Einfluss von Polymorphismen der Vitamin D-Systemgene auf die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 sowie die pharmakogenetische Analyse unter Vitamin D Therapie

  • Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) ist eine der häufigsten Stoffwechselerkrankungen mit weltweit steigender Inzidenz. Zur Vermeidung von Folgeerkrankungen und Senkung des enormen ökonomischen Drucks steht die Suche nach wirksamen Therapiekonzepten im Fokus aktueller Forschung. Die Vitamin D (VD) Konzentration (25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3) hat Einfluss auf Bodymaßindex (BMI), Glukosestoffwechsel, Insulinsekretion und -resistenz sowie die β-Zellfunktion. Niedrige VD Konzentrationen wirken sich ungünstig auf den Blutzucker oder den BMI aus und ein VD Mangel (25(OH)D3 < 20 ng/ml) ist mit einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 assoziiert. Während eine VD Einnahme das Risiko für einen VD Mangel reduziert, zeigen sich kaum Einflüsse auf die Glucosehomöostase. Die berichteten Effekte einer VD Einnahme in der Prävention oder Behandlung eines T2D rangieren von einer verbesserten Stoffwechseleinstellung bis zur Verschlechterung der Erkrankung. Bezüglich des Ansprechens auf eine VD Einnahme zeigt sich eine große individuelle Varianz. In welchem Ausmaß der genetische Hintergrund das individuelle Ansprechen auf eine VD Einnahme bei Patienten mit T2D beeinflusst wurde bislang jedoch kaum erforscht. In dieser Arbeit wurde der Einfluss genetischer Varianten (SNPs - Single nucleotide polymorphisms) des VD Stoffwechsels auf (1) Anfälligkeit für T2D, (2) 25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3 Plasma Konzentrationen sowie (3) Änderungen in der Stoffwechseleinstellung nicht insulinabhängiger Typ 2 Diabetiker unter VD3 Substitution untersucht. Dafür wurden zwölf SNPs in fünf Genen des VD Stoffwechsels (CYP2R1 (Cytochrom P450 2R1), CYP27B1, DBP (VD Bindeprotein), VDR (VD Rezeptor), CYP24A1 analysiert. 553 Patienten mit T2D und 916 gesunde Kontrollen aus Frankfurt am Main und Umgebung wurden mittels restriction fragment length polymorphism (RFLP) und realtime polymerase chain reaction (rtPCR) genotypisiert. Die VD Plasma-Konzentrationen (25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3) wurden per 125Iod-Radioimmunoassay gemessen. Ein erhöhtes Risiko an Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken ergab sich für die Allele VDR rs7975232 „G“, rs1544410 „G“ und CYP2R1 rs10741657 „A“. Diabetiker wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollen erniedrigte 25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3 auf. Das Risiko eines T2D bei Vorliegen eines VD Mangels war in unserer Kohorte um das 13,9 fache erhöht. Eine genotypenabhängige Reduktion der 25(OH)D3 Plasma-Konzentrationen bei Patienten ergab sich für die Genotypen CYP27B1 rs10877012 „CC“, DBP rs4588 „CC“, rs7041 „GG“, CYP24A1 rs2585426 „CG“ und rs2248137 „CG“. Eine verringerte 1,25(OH)2D3 Plasma-Konzentration ergab sich für den Genotyp DBP rs4588 „CC“. Der genetisch Einfluss auf Änderungen in der Stoffwechseleinstellung nicht insulinabhängiger Typ 2 Diabetiker unter VD3 Substitution wurde im Rahmen einer doppelt-verblindeten randomisierten Studie untersucht. 65 Patienten erhielten über 6 Monate entweder 1904 IU Vitamin D Öl (25(OH)D3) oder ein Placebo-Öl. Alle drei Monate wurden die Vitamin D Konzentrationen, der HbA1c, die Parathormonkonzentration (PTH) und das C-Peptid bis zu einem 6 monatigen Follow-up bestimmt. Während bei Trägern des Genotyps CPY24A1 rs2296241 „GG“ trotz VD Einnahme keine Änderung der Plasma 25(OH)D3 Werte zu verzeichnen waren, ergaben sich für die Genotypen DBP 4588 „CC“ and VDR rs1544410 „GG“ höhere 25(OH)D3 Konzentrationen bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums. Eine signifikante Suppression des PTH konnte bei den Genotypen CYP2R1 rs10741657 „AG“, DBP rs4588 „CC“, VDR rs2228570 „TC“ und CYP24A1 ra2248137 „GG“ beobachtet werden. Diese Studie bestätigt VD Mangel als Risikofaktor für T2D. Sie zeigt deutlich, dass genetische Varianten des VD Systems für T2D prädisponieren und anteilig den VD Stoffwechsel regulieren. Auch die Auswirkungen einer VD3 Einnahme, messbar im Anstieg der 25(OH)D3 Konzentration und der Suppression des PTH, sind durch die Gene des VD Systems beeinflusst.
