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Der Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit lag in der Synthese und strukturellen Charakterisierung von sandwichartig aufgebauten kupferhaltigen Organosiloxanen. Diese sollten nach Möglichkeit kristalline Eigenschaften aufweisen und ein interessantes magnetisches Verhalten zeigen. Es galt, die Beziehungen zwischen molekularer Struktur und magnetischen Eigenschaften herauszuarbeiten, um auf der Basis experimenteller Daten dem maßgeschneiderten Design neuer molekularer Magnete näher zu kommen. .... Die in der hier vorgelegten Arbeit erzielten Ergebnisse belegen, dass der Weg zur gezielten Erzeugung molekularer Magnete erfolgreich beschritten wurde. Es wird weiteren Arbeiten vorbehalten bleiben, Cluster der nun vorliegenden Art chemisch so zu verknüpfen, dass daraus polymere Ketten oder Netzwerke entstehen. Deren magnetisches Verhalten lässt erwarten, dass damit möglicherweise neue Materialien zugänglich werden, die dem Anspruch eines molekularen Magneten voll gerecht werden.
Metabotropic glutamate receptor subtype 7 (mGluR7) belongs to the family of G-protein coupled receptors. mGluR7 is widely distributed in the brain and primarily localized at presynaptic terminals, where it is thought to regulate neurotransmitter release and synaptic plasticity. Studies have shown that the intracellular C-terminal tail of mGluR7 binds a variety of proteins in addition to trimeric G-proteins. These newly identified protein interactions are believed to play a key role in the synaptic targeting and G-protein dependent signaling of mGluR7. Protein interacting with C kinase 1 (PICK1), a PDZ-domain protein, is a strong interaction partner of mGluR7a. In order to investigate the role of PICK1 in the synaptic trafficking and signaling of mGluR7a, a knock-in mouse line in which the interaction of mGluR7a and PICK1 is disrupted was generated. Analysis of the mutant mice by immunocytochemistry and immunoelectron microscopy showed that the synaptic targeting and clustering of mGluR7a was not altered, indicating that PICK1 is not required for mGluR7a receptor membrane trafficking and synaptic localization. However, when the spontaneous synaptic activity of cerebellar granule cell cultures prepared from both wild-type and knock-in mice was monitored, and L-AP4 (400μm) was found to decrease the frequency, but not the amplitude, of spontaneous excitatory currents in wild-type neurons, while no effect of L-AP4 on spontaneous synaptic activity was observed in knock-in neurons. This indicates that PICK1 binding to the C-terminal region of mGluR7a plays an essential role in mGluR7a mediated G-protein signaling. We examined the threshold sensitivity for the convulsant pentetrazole (PTZ) in knock-in mice. It was found that mGluR7a knock-in mice had a greater sensitivity to PTZ than wild-type mice. Moreover, the surface parietal cortex EEG recordings of the mutant mice revealed spontaneous synchronous oscillation, or "spike-and-wave discharges" (SWD), which displayed similar characteristics to absence-like seizures. It was also observed that the knock-in mice responded to pharmacology as human absence epilepsy. These data suggests that the knock-in mice displayed the phenotype of absencelike epilepsy. Furthermore, the behavioral analysis of the mGluR7a knock-in mice showed no deficits in motor coordination, pain sensation, anxiety as well as spatial learning and memory, thus the interaction of mGluR7a and PICK1 appears not to contribute to these physiological processes. Taken together, our data provides evidence for an important role of PICK1 in Gprotein dependent signaling of mGluR7a, whereas PICK1 is not required for synaptic targeting and clustering of mGluR7a. Our results also provide an animal model of absencelike epilepsy generated by disruption of a single mGluR7a-PDZ interaction, thus creating a novel therapeutic target against this neurological disease.
