Interleukin 22: Ein Marker der primären Immunantwort bei Patienten mit schwerer Sepsis : eine klinisch-experimentelle Studie

  • Einleitung: Patienten nach operativen Eingriffen haben ein hohes Risiko in Folge von nosokomialen Infektionen, Wundinfekten oder Nahtdehiszensen eine Sepsis zu entwickeln. Die Sterblichkeitsraten des septischen Schocks haben sich mit 40-60% in den letzten 20 Jahren kaum verändert. Der Zeitpunkt der Diagnose und damit der frühzeitige Beginn v.a. einer kausalen, aber auch einer frühzeitigen supportiven Therapie sind entscheidende Determinanten der Überlebenswahrscheinlichkeit. Die vorliegende Arbeit untersucht erstmalig, ob IL-22, ein Mitglied der IL-10 Familie und, zur angeborenen Immunität gehörend, zur besseren Differenzierung von Inflammation und Infektion bei Patienten im perioperativen Kontext geeignet ist. Material & Methoden: 115 Patienten wurden in einem Zeitraum zwischen November 2005 und November 2007 in drei Gruppen untersucht. Nach Genehmigung durch die Ethikkommission wurden nach entsprechender Einwilligung durch die Patienten, oder die gesetzlichen Betreuer, zum einen Patienten mit schwerer Sepsis [n= 36], elektiven großen viszeralchirurgischen Eingriffen (CAB) [n= 31] und Patienten bei orthotoper Lebertransplantation (LTX) [n= 48] rekrutiert. Es wurden Blutproben prä-, postoperativ sowie an den ersten fünf postoperativen Tagen entnommen. Die Proben wurden unmittelbar nach Abnahme kühl zentrifugiert, aliquotiert und anschließend bei -70°C gelagert. Parallel wurden Blutkulturen angefertigt und Procalcitonin, IL-6, IL-10, Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP), C-reaktives Protein (CRP) und Leukozyten sowie ein Standardlabor bestimmt. Mittels ELISA in Sandwichtechnik bestimmten wir in nachfolgenden Labormessungen die IL-22 Konzentrationen. IL-6, IL-10 und LBP wurden mittels Immulite® gemessen. Die Daten der Hämodynamik wurden entsprechend einem Protokoll erhoben und in einer Datenbank gespeichert. Ergebnisse: Große, elektive viszeralchirurgische Eingriffe sowie die orthotope LTX haben keinen Einfluss auf Serumkonzentrationen von IL-22. Die Blutspiegel liegen sowohl prä-, als auch postoperativ nahe unter der Nachweisgrenze von 10pg/ml (CAB 7,3pg/ml, LTX 9,4pg/ml). Patienten mit einer schweren Sepsis hatten im Vergleich zu Patienten nach viszeralchirurgischen Eingriffen signifikant höhere IL-22 Konzentrationen im Serum (75pg/ml, p= 0,003, Mann-Whitney-Test). Bei Unterteilung nach dem Sepsisfokus hatten Patienten mit einer vom Abdomen ausgehenden Infektion einen Median von 101,6pg/ml, bei Sepsis pulmonaler Genese eine signifikant niedrigere IL-22 Konzentration von 56,9pg/ml (p= 0,037). Die Stimulation von IL-22 hält postoperativ nach Fokussanierung bei Patienten mit abdomineller Sepsis an, so dass ein Abfall in den ersten fünf postoperativen Tagen bis auf 30% des Ausgangswertes beobachtet werden kann. Auch bei den LTX Patienten zeigt sich, wenn auch nicht signifikant, dass eine bakterielle Infektion (primäre Sepsis) zu einer deutlichen Stimulation von IL-22 führt (9,4pg/ml versus 49,7pg/ml bei Sepsis). Quo ad vitam führt IL-22 bei LTX Patienten in der 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit zu einer signifikanten Reduktion des Überlebens, wenn die präoperativen IL-22 Serumspiegel über 100pg/ml liegen. Eine kausale Verknüpfung kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht hergestellt werden. Der MELD Score (Model for end-stage liver disease) korreliert mit den erhobenen IL-22 Werten, so dass auch ein MELD > 30 mit erhöhten IL-22 Spiegeln einhergeht. Zusammenfassung: IL- 22 eignet sich im postoperativen Verlauf nach viszeralchirurgischen Eingriffen zur Detektion von Patienten mit schweren Komplikationen. Bei Erhöhung des IL-22 Serumspiegels >100pg/ml kann von einer Darmperfusionsstörung bzw. peritonealen Reizung ausgegangen werden. Unsere Daten weisen weiter darauf hin, dass bei schweren Perfusionsstörungen bis hin zu kompletter Ischämie einzelner Darmabschnitte Werte von >500pg/ml erreicht werden. Hingegen führen eine primäre Sepsis sowie Pneumonien zu einer IL-22 Stimulation mit Serumspiegeln zwischen 50 und 100pg/ml. Eine Korrelation mit anderen Markern der Inflammation war bei relativ kleinen Fallzahlen nicht zu beobachten. Lediglich auffällig erscheinen hohe IL-22 Spiegel, welche eher mit einer Leukopenie einhergehen als mit einer Leukozytose. Ist IL-22 bei Patienten vor Lebertransplantation erhöht, d.h. unabhängig einer Sepsis bei >100 pg/ml, ist die 1-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit signifikant erniedrigt. Dies korreliert entsprechend einer Überlebenswahrscheinlichkeit mit einem MELD>30 vor Transplantation. Hiermit ist zu prüfen, ob eine ggf. längerfristige Aktivierung der angeborenen Immunität bei Leberzirrhose vor Transplantation auf das Überleben nach Transplantation einen wesentlichen Einfluß hat. Eine entsprechende Anpassung der Therapie vor Transplantation könnte dann möglicherweise das eingeschränkte Überleben positiv beeinflussen.
