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Salim Oulghazi

• Die NOD.α4-/- Maus ist eine auf hämatopoetische Zellen beschränkt α4-inkompetente Maus auf dem NOD Hintergrund. Die Maus ist vollständig gegen Diabetes gefeit, entwickelt keine Insulitis und keine Sialitis. Analysen der α- und ß-Diversität des Mikrobioms zeigen eine vergleichbare Zusammensetzung in NOD.α4-/- und NOD Kontrollmaus, während erkrankte Mäuse ein auffällig eingeschränktes Mikrobiom und atypische Spezies aufweisen. Inselzellantigen-spezifische CD8+ T-Zellen und anti-Insulin-Autoantikörper sind quantitativ stark vermindert im Vergleich zu NOD Kontrollen, jedoch sicher nachweisbar. Das 5-Linien-Differenzialblutbild ist absolut und relativ unauffällig. Die NOD.α4-/- Maus entwickelt nach adoptivem Transfer von CD3+ Zellen diabetischer NOD-Spender mit kurzer Latenz und 100%iger Penetranz Diabetes, ein isolierter Transfer diabetogener CD4+ Zellen ist hierzu nicht hinreichend. α4-kompetente CD8+ Zellen sind also unerlässlich für den adoptiven Transfer von Diabetes in die NOD.α4-/- Maus. Rekonstitution prädiabetischer wildtypischer NOD Empfänger mit NOD.α4-/- Hämatopoese schützt diese zuverlässig vor dem Progress der Insulitis zum Diabetes. Diese Arbeit unterstreicht und sichert die bisherigen α4-Antikörper Studien in der NOD Maus und korrigiert die Annahme, α4-Blockade schütze nicht vor dem Voranschreiten der Sialitis. NOD.a4-/- Lymphozyten werden regelrecht gegen Autoantigene sensibilisiert, in Ermangelung effektiver Infiltration der Zielorgane bleibt jedoch die Expansion antigenspezifischer T-zellen und das Boosten von humoralen Autoimmunantworten aus. α4-inkompetente Leukozyten migrieren auch nach Beginn einer Insulitis oder damit einhergehender Hochregulierung verschiedenster endothelialer Oberflächenproteine nicht in die entzündeten Langerhans-Inseln. Die sichere Prävention der Erkrankung durch Rekonstitution mit α4-/- Hämatopoese identifiziert die α4-Blockade als mögliche Therapie des Typ 1 Diabetes während der Phase des Prädiabetes.