Die vorliegende Arbeit basiert auf einer Kombination von IR-Messungen und Spektrenberechnungen mittels Dichtefunktionaltheorie und konnte tiefere Einblicke in die von vielfältigen Überlagerungen geprägten Spektren des Cytochrom bc1-Komplexes aus Paracoccus denitrificans geben. Absorptionsmessungen zu allen 20 natürlich vorkommenden a-Aminosäuren wurden an wässrigen Lösungen im Spektralbereich von 1800 bis 500 cm-1 durchgeführt und stellten eine wichtige Grundlage zur Identifikation von Signalen der Aminosäuren im Proteinspektrum dar. Durch die Berechnung der molaren Absorptionskoeffizienten aus den Aminosäurespektren konnten Beiträge einzelner Aminosäuren zum Proteinspektrum besser eingeordnet bzw. abgeschätzt werden. Eine detaillierte Untersuchung für die wichtige Aminosäure Histidin, auch mittels zitierten Rechnungen an Modellsubstanzen, diente zur tendenziellen Zuordnung einige dieser Banden in zeitabhängig gemessenen Proteinspektren. Um eine qualitativ hochwertige Aufnahme der elektrochemisch induzierten Redox- Differenzspektren zu gewährleisten, wurde eine Potentiostaten-Ansteuerung konzipiert und programmiert. Die damit automatisiert durchgeführten Messungen ergaben reproduzierbare Differenzspektren für die Ubichinone mit und ohne Isoprenseitenkette (UQ2, UQ0) als auch für das Protein, den Cytochrom bc1-Komplex, bis 880 cm-1. Dies bedeutete eine Erweiterung des Spektralbereichs im Vergleich zu vorigen Arbeiten und damit die Möglichkeit, signifikante Moden der Ubichinole zu detektieren. Zur Untersuchung der komplexen IR-Spektren der Ubichinole wurden ab initio - und Dichtefunktionaltheorie-Rechnungen durchgeführt. Für diese biologisch essentiellen Moleküle waren bislang keine Struktur- oder Normalmodenberechnungen bekannt und wurden in der vorliegenden Studie erstmals erarbeitet. Bei der Analyse der möglichen Geometrien des UQ0H2-Moleküls mittels ab initio - Studien resultierte eine energetisch günstigste Struktur, bei der beide Methoxygruppen aus der Ringebene in verschiedene Raumhälften (vor und hinter dem Ring) wiesen. Dies ergab sich sowohl für Chinole mit als auch ohne Isoprenseitenkette (gezeigt mittels ab initio oder DFT). Diese Anordnung hat zur Folge, dass es als unwahrscheinlich eingestuft werden kann, dass die Ubichinole in übereinander gestapelter Form vorliegen. Die für die Chinole charakteristischen Hydroxygruppen (COH) orientierten sich beim Ubichinol ohne Seitenkette zu den jeweils benachbarten Methoxygruppen hin. Beim UQ2H2 zeigte die C1-OH Gruppe in Richtung der Isoprenseitenkette. Die Strukturen der oxidierten Ubichinone wiesen den aus der Literatur bekannten Mesomerie-Resonanz-Effekt an den Bindungen C4=O, C2=C3 und C-O der Methoxygruppe an C2 auf. Dieser Effekt wurde an diesen Gruppen auch für das Ubichinon mit Isoprenseitenkette gezeigt, zu dem bislang kaum Literaturdaten aus Rechnungen vorlagen. Für biologisch relevante Zwischenstufen im Redox-/Protonierungsprozess der Chinone (Ubichinone ohne Seitenkette) wurden die Strukturen berechnet. Hier erwies sich eine erste Protonierung an der C1O-Gruppe als energetisch günstiger. Zu diesen Zwischenstufen, die teils radikaler oder anionischer Natur sind, wurden die Spektren im Einklang mit bisherigen DFT-Analysen, die meist zu einfacheren Molekülen vorlagen, erstmals berechnet. Da die Spektrenberechnungen von den Strukturen in vacuo ausgingen, waren zusätzliche Modellstudien an Chinonen hilfreich, bei denen ein Wassermolekül benachbart war. Damit konnten die Auswirkungen entsprechender H-Brücken (z.B. zwischen Protein und Chinon- Molekül) anhand der berechneten Spektren der Modelle eingehender beleuchtet werden und ergaben zudem wichtige Hinweise auf mögliche Anordnungen von Wasserstoffbrücken zum (methoxy-substituierten) Chinol. Die Messungen der Ubichinole in wässriger Lösung und gebunden im Protein ergaben charakteristische Banden zwischen 1120 und 1050 cm-1, die mit den Spektrenberechnungen zugeordnet wurden: Diese Banden beinhalteten die für die Bindung der