  • Type 2 diabetes mellitus (T2D) is one of the most important endocrinological disorders with worldwide growing incidence. Research on prevention strategies is needed to reduce secondary diseases and rising economic pressure. Current studies on functions of vitamin D (VD) discovered its impact on body mass index (BMI), glucose homeostasis, insulin secretion and resistance, and β-cell function. Most of them explore adverse metabolic effects (e.g. higher blood glucose or BMI) by lower VD levels (25(OH)D3 or 1,25(OH)2D3) and VD insufficiency (25OH)D3 < 20 ng/ml) is associated with an increased risk of T2D. VD supplementation has been shown to reduce the risk of VD insufficiency but till now showed only slight effects on glucose metabolism. Nonetheless VD supplementation for T2D prevention or in patients with T2D yielded results ranging from improved metabolic control to worsening of T2D. The change in VD levels in response to VD supplementation is highly variable between individuals. The individual response to VD supplementation with regard to the individual genetic make-up is poorly been investigated. This study investigated the impact of single nucleotide polymorphisms (SNPs) within the VD metabolism genes on (1) susceptibility to T2D, (2) circulating 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 concentrations and (3) the metabolic response to VD3 supplementation in non-insulin requiring T2D. 553 T2D patients and 916 healthy controls from the urban district of Frankfurt/ Main were genotyped for twelve single nucleotide polymorphisms (SNPs) within five VD metabolism genes (CYP2R1 (Cytochrome P450 family 2, subfamily R1), CYP27B1, DBP (VD binding protein), VDR (VD receptor), CYP24A1) using restriction fragment length polymorphism (RFLP) or real-time polymerase chain reaction (rtPCR). 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 concentrations were measured using 125Iod-radioimmunoassay. T2D risk alleles are CYP2R1 rs10741657 „A“ and VDR rs7975232 „G“ and rs1544410 „G“. Patients had overall lower 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 than healthy controls. In our cohort VD insufficient subjects had a 13.9 times higher T2D risk. A genotype dependent 25(OH)D3 reduction in T2D was detected for the genotypes CYP27B1 rs10877012 „CC“, DBP rs4588 „CC“, rs7041 „GG“, CYP24A1 rs2585426 „CG“ and rs2248137 „CG“. The genotype rs4588 „CC“ showed lower 1,25(OH)2D3 concentrations. The impact of 25(OH)D3 supplementation on metabolic control of patients with non-insulin requiring T2D has been analyzed in a double-blind placebo controlled randomized study with 65 patients receiving Vigantol oil or placebo oil during six months intervention and six months follow-up. 25(OH)D3, 1,25(OH)2D3, HbA1c, C-peptide, and parathyroid hormone (PTH) were analyzed every three month. VD supplementation did not change 25(OH)D3 concentrations in patients with the genotype CPY24A1 rs2296241 „GG“ while the genotypes DBP 4588 „CC“ and VDR rs1544410 „GG“ were associated with higher 25(OH)D3 concentration up to the six month follow-up period. A significant PTH-Suppression was found for CYP2R1 rs10741657 „AG“, DBP rs4588 „CC“, VDR rs2228570 „TC“ und CYP24A1 rs2248137 „GG“. This study validates VD insufficiency is a risk factor for T2D. We could show that genetic variants of the VD system predispose to T2D and regulate - partially - VD metabolism. The response to cholecalciferol supplementation, measurable as 25(OH)D3 increment and PTH suppression, is regulated by genes of the VD system.

Download full text files

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author:Edith LeydeckerGND
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-737159
DOI:https://doi.org/10.21248/gups.73715
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Jörn LötschORCiDGND, Liliana SchäferORCiD, Jürgen Michael SteinORCiDGND
Advisor:Klaus Badenhoop
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2023/04/28
Year of first Publication:2022
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2023/03/14
Release Date:2023/04/28
Tag:Diabetes mellitus; Polymorphismen; Vitamin D
Page Number:52
Note:
Kumulative Dissertation:
Enthält die Verlagsversion (Version of Record) des folgenden Artikels:

Klarhold, Edith; Penna-Martinez, Marissa; Bruns, Franziska; Seidl, Christian; Wicker, Sabine; Badenhoop, Klaus (2020): Vitamin D in type 2 diabetes: genetic susceptibility and he response to supplementation. Hormone and Metabolic Research, 2020, 52 (7), Seite 492-499, ISSN 0018-5043, DOI 10.1055/a-1157-0026
HeBIS-PPN:507361199
Institutes:Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht