Open Access

Malte Jürgen Anders

• The scope of this thesis is to elaborate on the use cases of the EEG in pain research. It has been submitted as a cumulative dissertation, meaning that the main part of this thesis has been previously published in international peer-reviewed journals. The first part of this thesis begins with an introduction which describes the general methodoligcal considerations and theoretical background information that is needed to perform pain research using the EEG. Then, I will give a summary of the results of all three studies and the subsequently published manuscripts. The discussion will give an outlook on two ongoing projects and elaborate how the methodology that has been compiled throughout my time as a PhD student can be further applied to scientific problems in pain research. I will conclude with the possibilities and the limitations of the EEG in pain research. The second part of this thesis consists of three publications that cover three individual studies, of which I am the lead/first author. These publications describe different use cases for the EEG in pain research. The first publication lays out the methodological backbone of this thesis, analyzing the exact EEG parameters that are needed to achieve the results in the following projects. Then, I present two additional studies. The first study describes the usefulness of pain-related evoked signatures after standardized noxious stimulation in the EEG in patients undergoing general anesthesia. The second study outlines differences in the pain processing of elite endurance athletes versus a normally active control group. Furthermore, it outlines how the function of the endogenous pain modulatory system can be measured in the EEG using CPM. All studys are discussed individually as per the journal guidelines.
• Die vorliegende Thesis untersucht die Möglichkeit, inwieweit das Elektroenzephalogramm (EEG) in der Lage ist, Schmerz und Nozizeption zu messen, zu quantifizieren, und darzustellen. Schmerz ist eine stark subjektive Empfindung und nicht zwingend das Ergebnis von Nozizeption. Die Charakterisierung und Behandlung von Schmerz ist anspruchsvoll, da es große Unterschiede in der beschriebenen Qualität und Quantität von Schmerz zwischen einzelnen Individuen gibt. Aus diesem Grund wurde in den letzten Jahrzehnten immer wieder versucht, Nozizeption und vor allem Schmerz zu quantifizieren, um eine Vergleichbarkeit der Werte zwischen Proband*innen oder Patient*innen zu ermöglichen. Die derzeit valideste Methodik ist eine einfache verbale oder visuelle subjektive Schmerzskala, bei der der/die Proband*in oder Patient*in seine individuelle Empfindung mittels einer Zahl einschätzt. Dies funktioniert für akuten oder chronischen klinischen Schmerz, der beispielsweise als Reaktion auf eine Verletzung oder ein Trauma auftritt, oder für neuropathische Schmerzen. Eine Erweiterung der einfachen subjektiven Schmerzskala ist die Quantitativ Sensorische Testung (QST). Diese bedient sich standardisierter nozizeptiver und schmerzhafter Reize, die von den Proband*innen oder Patient*innen subjektiv bewertet werden. Durch gute Datenlagen gesunder Vergleichskohorten lassen sich die Reaktionen der Proband*innen/Patient*innen hinsichtlich des Normbereichs bewerten, welcher bedingt durch die beschriebenen interindividuellen Variationen allerdings recht groß ist. Dies führt dazu, dass teilweise nur Extremfälle als pathologisch erkannt werden. Verständlicherweise wird in der Wissenschaft nach Alternativen gesucht, welche im Idealfall als robuster und reproduzierbarer Biomarker für Schmerz oder als Ergänzung zur etablierten Schmerzskala fungieren könnten. Bereits lange ist bekannt, dass bestimmte somatosensorische Reize eine messbare Antwort im EEG evozieren. Diese Reize können dabei von verschiedener Qualität sein, sei es auditorisch, visuell, oder auch nozizeptiv bzw. schmerzhaft. Sie unterliegen alle einer gewissen Anforderung an Dauer und Intensität: gemessen werden können nur sogenannte „time-locked“-Reize, also kurze Reize, deren Beginn millisekundengenau mit der Aufnahme des EEGs synchronisiert ist. Die dabei entstehende Signatur ist bei den verschiedenen Reizqualitäten zumindest vergleichbar. Dies wirft bei schmerzhaften Reizen die Frage auf, wie schmerzspezifisch die Antwort ist und welche Faktoren noch einen Einfluss haben. Eine weitere Voraussetzung ist, dass die Reize wiederholt appliziert werden. Nur so ist die evozierte Antwort im EEG sichtbar, da sie sich von der cortikalen Grundaktivität abhebt. Das Ziel der vorliegenden Thesis war es zu überprüfen, unter welchen Bedingungen sich Schmerz und Nozizeption im EEG darstellen lassen, und inwieweit die im EEG gemessenen evozierten Signaturen spezifisch für Schmerz sind. Dazu wurden drei Studien mit jeweils eigenen Hypothesen durchgeführt. Aus der Gesamtheit der Ergebnisse konnte so eine Schlussfolgerung für die Frage gezogen werden, ob das EEG in Kombination mit standardisierten nozizeptiven bzw. schmerzhaften Reizen ein robuster, reproduzierbarer und holistischer Biomarker für Schmerz ist. In der ersten Studie wurde die Methodik der Messung von Schmerz bzw. Nozizeption im EEG etabliert. Dazu wurden 21 gesunde Proband*innen ab 18 Jahren aller Geschlechter rekrutiert, die in einer weiteren Studie als gesunde Kontrollgruppe fungierten. Weiterhin wurden verschiedene Parameter sowohl für die Aufnahme der EEGs als auch für die standardisierte schmerzhafte Reizung verwendet. Zusammengefasst durchliefen alle Proband*innen die Stimulation mittels sogenannter kontakthitzeevozierter Potenziale. Beim oben angesprochenen somatosensorischen Reiz handelte es sich in diesem Fall also um kurze, schmerzhafte Kontakthitzestöße, bei denen eine Maximaltemperatur von 54°C eingestellt wurde. Auf Basis der QST-Normdaten ist davon auszugehen, dass ein gesunder Mensch, egal welchen Alters oder Geschlechts, den Reiz ab einer Kontakthitzetemperatur von 50 °C als schmerzhaft empfindet. Ergebnisse aus in-vitro Studien haben gezeigt, dass sich hitzesensitive Rezeptoren wie der TRPV1 bereits ab einer Temperatur von 45 °C aktivieren lassen. Insgesamt wurden 7 dieser Reize auf die Unterseite des dominanten Unterarmes appliziert, wobei zwischen zwei Reizen ein Intervall von 40 Sekunden ohne Stimulation lag. Die Probanden bewerteten jeden einzelnen Reiz auf einer verbalen Schmerzskala zwischen 0 (kein Schmerz) und 100 (individuell maximal vorstellbarer Schmerz). Die Thermode wurde über die gesamte Stimulation an der gleichen Stelle belassen. Während der gesamten Messung wurde ein EEG aufgenommen und jeder einzelne Reiz millisekundengenau im EEG markiert. Primäres Ziel der Studie war es herauszufinden, ob die von uns gewählten Parameter zu einer sichtbaren evozierten Antwort im EEG führten...