Ubichinole im Protein aussagekräftigen Signale der beiden C-O Gruppen. Damit wurde ein Grundstein gelegt für Interpretationen der Spektren hinsichtlich der Bindungen der Ubichinole an die Proteinumgebung. Für das oxidierte Ubichinon mit Isoprenseitenkette erwiesen sich die Intensitäten der vier str. C=O / C=C Moden im Vergleich zu UQ0 als verändert. Damit lag ein Beitrag einer dieser Moden zu einer Bande im Proteinspektrum nahe. Hier zeigte sich, dass eine Normalmodenanalyse von hoher Qualität, wie die vorliegende mittels Dichtefunktionaltheorie, entscheidende Aussagen über Banden liefern kann, die bei Messungen an Ubichinon-Lösungen nicht unterscheidbar sind, jedoch beim Molekül im Protein sichtbar sein können. Zu den berechneten Spektren der Ubichinole und der oxidierten Formen wurden jeweils Bandenverschiebungen ermittelt, die mit Isotopenmarkierungen einher gingen und die im Einklang mit den gemessenen Verschiebungen im Falle der 13C1- bzw. 13C4-markierten Ubichinone standen. Die Differenzspektren des Cytochrom bc1-Komplexes aus Paracoccus denitrificans zeigten aufgrund des hohen Chinongehalts ausgeprägte Banden der Ubichinole inklusive der erwähnten charakteristischen Moden. Da es in deren Bereich in den Proteinspektren zu Überlagerungen mit Häm- und Aminosäurensignalen kommt, sind weiterführende, experimentelle Studien für ein noch detailliertes Verständnis erforderlich. Die in den Spektren vorhandenen, zahlreichen weiteren Beiträge der verschiedenen Gruppen im Protein wurden anhand von Literaturdaten diskutiert. Dies betraf insbesondere die Schwingungsmoden der Häme und die Amid-Banden, die Signale des Polypeptidrückgrates des Proteins. Für die Spektrendiskussion bzgl. den Aminosäuren im Protein wurden die Ergebnisse aus Kap. 4.1 hinzugezogen. Mit zeitabhängigen IR-Messsungen (alle 30 Sekunden) wurde versucht, Erkenntnisse über weitere Beiträge oder zeitliche Entwicklungen im Proteinspektrum zu gewinnen. Da die Chinone verzögert (zum Anlegen des entsprechenden Potentials) reagierten, waren in Abhängigkeit der Reaktionsrichtung auch Signale anderer Gruppen im Protein messbar. So konnten mehrere Moden der Häme im bc1-Komplex (tendenziell) nachvollzogen werden. Aus diesen Messreihen ergaben sich wichtige Hinweise auf Signale der Histidine am Eisen-Schwefel-Zentrum des Enzyms. Diese Aminosäuren stehen direkt mit den Ubichinolen in der Qo-Bindestelle in Wechselwirkung.
Both practitioners and academics agree about the importance of price and its direct influenceon consumers’ purchase decision as well as the company profit. In the reality, we rarely see a
single price for a given product. One visit in a store already shows that consumers face many various prices. This strategy of differential prices allows to increase profit but also improves consumers’ situation and increases welfare. A wide range of various price differentiation mechanisms exists on the market which makes price differentiation a very interesting phenomenon. Additionally, market developments constantly allow for new price differentiation applications. In this work, I research a fascinating topic of price differentiation, its various forms
and new application possibilities in changing market areas.
Zielsetzung Ziel dieser Studie war es, die diagnostische Sicherheit der hochauflösenden MRT mittels kombinierter Endorektal-Body-Phased-Array-Spule nativ und unter Einsatz von Gadolinium-DTPA bei Patienten mit bioptisch gesichertem oder klinisch hochgradigem Verdacht auf ein Prostatakarzinom vor radikaler Prostatektomie zu überprüfen. Insbesondere sollte die Möglichkeit der Abgrenzung der Stadien pT2 gegen pT3 und die klinische Relevanz der MR-Diagnostik für das therapeutische Konzept aufgezeigt werden. Material und Methodik Insgesamt wurden im Zeitraum von Februar 2000 bis Dezember 2003 58 Patienten einer MRT-Untersuchungen mit kombinierter Endorektal-Body-Phased-Array-Spule an einem 1,5 Tesla-Gerät unterzogen und 45 von Ihnen im Anschluss der radikalen Prostatektomie