  • Introduction: Patients in surgical ICUs are at a high risk for developing sepsis because of nosocomial infections, wound infections or insufficiency of sutures. Mortality rates in septic shock have not changed in the last decades and remain high, approximately 40-60%. Timely diagnosis and early beginning of causative therapy is the most relevant factor of survival. In this study interleukin 22 (IL-22), a novel cytokine of the Th17 family was investigated. The main object of our study was to determine whether IL-22 is a suitable parameter to differentiate between inflammation (SIRS) and infection (Sepsis) in a postoperative setting. Material & Methods: 115 patients were recruited (11/2005 – 11/2007) for the study and divided into three groups. After approval by the Ethics Committee of the University Hospital, Frankfurt am Main, the study was started and informed consent was obtained from patients or their legal guardians. The patients were recruited in the following groups: severe sepsis (n= 36), major abdominal surgery (n= 31) and liver transplantation (LTx, n= 48). Peripheral blood was sampled before and after surgery and for the following five days once a day. In summary a maximum of 7 samples per patient were taken. After sampling blood specimens, they were kept directly cool, and centrifuged for 15 minutes at 4g. Thereafter, aliquot serum specimens were stored at -80°C for further processing. Blood cultures were taken and inflammation markers such as procalcitonin, IL-6, IL-10, lipo polysaccharide binding protein (LBP), c-reactive protein (CRP) and leucocytes as well as routine blood parameters were analyzed. Levels of IL-22 were investigated by Sandwich ELISA. IL-6, IL-10 and LBP were measured by Immulite®. Results: IL-22 levels before and after major abdominal surgery (7,3 pg/ml versus 15,0 pg/ml) as well as orthotopic liver transplantation (9,4 pg/ml versus 26,8 pg/ml) were not altered by surgery. Patients with severe sepsis had significantly elevated IL-22 levels (75,0 pg/ml, p= 0,003) compared to patients with major abdominal surgery before surgery. Immediately after surgery serum levels did not change. We divided patients by origin of sepsis into two groups, one with abdominal focus and one with pneumonia. Patients with abdominal focus had a median of 101,6 pg/ml. In patients suffering from pulmonary sepsis, IL-22 levels were significantly lower (56,9 pg/ml; p= 0,037). After focus elimination in the abdominal group, IL-22 levels remained high in the first five days. A moderate decrease of about 30% was observed. Even though this was not significant, LTx patients suffering from postoperative sepsis, also had elevated IL-22 levels (49,7 pg/ml) in comparison to LTx patients without sepsis (9,4 pg/ml). One year mortality was significantly increased when IL-22 levels were elevated above 100 pg/ml prior operation. In addition, the MELD score predicted mortality as expected; increased IL-22 levels correlated with MELD scores above 30. Conclusion: As shown in the literature, IL-22 represents a marker of inflammation, a main cytokine of non –leucocytes origin innate immune response. Severe abdominal complications (peritonitis and perfusion deficit) can be detected at high IL-22 levels. Highest levels of IL-22 were found when patients were suffering from mesenterial ischemia (>500 pg/ml). In contrast, in primary sepsis and pnneumonia IL-22 levels reach values of 50 – 100 pg/ml. Our data indicate that IL-22 may act as a reliable biomarker for differentiation between SIRS and sepsis in a surgical ICU. Further investigations are necessary to determine the sensitivity and specificity of IL-22 as biomarker for indication of operative abdominal focus elimination. Elevated IL-22 above 100 pg/ml prior liver transplantation is correlated with reduced one year survival. However, it is an interesting question whether modulation of innate immune response prior transplantation with corticosteroids or other therapeutic optios may increase survival following transplantation. Further investigation are warranted in this field.

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Metadaten
Author:Lara Madalena Just
URN:urn:nbn:de:hebis:30-88895
Referee:Heimo Wissing
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2011/01/10
Year of first Publication:2010
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2010/10/04
Release Date:2011/01/10
HeBIS-PPN:230768563
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht