QCSPScore: a new scoring function for driving protein-ligand docking with quantitative chemical shifts perturbations

  • Through the use of information about the biological target structure, the optimization of potential drugs can be improved. In this work I have developed a procedure that uses the quantitative change in the chemical perturbations (CSP) in the protein from NMR experiments for driving protein-ligand docking. The approach is based on a hybrid scoring function (QCSPScore) which combines traditional DrugScore potentials, which describe the interaction between protein and ligand, with Kendall’s rank correlation coefficient, which evaluates docking poses in terms of their agreement with experimental CSP. Prediction of the CSP for a specific ligand pose is done efficiently with an empirical model, taking into account only ring current effects. QCSPScore has been implemented in the AutoDock software package. Compared to previous methods, this approach shows that the use of rank correlation coefficient is robust to outliers. In addition, the prediction of native-like complex geometries improved because the CSP are already being used during the docking process, and not only in a post-filtering setting for generated docking poses. Since the experimental information is guaranteed to be quantitatively used, CSP effectively contribute to align the ligand in the binding pocket. The first step in the development of QCSPScore was the analysis of 70 protein-ligand complexes for which reference CSP were computed. The success rate in the docking increased from 71% without involvement of CSP to 100% if CSP were considered at the highest weighting scheme. In a second step QCSPScore was used in re-docking three test cases, for which reference experimental CSP data was available. Without CSP, i.e. in the use of conventional DrugScore potentials, none of the three test cases could be successfully re-docked. The integration of CSP with the same weighting factor as described above resulted in all three cases successfully re-docked. For two of the three complexes, native-like solutions were only produced if CSP were considered.Conformational changes in the binding pockets of up to 2 Å RMSD did not affect the success of the docking. QCSPScore will be particularly interesting in difficult protein-ligand complexes. They are in particular those cases in which the shape of the binding pocket does not provide sufficient steric restraints such as in flat protein-protein interfaces and in the virtual screening of small chemical fragments.
  • Durch die Verwendung von Information über die biologische Zielstruktur kann die Optimierung potentieller Wirkstoffe verbessert werden. Im Rahmen dieser Arbeit habe ich ein Verfahren entwickelt, das quantitativ die Veränderung der Chemischen Verschieben (CSP) im Protein aus NMR-Experimenten für das Protein-Ligand-Docking verwendet. Der Ansatz basiert auf einer Hybridbewertungsfunktion (QCSPScore) und kombiniert herkömmliche DrugScore-Potentiale, welche die Wechselwirkung zwischen Protein und Ligand beschreiben, mit dem Rangkorrelationskoeffizienten nach Kendall, der die Dockingposen hinsichtlich ihrer Übereinstimmung mit experimentellen CSP. Die Vorhersage der CSP für einen bestimmten Liganden geschieht effizient mit einem empirischen Modell, wobei nur Ringstromeffekte berücksichtigt werden. QCSPScore wurde in das AutoDock Softwarepaket implementiert. Im Vergleich zu früheren Verfahren zeigt dieser Ansatz, dass die Verwendung des Rangkorrelationskoeffizienten robuster ist gegenüber Ausreißern in den vorhergesagten CSP. Außerdem ist die Vorhersage nativ-ähnlicher Komplexgeometrien verbessert, da die CSP bereits während des Docking-Prozesses eingesetzt werden, und nicht erst in einem nachträglichen Filter für generierte Dockingposen. Da die experimentelle Informationen quantitativ benutzt werden wird sichergestellt, dass die CSP effektiv dazu beitragen, den Liganden in der Bindetasche auszurichten. Der erste Schritt bei der Entwicklung des QCSPScore war die Analyse von 70 Protein-Ligand-Komplexen, für die als Referenz CSP vorhergesagt wurden. Die Erfolgsrate im Docking erhöhte sich von 71 %, ohne Einbeziehung von CSP, auf 100 %, wenn CSP mit höchster Gewichtung mit einbezogen wurden. Die globale Optimierung auf der kombinierten Docking-Energiehyperfläche ist also erfolgreich. In einem zweiten Schritt wurde QCSPScore zum Docking dreier Testfälle verwendet, für die als Referenz experimentelle CSP zur Verfügung standen. Ohne CSP, d.h. bei der Verwendung von herkömmlichen DrugScore-Potentialen, konnte keiner der drei Testfälle erfolgreich gedockt werden. Die Einbeziehung von CSP mit dem selben hohen Gewichtungsfaktor wie oben führte in allen drei Fällen zu erfolgreichen Docking-Ergebnissen. Für zwei der drei Komplexe wurden zudem nur bei Einbeziehung der experimentellen Information nativ-ähnliche Geometrien vorhergesagt. Konformationelle Änderungen der Bindetasche bis zu 2 Å RMSD beeinträchtigen den Erfolg des Dockings nicht. Ich bin davon überzeugt, dass mein Verfahren besonders für Protein-Ligand-Komplexe interessant sein wird, für die die Vorhersage nativ-ähnlicher Komplexe bislang schwierig war. Das sind insbesondere solche Fälle, in denen die Form der Bindetasche zur Vorhersage des Komplexes nicht ausreichend, wie das bei flachen Protein-Protein-Wechselwirkungsregionen oder beim virtuellen Screening kleiner Fragmente der Fall ist.

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Metadaten
Author:Domingo González Ruiz
URN:urn:nbn:de:hebis:30-75949
Referee:Holger GohlkeORCiDGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2010/05/05
Year of first Publication:2009
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2010/01/29
Release Date:2010/05/05
Tag:NMR; chemical shifts; protein-ligand docking; scoring function
GND Keyword:Docking; Magnetische Kernresonanz; Chemische Verschiebung; Ligand <Biochemie>; Wirkstoff-Rezeptor-Bindung; Molekulardesign
HeBIS-PPN:223067059
Institutes:Biowissenschaften / Biowissenschaften
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie
Sammlungen:Universitätspublikationen
Sammlung Biologie / Biologische Hochschulschriften (Goethe-Universität)
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht