Extracellular vesicle signalling in the tumour microenvironment
- The present study approached two related but conceptually different questions of EV biology in cancer. In both approaches, tailored variants of the Cre LoxP system were utilized. First, in the context of intradermal and intracranial tumours, it was examined which cells in the tumour microenvironment (TME) take up tumour derived EVs and what effects EV uptake has on recipient cells. Secondly, in the context of glioma, peripheral macrophages (MF) were directly traced to the brain and separated from brain resident microglia (MG). Furthermore, EV signalling between these entities was analysed. Regarding the first approach, multidirectional transfer of functional Cre recombinase RNA in intradermal and intracranial mouse tumour models was observed. In spite of robust recombination rates in all tumour models, the total number of EV-uptaking cells is around three times higher than the total number of recombined cells, suggesting that interactions of cells and EVs which contain CremRNA does not necessarily lead to marker gene expression. Subsequent studies can build up on this established system and isolate and characterise EV-uptaking cells to identify geno- and phenotypical changes induced by EV uptake. The second, conceptionally different aspect that was investigated in this study is the distinction and tracing of peripheral MF to the brain and their distinction from brain resident MG in glioma. Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and the most malignant brain tumour. The average patient survival of 15 months past diagnosis did not change much during the last decades, which stresses the need for new therapies. GBM location in the immune privileged brain, its characteristically highly immune suppressive TME and its highly invasive growth makes this disease so difficult to treat. Immune therapies, which in general show good results in other types of cancer, are not effective in GBM. To a great extent, this can be ascribed to the lack of understanding of MG and MF function in GBM and their roles in tumour progression.
- In dieser Studie wurden zwei konzeptionell unterschiedliche Ansätze verfolgt, die sich beide mit der EV basierten Kommunikation in der Tumormikroumgebung (TME) beschäftigen. Im ersten Ansatz wurde mit verschiedenen Cre LoxP Modellen untersucht, welche Zellen im TME EVs aufnehmen und welche Auswirkungen die EV Aufnahme auf betreffende Zellen hat. Im zweiten Ansatz wurden im Gliom periphere Makrophagen (MF) mit Hilfe eines Cre LoxP basierten Tracing - Systems direkt ins Hirn nachverfolgt und von hirnresidenten Mikroglia (MG) unterschieden. Außerdem wurde der Effekt von EV basierter Kommunikation auf diese beiden Zellpopulationen untersucht. Die zweite, konzeptionell anders ausgerichtete Fragestellung, die als Teil dieser Studie untersucht wurde, ist die Unterscheidung zwischen peripheren MF und hirnansässigen MG im Zusammenhang mit Gliomen. Eine Gliom Unterart ist das Glioblastom multiforme (GBM). Es ist die am häufigsten auftretende Gliom Art und gleichzeitig auch die tödlichste. Die Tatsache, dass die durchschnittliche Überlebensdauer eines diagnostizierten Patienten nur 15 Monate beträgt und sich dieser Wert seit Jahren kaum verbessert hat, zeigt, dass neue, wirksame ZUSAMMENFASSUNG 10 Therapieformen benötigt werden. Trotz intensiver Forschung macht die immunprivilegierte Lage des Tumors im Gehirn und sein charakteristisch immunsuppressives TME eine erfolgreiche Behandlung schwer. Auch Immuntherapien, die bei anderen Krebsarten gute Erfolge erzielen konnten, sind bei GBM scheinbar wirkungslos. Ein besseres Wissen über die genauen Funktionen von MG und MF im Tumor und deren Zusammenspiel mit dem TME könnte zu neuen Einblicken verhelfen.
Author: | Romina Bennewitz |
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URN: | urn:nbn:de:hebis:30:3-623504 |
Referee: | Anna Starzinski-PowitzORCiDGND, Karl PlateGND |
Advisor: | Anna Starzinski-Powitz |
Document Type: | Doctoral Thesis |
Language: | English |
Year of Completion: | 2020 |
Year of first Publication: | 2020 |
Publishing Institution: | Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg |
Granting Institution: | Johann Wolfgang Goethe-Universität |
Release Date: | 2021/11/04 |
Page Number: | 142 |
First Page: | 1 |
Last Page: | 129 |
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HeBIS-PPN: | 491098146 |
Institutes: | Biowissenschaften / Biowissenschaften |
Dewey Decimal Classification: | 5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie |
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