zugeführt. Das Untersuchungsprotokoll beinhaltete T1- und T2-gewichtete Turbo-Spin-Echo Sequenzen in axialer und koronarer Schichtführung, sowie ein KM-dynamisches Protokoll nach Gabe von 0,2 mmol Gadolinium-DTPA pro kg Körpergewicht. Die Befundung erfolgte durch zwei erfahrene, voneinander unabhängige Radiologen. Die Befunder hatten keinerlei Kenntnis über relevante, klinische Patientendaten. Die Korrelation der MRT-Bilder mit den histopathologischen Befunden erfolgte anhand von Großflächenschnitten der Prostatektomiepräparate. Ergebnisse Gutachter 1 erreichte eine Sensitivität und Spezifität in Bezug auf die Detektion extrakapsulären Wachstums und Samenblaseninfiltration (T1/2 versus T3/4) von 100% respektive 72%. Die Treffsicherheit lag bei 89%, der positive Vorhersagewert bei 84% und der negative Vorhersagewert bei 100%. In fünf Fällen, mit histologischem Stadium pT2a/b, war es zu einer falsch positiven Diagnose (pT3a/b) durch die MRT gekommen. Falsch negative Fälle – histologisches Stadium pT3/4 als pT1/2 gewertet – sind nicht vorgekommen. Insgesamt wurden 32 von 45 Patienten stadiengenau eingestuft, was zu einer Gesamtgenauigkeit von 71% führte. Gutachter 2 zeigte marginal bessere Ergebnisse, da es hier nur drei Mal zu einer Überbewertung gekommen war. Somit lauteten die Werte für Sensitivität und Spezifität 100% und 83%. Die Treffsicherheit lag bei 93%, und positiver sowie negativer Vorhersagewert bei 90% bzw. 100%. Insgesamt stufte Gutachter 2 35 von 45 Fälle stadiengenau ein, was zu einer Gesamtgenauigkeit von 78% führte. In der Begutachtung der dynamischen Sequenzen kamen die Gutachter zu identischen Ergebnissen bei einer Sensitivität von 90%, Spezifität von 63%, sowie einer Treffsicherheit von 78%. Der negative Vorhersagewert lag bei 83%, der positive bei 76%. Die Gesamtgenauigkeit betrug 38%. Schlussfolgerung Die Ergebnisse dieser Studie stehen im Einklang mit vorausgegangenen Untersuchungen ähnlicher Art. Die MRT kann nicht alleine bedingend für die Entscheidung der Therapiemodalität sein. Ihr Ergebnis ist zu integrieren in das Gesamtkollektiv der übrigen Befunde, woraus letztendlich in klinischer Bewertung des individuellen Patienten die Entscheidung für eine operative oder alternative Therapie resultiert. Im Vergleich zu Studien, die ausschließlich eine Endorektalspule verwendeten lässt sich ein moderater Zugewinn bezüglich der Spezifität konstatieren [12, 76]. Insgesamt konnten mit der Kombinationsspule insbesondere die vorderen Drüsenabschnitte und der ventro-laterale, periprostatische Raum mit höherem Signal abgebildet werden. Unsere Ergebnisse zeigen keinen relevanten diagnostischen Zugewinn durch die KM-Applikation. Qualitative Verbesserungen konnten wir bei pT4 und einigen pT3b-Tumoren durch das Enhancement der infiltrierten Nachbarstrukturen erkennen.
Thema der vorliegenden Arbeit ist die systematische Darstellung und methodische Bewertung von wissenschaftlichen Publikationen zu psychosozialen Aspekten von Herzrhythmusstörungen. Thematisch ergaben sich zwei Hauptrichtungen: 1. Das Befinden und die Lebensqualität von Patienten mit Herzrhythmusstörungen. 2. Das Problem der psychischen Beteiligung an der Auslösung von ventrikulären Arrhythmien und dem plötzlichen Herztod. Mit der Eignungsbewertung nach Hermann-Lingen und Buss (2002), mit der der Hauptteil der Studien bewertet wurde, konnten die Studien meist gut eingeteilt werden. Die Klassifizierung erfolgte anhand zweier Aspekte: der Fallzahl und der methodischen Qualität (entsprechend der Fragestellung der vorliegenden Arbeit). Die Gesamt-Eignung einer Studie errechnet sich aus dem Produkt von Fallzahl und dem Mittelwert der methodischen Qualität. Eine Ausnahme von der o.g. Bewertung stellen Studien dar, die Fragen zur Lebensqualität nur als ein weiteres Kriterium zusätzlich zu kardiologischen Parametern untersuchen, welche das größere Gewicht haben. Die Eignung ergibt sich hier als die Summe aus Fallzahl und Nutzung eines validierten Messinstrumentes. Da sie trotzdem meist als „weniger geeignet“ bewertet wurden, haben sie in dieser Arbeit kaum Gewicht. In der vorliegenden Arbeit wurden die gesichteten Originalarbeiten entsprechend ihrem Design in 3 Subgruppen unterteilt und bewertet: Querschnitts-, Verlaufs- und Prädiktorstudien. Die Verlaufsstudien befassen sich hauptsächlich mit Fragen der Lebensqualität und dem Befinden, die Prädiktorstudien ausschließlich mit dem Problem der psychischen Beteiligung an der Auslösung von ventrikulären Arrhythmien und dem plötzlichen Herztod, die Querschnittstudien bearbeiten beide Schwerpunkte. Die methodische Qualität der Studien war bei den o.g. Hauptthemen sehr unterschiedlich. Dabei ist das Niveau der Studien zur eher jungen Forschungsrichtung Lebensqualität bei den Verlaufsstudien mit 10 von 17 oder 59% Studien mit guter Bewertung eher mäßig, bei den Querschnittstudien mit 6 von 7 oder 86% gut. Bei den Studien die eher andere, einzelne Parameter zum Befinden von Patienten abfragen wie Distress, Angst, Depression, Schmerz, Anpassung an die Krankheit, Sorge um die Krankheit oder Unsicherheit wegen der Krankheit und sie mit der Lebensqualität in Beziehung setzen, ist das Niveau schlechter mit formal 11 von 11 als „weniger geeignet“ bewerteten Studien bei den Querschnittstudien und 4 von 4 bei den Verlaufsstudien, was hauptsächlich an kleinen Fallzahlen lag. Beim schon älteren Thema der psychischen Beteiligung an der Auslösung von ventrikulären Arrhythmien und dem plötzlichen Herztod ist das Niveau wesentlich besser. Das Niveau der 13 Prädiktorstudien ist hier formal hoch mit 9 von 12 also 75% als „gut“ oder „besonders gut“ geeignet bewerteten Studien. 7 Querschnittstudien befassen sich ebenfalls mit dem Thema. Davon sind 6, also 86% als „gut“ oder „besonders gut geeignet“ bewertet worden. Probleme ergaben sich durch die Änderung der Forschungsmeinung im Laufe der Zeit, was eine relevante Arrhythmie darstellt und was behandelt wird. So maß man noch 1990 Herzrhythmusstörungen ab Lown Klasse III so viel Bedeutung zu, dass man bei Symptomen eine Behandlungsindikation sah. Insbesondere die CAST-Studie von 1987 bis 1991 führte zu Veränderungen in der Sicht von Arrhythmien. Ab 1993 wird der Wandel dann auch in Lehrbüchern ersichtlich. 2004 werden unter ventrikulären Herzrhythmusstörungen nur noch Tachykardien mit einer Herzfrequenz von > 120/min. mit breitem QRS-Komplex angesehen. Vereinzelten VES wird keine Bedeutung mehr zugemessen. Als Risikofaktor für den plötzlichen Herztod wird heutzutage hauptsächlich eine eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) angesehen. Man geht heute davon aus, dass komplexe VES eher eine linksventrikuläre Dysfunktion anzeigen und nur für die Prognose von Patienten mit struktureller Herzerkrankung bedeutsam sind. Es wird in der vorliegenden Arbeit die neuere Definition von 2004 gewählt und bei Betrachtung von vereinzelten VES ein relevanter arrhythmischer Endpunkt (z.B. anhaltende Tachykardien, lebensbedrohliche Rhythmusstörungen) gefordert. Zum ersten Schwerpunkt zeigte sich bei den Studien zur Lebensqualität, dass Patienten mit ventrikulären und supraventrikulären Herzrhythmusstörungen eine eingeschränkte Lebensqualität aufweisen. Eine „kurative“ Therapie mit Ablation, die ohne weitere Medikamentengabe auskommt, führt dabei zu einer starken, stabilen Verbesserung der Lebensqualität, der Symptome, des psychologischen Distress und die Lebensqualität nach Ablation gleicht der von Gesunden. Bei Betrachtung der Studien zu nicht-kurativen Therapien von supraventrikulären Herzrhythmusstörungen drängt sich der Verdacht auf, dass sich eine vom Patienten empfundene Verbesserung des Befindens aus verschiedenen Komponenten zusammensetzt. Die Symptomkontrolle ist wichtig, und korrelierte gut mit Verbesserungen im sozialen Bereich und körperlichen Wohlbefinden, aber darüber hinaus scheinen auch psychische Mechanismen beteiligt zu sein. Hier könnte sich die weitere Forschung stärker und mit höheren Fallzahlen mit den psychischen Komponenten