Roles of the autism candidate genes neuroligin-3, neuroligin-4, and neurobeachin in synaptic plasticity and excitation-inhibition balance in the dentate gyrus

Die Rollen der Autismus-Kandidatengene Neuroligin-3, Neuroligin-4 und Neurobeachin in der synaptischen Plastizität und der Exzitations-Inhibitions-Balance im Gyrus Dentatus

  • Autism spectrum disorder (ASD) is a common neurodevelopmental disorder with a multifarious clinical presentation. Even though many genetic risk factors have been identified and studied in mouse models, the neurophysiological mechanisms underlying the autistic phenotype are still unclear. Based on the high rates of comorbidity with epilepsy, it was hypothesized that the balance between excitation and inhibition in neural circuits may be disrupted in autistic individuals. In this dissertation, synaptic and network activity was measured in three different genetically modified mouse models that exhibit the characteristic behavioral abnormalities of the disorder: the Neurobeachin (Nbea) haploinsufficient mouse, the Neuroligin-3 (Nlgn3) knockout (KO) mouse, and the Neuroligin-4 (Nlgn4) KO mouse. Each of the affected proteins is involved in the formation and/or function of synapses in the central nervous system. Therefore, it was posited that the reduction or deletion of these proteins might alter the balance of excitatory to inhibitory synaptic transmission in individual neurons and in neural circuits. Extracellular recordings in the hippocampal dentate gyrus of anesthetized mice revealed that the excitation-inhibition (E-I) balance was reduced in Nbea haploinsufficient and Nlgn4 KO mice, but unchanged in Nlgn3 KO mice despite a reduction in excitatory synaptic transmission to dentate granule cells. Unexpectedly, the intrinsic excitability of dentate granule cells was altered in all three mouse models. These results imply that a homeostatic increase in the intrinsic excitability is able to compensate for the decreased excitatory transmission in Nlgn3 KO mice, whereas the decreased intrinsic excitability in the Nbea haploinsufficient and Nlgn4 KO mice leads to a reduction in the E-I balance. Taken together, these findings suggest that the influence of genetic factors on the E-I balance might be a potential common mechanism underlying the development of ASD.
  • Autismus-Spektrum-Störung (ASS) ist eine häufig vorkommende neurologische Entwicklungsstörung mit einem mannigfaltigen klinischen Erscheinungsbild. Obwohl schon viele genetische Risikofaktoren identifiziert und in Mausmodellen untersucht worden sind, sind die neurophysiologischen Mechanismen, die zu einer Ausbildung eines autistischen Phänotyps führen, immer noch unklar. Basierend auf der hohen Komorbiditätsrate von ASS und Epilepsie wurde die Hypothese aufgestellt, dass das Gleichgewicht zwischen der Exzitation und Inhibition in neuronalen Netzwerken der betroffenen Personen gestört sein könnte. In dieser Dissertation wurde die Aktivität von Neuronen im Netzwerk und an der Synapse in drei genetisch veränderten Mausmodellen, die charakteristische Verhaltensauffälligkeiten der autistischen Störung aufzeigen, untersucht: im Neurobeachin (Nbea) haploinsuffizienten, im Neuroligin-3 (Nlgn3) Knock-out (KO), und im Nlgn4 KO Mausmodell. Diese Proteine sind alle an der Synapsenbildung und/oder -funktion im zentralen Nervensystem beteiligt. Daher wurde vermutet, dass die Reduktion oder Deletion dieser Proteine die Balance zwischen exzitatorischer und inhibitorischer synaptischer Übertragung in einzelnen Neuronen sowie in neuronalen Netzwerken ändern könnte. Extrazelluläre Ableitungen im hippocampalen Gyrus dentatus von anästhesierten Mäusen haben gezeigt, dass das Exzitations-Inhibitions(E-I)-Gleichgewicht in Nbea haploinsuffizienten sowie Nlgn4 KO-Mäusen reduziert war, aber in Nlgn3 KO-Mäusen trotz einer Verminderung der exzitatorischen synaptischen Übertragung unverändert war. Unerwarteterweise war die intrinsische Erregbarkeit der Körnerzellen in allen drei Mausmodellen verändert. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine homöostatische Erhöhung der intrinsischen Erregbarkeit die Reduktion der exzitatorischen synaptischen Transmission in Nlgn3 KO-Mäusen kompensieren kann, wohingegen die verminderte intrinsische Erregbarkeit in Nbea haploinsuffizienten sowie Nlgn4 KO-Mäusen das E-I-Ungleichgewicht verursacht. Insgesamt zeigen diese Befunde, dass der Einfluss von genetischen Faktoren auf das E-I-Gleichgewicht ein potenzieller Mechanismus ist, der zur Ausbildung von ASS führen könnte.

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Metadaten
Author:Julia MuellerleileORCiDGND
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-686933
DOI:https://doi.org/10.21248/gups.68693
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Manfred KösslORCiD, Peter JedličkaORCiDGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2022/06/21
Year of first Publication:2022
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2022/06/13
Release Date:2022/07/08
Page Number:152
Note:
Kumulative Dissertation – enthält die akzeptierten Manuskriptversionen (Author Accepted Manuscripts) der folgenden Artikel:

Muellerleile, Julia; Blistein, Aline; Rohlmann, Astrid; Scheiwe, Frederieke; Missler, Markus; Schwarzacher, Stephan W.; Jedlička, Peter (2020): Enhanced LTP of population spikes in the dentate gyrus of mice haploinsufficient for neurobeachin. Scientific reports 10:16058, ISSN 2045-2322. DOI: 10.1038/s41598-020-72925-4

Muellerleile, Julia; Vnencak, Matej; Ippolito, Angelo; Krueger-Burg, Dilja; Jungenitz, Tassilo; Schwarzacher, Stephan W.; Jedlička, Peter (2022): Neuroligin-3 regulates excitatory synaptic transmission and EPSP-spike coupling in the dentate gyrus in vivo. Molecular neurobiology 59 (2), S. 1098–1111, ISSN 1559-1182. DOI: 0.1007/s12035-021-02663-9

und die eingereichte Manuskriptversion (Author Submitted Manuscripts) von:

Muellerleile, Julia; Vnencak, Matej; Sethi, Valeed; Jungenitz, Tassilo; Schwarzacher, Stephan W.; Jedlička; Peter (o. J.): Altered granule cell excitability and increased network inhibition, but preserved hebbian and homeostatic synaptic plasticity, in the dentate gyrus of neuroligin-4 knockout mice "in vivo" and "in vitro"
HeBIS-PPN:496599399
Institutes:Biowissenschaften
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie
6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Sammlung Biologie / Biologische Hochschulschriften (Goethe-Universität)
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht