Generierung von HIT Antikörpern im Rahmen orthopädischer Eingriffe ohne Heparinexposition

  • Die Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine lebensbedrohliche Komplikation der Heparintherapie. Diese wird verursacht durch die Bildung von Antikörpern gegen einen Komplex aus Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin. Orthopädische und herzchirurgische Patienten weisen deutlich höhere Serokonversionsraten auf (15-75 %) als andere Patientenkohorten, z.B. internistische Patienten (<1 %), ohne dabei in allen Fällen mit den klinischen Zeichen einer HIT, d.h. Thrombozytopenie sowie arteriellen und venösen thromboembolischen Komplikationen, einherzugehen. Der Grund für diese Beobachtung ist unklar. Es ist bekannt, dass Glykosaminoglykane und sulfatierte Polysaccaride ein Epitop auf dem Plättchenfaktor 4 induzieren können, gegen das eine Sensibilisierung erfolgen kann. Es wird vermutet, dass Glykosaminoglykane, d.h. Chondroitinsulfate, die bei großen orthopädischen Eingriffen freigesetzt werden, die hohen Serokonversionsraten bei orthopädischen Patienten erklären könnten. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Inzidenz von HIT-Antikörpern bei Patienten mit orthopädischen Eingriffen zu untersuchen, bei denen perioperativ keine Heparinexposition erfolgte. Die Antikoagulation zur Thromboseprophylaxe im untersuchten Patientenkollektiv wurde postoperativ mit dem zur orthopädischen Thromboseprophylaxe zugelassenen, direkten oralen Faktor Xa Inhibitor Rivaroxaban und nicht mit niedermolekularem Heparin durchgeführt, welches eine HIT-Antikörperbildung hätte induzieren können. Material und Methoden: Zur HIT Diagnostik wurde jeweils präoperativ und mindestens 5 Tage postoperativ ein immunologischer Chemilumineszenztest (HemosIL® AcuStar HIT-IgG(PF4-H)) und ein funktioneller Heparin-induzierter Plättchenaktivierungstest (HIPA) durchgeführt, um eine Serokonversion zu detektieren. Ausschlusskriterium war eine Heparinexposition innerhalb der letzten 3 Monate sowie während und nach der Operation. Ergebnisse: 107 konsekutive Patienten, 65 (60,7 %) weibliche und 42 (39,3 %) männliche Patienten, bei denen eine operative totale Hüftgelenk- (n= 66; 61,6 %) oder Kniegelenkendoprothese (n= 41; 38,3 %) durchgeführt wurde, wurden in die Studie eingeschlossen. Vor und auch nach der Operation konnte weder im durchgeführten Immunoassay noch im funktionellen HIPA eine Serokonversion mit der Bildung von anti-PF-4/Heparin Antikörpern festgestellt werden. Diskussion: Große orthopädische Operationen allein nicht auszureichen, um die hohen HIT-Antikörper Serokonversionsraten in Abwesenheit von Heparin bei diesen Patienten zu erklären. Heparin scheint für eine Sensibilisierung unerlässlich zu sein. Aber auch andere Risikofaktoren für die Bildung von HIT-Antikörpern gegen den Komplex aus PF4 und Heparin bzw. Polyanionen, wie z.B. bakterielle Infektionen, Ausmaß des Gewebetraumas, Freisetzung von Nukleinsäuren, könnten eine Rolle spielen. Da das antigene Epitop nur bei optimalen stöchiometrischen Ratios von PF4 und Heparin/Glykosaminoglykanen induziert wird, ist es vorstellbar, dass einige der genannten Faktoren zusammenwirken könnten, um die Immunreaktion zu ermöglichen. Auf der Basis unserer Studie kann zwar das Konzept der ‘‘spontanen’’ HIT nicht erklärt werden. Auf Basis der bestehenden Daten kann es aber auch nicht verworfen werden.
  • Immune heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is a life-threatening prothrombotic complication of heparin therapy caused by pathogenic anti-platelet factor 4 (PF4)/heparin antibodies. Orthopedic and cardiac surgery patients are at a higher risk of seroconversion (15-75 %) compared to medical patients (<1 %) without developing HIT sequelae like thrombocytopenia and arterial and venous thromboembolic complications. The reason for this observation is unclear. It is known that non-heparin glycosaminoglycans and sulfated polysaccharides may induce the antigenic epitope on PF4 relevant for sensitization. We hypothesized that glycosaminoglycans, i.e. chondroitin sulfates, released from articular cartilage during major orthopedic surgery might explain the high seroconversion rates. The aim of our study was to determine the incidence of HIT antibodies in orthopedic surgery patients in the absence of heparin exposure when the direct oral factor Xa inhibitor rivaroxaban is used postoperatively for thrombosis prophylaxis instead of low-molecular weight heparin. Laboratory HIT diagnostics were performed before and ≥5 days after surgery utilizing an immunogenic chemiluminescence test (HemosIL® AcuStar HIT-IgG (PF4-H)) and a functional heparin-induced platelet activation assay (HIPA). Exclusion criteria: Any heparin exposure within the previous 3 months as well as during and after surgery. Results: 107 consecutive patients, 65 (60,7 %) female, 42 (39,3 %) male patients underwent 66 (61,6 %) and 41 (38,3 %) total hip and knee replacement surgeries, respectively. No seroconversion with generation of anti-PF4/heparin antibodies were observed in any of the study patients in both, the immunogenic and the functional assay neither before nor after surgery. Major orthopedic surgery itself does not seem to be sufficient to trigger sensitization alone in the absence of heparin and, thus, does not seem to explain the high seroconversion rates observed in orthopedic surgery patients. Heparin seems to be indispensable for sensitization. However, further risk factors for triggering anti-PF4/heparin antibody formation, i.e. bacterial infections, extent of trauma, release of nucleic acids, may play a role. Because the antigenic complex is induced only at an optimal molar ratio of PF4 and heparin/glycosaminoglycan, it is conceivable that at least some of these factors need to concur to reach a more significant ratio to enhance sensitization. Our study results do not explain ‘spontaneous’ HIT syndrome, however it cannot be rejected on the basis of our data.

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Metadaten
Author:Marcus LiebigGND
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-716895
DOI:https://doi.org/10.21248/gups.71689
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Stephan Fichtlscherer, Marc SchindewolfGND
Advisor:Marc Schindewolf, Ümniye Balaban
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2023/02/14
Year of first Publication:2022
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2023/01/16
Release Date:2023/02/14
Tag:HIT; Heparin
Page Number:97
HeBIS-PPN:504225103
Institutes:Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht