The role of factor XIII Val34Leu polymorphism in thrombofic disease
Die Rolle des Faktor XIII Val34Leu Polymorphismus bei thrombotischen Erkrankungen
- Activated blood coagulation factor (F) XIII (FXIIIa), a transglutaminase comprised of two A and two B subunits in a tetrameric structure (A2B2) of 320 kd, has a central role in the haemostatic system by cross-linking fibrin monomers in the final step of blood coagulation, thus stabilizing the fibrin clot and increasing its resistance to fibrinolysis. In addition, FXIIIa is implicated in the cross-linking of several other proteins, such as a-2-antiplasmin, fibronectin, and collagen. The impact of genetic variations of FXIII in thrombotic disorders has not been studied until recently, when a common polymorphism was described as a new candidate genetic factor influencing the risk of thrombotic diseases. This polymorphism results from a G to T transition in codon 34 of exon 2 of the catalytic FXIII A-subunit gene, leading to the substitution of leucine for valine (FXHIVal34Leu) close to the thrombin activation site. Genotype at this polymorphism is closely related to FXIII fibrin cross-linking activity, and FXIIILeu is associated with increased thrombin activation of FXIII with associated changes in fibrin structure. Initially, FXIII Val34Leu was shown to be significantly less common in British patients with a history of myocardial infarction than in controls, suggesting for the first time a new role for FXIII in a polygenic thrombotic disease. In addition to its proposed protective effect against thrombotic heart diseases, the Leu34 allele has also been correlated with protection against venous thromboembolism and thrombotic cerebral artery occlusion, whereas it seems to confer an increased risk for intracerebral haemorrhage. Because this genetic variation is associated with a higher activity of the enzyme, the mechanism accounting for the putative anti-thrombotic effect of FXIII Val34Leu is not well understood. However, it has been hypothesized that increased rates of FXIII activation could lead to ineffective cross-linking, or that the kinetics of the cross-linking reactions may be disrupted because of the effects of FXIIIa on other proteins. Previous s'tudies have demonstrated that the FXIII Val34Leu polymorphism is highly prevalent in ^[[200~several Caucasian populations, with reported Leu34 allele frequencies of around 0.25, whereas it is less prevalent in populations of African and Asian origin. The known significant ethnic heterogeneity linked to the FXIII Val34Leu polymorphism is of relevance when analyzing its role in vascular diseases. In summary, published studies indicate that blood coagulation FXIII is involved in the multifactorial pathogenesis of vascular diseases and suggest a contribution of FXIII Val34Leu in determining the risk of myocardial infarction, stroke and venous thromboembolism.
- Der Blutgerinnungsfaktor (F) XIII (fibrinstabilisierender Faktor), welcher ein Molekulargewicht von 320 kDa besitzt, liegt im Plasma als tetramerer Komplex vor, bestehend aus je zwei Untereinheiten A (katalytisch wirksam) und B (Carrierfunktion) (A2B2). Das Zymogen A2B2 wird durch Thrombin zur aktiven Transglutaminase aktiviert (FXIIIa), welche über die Ausbildung von intermolekularen Amidbindungen die End-zu-End-polymerisierten Fibrinmonomere kovalent miteinander vernetzt, so daß ein stabiles Fibringerinnsel entsteht. Neben dem Hauptsubstrat Fibrin sind verschiedene andere Proteine identifiziert worden, die durch FXIIIa quervernetzt werden können, wie beispielsweise a-2-Antiplasmin, Fibronektin und Kollagen. Über die mechanische Stabilisierung des gebildeten Fibringerinnsels und Verstärkung dessen fibrinolytischer Resistenz