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Inka Robbers

• Ein charakteristisches Merkmal von Autoimmunerkrankungen ist der selektive Angriff des Immunsystems auf einen einzigen Zelltyp, ein Organ oder Gewebe durch bestimmte T- und B-Lymphozyten. Die genaue Ursache von Autoimmunerkrankungen bleibt bislang ungeklärt, jedoch scheint eine bestimmte genetische Konstellation bei Zusammentreffen mit im weitesten Sinne umweltbedingten Faktoren die Reaktionen zu erklären. Zu solchen umweltbedingten Faktoren gehören auch Infektionen. Häufig werden Assoziationen zwischen Infektion und autoimmuner Erkrankung beobachtet. Auch kann bei einer akuten Infektion ein vorhandener Autoimmunprozess exazerbieren. Eine schnelle Verteidigung gegen Infektionen gewährleistet das angeborene Immunsystem, bevor das adaptive Immunsystem zum Tragen kommt. Die Moleküle, die bei diesen Abwehrprozessen frei werden, können zur T-Zell-Vermehrung führen, die einerseits eine effektive Selbstverteidigung möglich macht; ander erseits können sie aber auch die Vermehrung autoreaktiver T-Zellen zur Folge haben. An frühen Vorgängen nach dem Kontakt mit einem Pathogen ist eine Vielzahl von Zyto- und Chemokinen beteiligt. Typ-1-Interferone (IFN1) sind ebensolche Zytokine, die vor allem in der Abwehr gegen Viren eine Rolle spielen und in mehrschrittigen Prozessen auch zur Aktivierung von T- und B-Zellen führen. IFIH1 ist ein intrazellulärer Rezeptor, der dsRNA im Zytosol detektiert und in der Folge die Transkription von IFN1 aktiviert. Veränderungen im Gen dieses Rezeptors zeigen Assoziationen zu Typ-1-Diabetes (T1D) und bieten einen funktionellen Berührungspunkt zwischen früher Infektabwehr durch das angeborene Immunsystem und der letztlich gewebszerstörerischen T- und B-Zell-Reaktion. In dieser Arbeit wurde daher die Assoziation dreier endokriner Autoimmunopathien mit dem IFH1-Polymorphismus rs1990760 durchgeführt, der in der Literatur als deutlich assoziiert mit T1D beschrieben wird. Mit Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow und Morbus Addison wurden Krankheiten gewählt, die im genetischen Hintergrund viele Gemeinsamkeiten untereinander und mit T1D aufweisen. Durch die in der Literatur beschriebenen Assoziationen mit T1D rückt nun der IFIH1-rs1990760 Polymorphismus potentiell auch in das genetische Anfälligkeitsprofil dieser endokrinen Autoimmunopathien. Für die Assoziationsanalyse wurde in dieser Arbeit DNA von betroffenen Individuen und gesunden Kontrollen mittels RT-PCR auf den IFIH1-Polymorphismus rs1990760 (Allele „A“/„G“) typisiert und die Genotyp- und Allelhäufigkeiten verglichen. Außerdem wurden Familienanalysen durchgeführt und die Transmission der Allele auf Unterschiede im Vererbungsverhalten hin untersucht. Es konnten keine statistisch relevanten Assoziationen zwischen dem IFIH1-Polymorphismus rs1990760 und Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow und Morbus Addison gefunden werden. Weiterhin wurden Subgruppen gebildet, um eventuell in der Gesamtgruppe nicht erkennbare Trends aufzudecken. Für Hashimoto-Thyreoditis und Morbus Basedow wurde der HLA-Typ DQ2 als Risikotyp angenommen, für Morbus Addison der Typ HLA-DQ2/DQ8. Der Antikörperstatus der untersuchten Individuen wurde ebenfalls in die Untersuchung einbezogen. In der Familienanalyse mit an Hashimoto-Thyreoditis erkranktem Kind wurden Subgruppen gebildet, die den TPO-Ak und Tg-Ak-Status der Eltern berücksichtigen. Bei Morbus Basedow wurde der TSH-R-Antikörper bei der Fall-Kontroll-Analyse zur Subgruppenbildung herangezogen. Wenn sich auch keine statistisch eindeutigen Assoziationen nachweisen ließen, so waren bei Hashimoto-Thyreoditis und Morbus Basedow in einigen Subgruppen doch Tendenzen zu erkennen, die eine Beteiligung des Polymorphismus an der genetischen Anfälligkeit vermuten lassen könnten. Die beobachteten Trends deuten darauf hin, dass in bestimmten Patientengruppen der untersuchte Polymorphismus eine Rolle in der Anfälligkeit spielen könnte.
• The selective targeting of a single cell type, organ or tissue by a certain population of autoreactive T- and B-cells is a characteristic feature of autoimmune diseases. This autoaggressive immune reaction leads to chronic inflammation, tissue destruction and subsequently to malfunction of the corresponding organ. The exact cause of autoimmune diseases still remains unclear, but there is strong evidence that most autoimmune diseases are linked to certain specific genes. Environmental triggers that encounter elegible genetic conditions are able to activate the autoimmune reactions. Infections rank among such environmental triggers. Associations between infections and autoimmune disease as well as exacerbation of ongoing autoimmune processes due to acute infection can be found frequently. The innate immune system enables the organism to rapid antimicrobial and antiviral defense, prior to the specific responses of adaptive immunity. Liberated molecules in early host defense of innate immunity can amplify protective T-cells. On the other hand proliferation of autoreactive T-cells might result. A variety of cyto– and chemokines is involved in the pathways of rapid innate immune reaction. Type-1-INFs are such cytokines, which primarily play a role in establishing an antiviral state. Downstream effects are also the activation of T-and-B-cell depending processes. IFIH1 is one intracellular receptor among others that leads to production of IFN. It detects dsRNA in the cytosol and subsequently activates the transcription of type-1-IFN. SNPs in the IFIH1-gene show associations with T1D and provide a functional link between early host defense by innate immunity and destructive autoaggressive tissue damage by T- or B-cellresponse. In this study, an association-analysis of three endocrine autoimmune diseases with the IFIH1-polymorphism rs1990760 has been carried out. Hashimoto-Thyroiditis, Graves' disease and Addison's disease were selected as their genetic profile shows many similarities among each other and with type 1 diabetes (T1D). The fact that associations with T1D and the IFIH1-rs1990760 polymorphism are described in literature points IFIH1 out as a canditate for associations with other autoimmune diseases. DNA of affected individuals has been genotyped for the IFIH1-rs199760 polymorphism „A/G“ by RT-PCR. Genotype- and allel-frequencies have been compared to those in healthy controls. Further family-studies of Hashimoto- and Basedow-families have been carried out. No significant differences were found between the allele and genotype frequencies for rs1990769 polymorphism in patients with Hashimoto's thyroiditis, Graves' disease, Addison's disease and healty controls. Furthermore, the interaction between rs1990760 polymorphism with human leukocyte antigen risk haplotype DQ2, the risk haplotypes DQ2/DQ8 and the status of thyroglobulin antibody, thyroid peroxidase antibody and TSH receptor antibody in patients and families were analysed. In some of the subgroups of Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease trends were revealed, that suggest the IFIH1 polymorphism rs1990760 to play a role in the pathogenesis of those diseases. Thus, further investigations with larger study populations are needed to make definitive statements about associations between Hashimoto's-Thyroiditis, Graves' disease and Addison's disease and the IFIH1-polymorphism rs1990760.