonvulsiver Therapie mit Valproinsäure kein Hinweis auf QT-Verlängerungen als möglicher Risikofaktor für einen SUDEP fand.
• The role of anticonvulsants in association with lethal cardiac arrhythmias is discussed controversially. Up to date the increased mortality in epilepsy patients in comparison with the average population is not sufficiently explained. The etiological and pathophysiological mechanisms of sudden unexpected death in epilepsy patients (SUDEP) are known only partially, so that the possibilities of prevention are highly limited. Certain risk factors have been identified up to now, that increase the incidence of SUDEP; in particular relevant is the anticonvulsive polytherapy. The mainly discussed pathogenetical factors are neurogenic pulmonary edema, central apnea and cardiac arrhythmias. An acquired Long-QT-syndrome (LQTS) is most often due to the administration of medication.Valproic acid as a very commonly used anticonvulsant is suspected to cause a QT-prolongation measured on the electrocardiogram (ECG). The QT interval is a measure of the duration of cardiac depolarization and repolarization. A prolonged interval normally results from delayed repolarization. The delay in completing repolarization may allow the emergence of early after depolarization (EAD), which may trigger an action potential that results in a ventricular ectopic beat (triggered activity). Drug-induced QT prolongation can bear the risk to die from sudden cardiac death as a result of Torsade de pointes (TdP), a potentially fatal tachydysrhythmia. This is a prospective clinical trial on a total of 50 pediatric patients with epilepsy under therapy with valproic acid in order to detect cardiac side effects. The protocol included a standardized ECG with determination of the electrical heart axis, ECG-time values and analysis of cardiac hypertrophy and lesions. At the same time doses and plasmalevels of valproic acid were measured. The objective of the study was to discover, whether an anticonvulsive therapy with valproic acid might cause an acquired LQTS, leading to an increased risk of dying from a cardiac SUDEP in paediatric epilepsy patients. 25 female and 25 male pediatric patients (mean age 12,2; median 11,25 years) received an anticonvulsive treatment with valproic acid due to different seizure syndromes of epilepsy. They had taken valproic acid for an average period of 5,8 years (range 358 months up to 32 years), 58% received anticonvulsive monotherapy, 26% double- and 16% triple-combination. Valproic acid was applied in a mean dose of 26,6 mg/kg body weight/d (range 10,5 up to 63,8 mg/kg body weight/d), the plasma levels of valproic acid ranged between 19,7 and 147,4 &#956;g/ml (mean 88,8 ± 24,3 &#956;g/ml; median 91 &#956;g/ml). The measured ECG-time values were all within normal: --> PR-interval: range 100-170 ms, median: 124 ms, mean: 126,7 ± 18,5 ms --> QRS-interval: range 56-108 ms, median 79 ms, mean 79,94 ± 11,3 ms --> QT-interval: range 264-400 ms, median 348 ms, mean 343,34 ± 35,9 ms --> QTc-interval (normal value < 440 ms in males and < 460 ms in females): range 377-433 ms, median 403 ms, mean 402,9 ± 11,1 ms. Determining the electrical heart position there were found 42% indifferent, 46% vertical and 8% left types. One patient with tuberous sclerosis showed an electrical right type with a total right bundle branch block (TRBBB) due to transection of the electric excitation pathway during rhabdomyoma surgery in the right cardiac ventricle. According to the findings of this investigation no cardiac side-effects can be detected, especially no QT-prolongation, causing cardiac arrhythmias in children under therapy with valproic acid. This implicates that an anticonvulsive treatment with valproic acid does not increase the risk of dying from SUDEP due to QT-prolongation. Even though there can be found a higher risk of SUDEP under anticonvulsive polytherapy, it can not be assumed that any of the anticonvulsants in detail increases this risk. Further investigations will be necessary to assess the role of the individual drugs concerning this matter. Up to date it can be assumed that an efficient control of epileptic seizures drastically reduces the risk of SUDEP. Until the pathological mechanism of SUDEP is resolved definitely the best prevention seems to be an optimization of the anticonvulsive therapy and to avoid risk factors so far known. In conclusion it should be pointed out that there was no evidence of electrocardiographic SUDEP risk factors, there were especially no QT-prolongations, in a group of pediatric epilepsy patients under therapy with valproic acid.