durch den Einbau von Fibrinolyseinhibitoren in das Gerinnsel, kommt dem FXIIIa eine zentrale Rolle im komplexen hämostatischen System zu. Trotz seiner vielfältigen Funktionen erlang, die Bedeutung von FXIII Genvarianten im Rahmen thrombotischer Erkrankungen erst kürzlich ein zunehmendes Interesse, nachdem ein häufig vorkommender FXIII Polymorphismus als potentieller thrombo-protektiver Parameter beschrieben wurde. Dieser Polymorphism resultiert aus einer G zu T Transition im Codon 34 des Exon 2 der katalytischen -Region des FXIII-Gens, welcher zu einem Austausch von Leucin gegen Valin (FXIIIVal34Leu) nahe der Thrombinschnittstelle führt. Der prozentuale Anteil der Mutationsträger an der gesunden Bevölkerung variiert zwischen 32 % und 52 %, wobei für die kaukasischen Populationen eine durchschnittliche Leu34 Allelfrequenz von 0,25 angegeben wird. Pathogenetisch weist der Val34Leu Genotyp eine enge Verbindung mit der Fibrin-vernetzenden FXIII-Aktivität auf, wobei FXIIILeu mit einer erhöhten thrombininduzierten FXIII-Aktivierung sowie einer veränderten Fibrinstruktur assoziiert ist. In einer initialen Studie wurde bei britischen Patienten mit Myokardinfarkt eine gegenüber Kontrollpersonen signifikant geringere FXIII Val34Leu Prävalenz beobachtet, was zum ersten Mal auf eine Bedeutung des FXIII im Rahmen der Thrombogenese hinwies. Neben dem daraufhin postulierten protektiven Effekt hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen, wurde für den FXIII Val34Leu Genotyp anschließend auch eine protektive Wirkung gegenüber venösen Thrombosen und atherothrombotisch bedingten Schlaganfallen sowie andererseits ein erhöhtes Risiko für intrazerebrale Blutungen beschrieben. Der dem anti-thrombotischen Effekt zugrunde liegende. Wirkungsmechanismus bleibt bis dato jedoch ungeklärt. Hierbei wurde u.a. hyothetisiert, dass die mit dem Val34Leu einhergehende erhöhte FXIII Aktivierung zu einer ineffektiven Quervernetzung der Fibrinmonomere führt oder aber, dass die entsprechende Reaktionskinetik über die Wirkung von FXIIIa auf andere Proteine maßgeblich gestört wird. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass zahlreiche Studien auf eine neu Rolle des Gerinnungsfaktors XIII in der multifaktoriellen Pathogenese thrombotischer Gefäßverschlüsse hinweisen und dem prevalenten FXIII Val34Leu Polymorphismus möglicherweise eine klinisch relevante Bedeutung bei der Risikoabschätzung bezüglich Myokardinfarkt, ischämischer Apoplexie und venös-thrombotischer Ereignisse zukommt.
Author: | Silke Ehrenforth, Mario von Depka ProndzinskiGND |
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URN: | urn:nbn:de:hebis:30:3-842059 |
DOI: | https://doi.org/10.1515/labm.2001.25.7-8.254 |
ISSN: | 2567-9449 |
ISSN: | 1439-0477 |
Parent Title (German): | Laboratoriumsmedizin |
Publisher: | Walter de Gruyter |
Place of publication: | Berlin [u.a.] |
Document Type: | Article |
Language: | English |
Date of Publication (online): | 2009/11/12 |
Year of first Publication: | 2001 |
Publishing Institution: | Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg |
Release Date: | 2024/05/29 |
Tag: | Cardiovaskuläre Erkrankungen; Faktor XIII Val34Leu Polymorphismus; Gerinnungsfaktor XIII; Risikofaktoren; Venöse Thrombose/Genetik Cardiovascular disease; FactorXIII Val34Leu polymorphism; Genetics; Risk factors; Venous Thromboembolism; blood coagulation factor XIII |
Volume: | 25.2001 |
Issue: | 7-8 |
Page Number: | 8 |
First Page: | 254 |
Last Page: | 261 |
Institutes: | Medizin |
Dewey Decimal Classification: | 6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit |
Sammlungen: | Universitätspublikationen |
Licence (German): | Creative Commons - Namensnennung-Nicht kommerziell-Keine Bearbeitung 3.0 |