beschäftigen und versuchen, sie von den kardiologischen abzutrennen. Die objektiven, kardiologischen Parameter korrelierten nur schlecht mit den erhobenen Parametern der Lebensqualität und der Aktivität des täglichen Lebens bei supraventrikulären Arrhythmien. Die Studien zu ventrikulären Arrhythmien beschränken sich thematisch meist auf den Vergleich der Lebensqualität bei Therapie mit ICD oder Antiarrhythmika. Allgemein gaben jüngere Patienten mit ventrikulären Arrhythmien eine schlechtere Lebensqualität an als ältere. Eine größere Gesundheitsstörung und stärkerer Distress hatten eine geringere Lebensqualität zur Folge, und stärkere Medikamentennebenwirkungen hatten stärkeren Distress zur Folge. Die Sorgen wg. der Krankheit waren bei Baseline für Arrhythmiepatienten erhöht und führten zu einer schlechteren Lebensqualität. Problematisch bei den Originalarbeiten zu ventrikulären Arrhythmien war, dass meist gemischte Kollektive von Patienten nach Reanimation und ohne Reanimation untersucht wurden. Bei Bearbeitung der Originalarbeiten gewann man den Eindruck, dass diese beiden Untergruppen sich zu stark voneinander unterscheiden, als dass eine gemeinsame Betrachtung sinnvoll erscheint. Dies müssten geeignete Studien überprüfen. Zum zweiten Schwerpunkt unterscheidet man akute von chronischen psychischen Auslösern von ventrikulären Arrhythmien und dem plötzlichen Herztod. Von den akuten psychischen Zuständen scheinen 15 min. vor einer Herzrhythmusstörung bei einem hohen Prozentsatz der Patienten Ärger zu bestehen. Oft gingen vielfältige psychische Ausnahmezustände bis 24 Stunden einer ventrikulären Herzrhythmusstörung voraus. Dabei war Wut der Hauptaffekt, andere waren Depression, Angst, ängstliche Erwartung und Trauer. An chronischen Zuständen wurden folgende Konstrukte untersucht: psychischer Distress, Depression, Angst, Typ A/B-Verhalten, unterdrückter Ärger, soziale Unterstützung, der Wunsch nach Kontrolle und vitale Erschöpfung. Dabei ist die Depression am besten untersucht. Nach der Datenlage scheint es eine Korrelation mit arrhythmischen Ereignissen zu geben. Der psychische Distress, ein aus verschiedenen Variablen zusammengesetzter Parameter, ist nach Datenlage ebenfalls von Bedeutung. Für die Konstrukte Angst, unterdrückter Ärger, soziale Unterstützung, Wunsch nach Kontrolle und vitale Erschöpfung kann keine definitive Aussage gemacht werden, da sie zum Teil nur von einer Studie untersucht werden. Sie zeigen jedoch alle eine positive Korrelation zur Auslösung von Herzrhythmusstörungen. Von einer Relevanz des Typ A-Verhaltens kann man eher nicht ausgehen. Bei den Randthemen ist das Verhältnis von funktionellen Herzrhythmusstörungen zu relevanten Herzrhythmusstörungen erwähnenswert. So gibt es Hinweise, dass Patienten mit funktionellen Herzbeschwerden ängstlicher sind und sie erschienen hysterischer und stärker entfremdet im gesellschaftlichen Bereich. Jedoch werden bei Patienten mit relevanten Herzrhythmusstörungen ebenfalls oft die Beschwerden als psychisch abgetan. Als Forschungsdefizit fiel auf, dass die meisten guten Arbeiten zur Lebensqualität das Ziel haben, die Lebensqualität unter bestimmten Therapien zu bewerten. Originalarbeiten, die psychische Aspekte untersuchen, die bei Arrhythmiepatienten Einfluss nehmen auf die Lebensqualität oder das Befinden, gibt es nur wenige und es wird nur mit sehr kleinen Fallzahlen untersucht. Insgesamt fehlen größere, aussagekräftigere Studien dazu. Außerdem entsteht der Eindruck, dass viele Studien zur Lebensqualität Placebo-Effekte, z.B. der stärkeren Hinwendung zum Patienten bei bestimmten Therapien, nicht kontrollieren und schon gar nicht thematisieren. Es fehlen Untersuchungen, wo ausdrücklich geforscht wird, welche Komponenten bei hochsymptomatischen sowie auch mäßig symptomatischen Patienten mit supraventrikulären Rhythmusstörungen zur Besserung der Lebensqualität beitragen. Speziell zu den Arbeiten zu ventrikulären Arrhythmien wäre eine Untersuchung wünschenswert, inwieweit sich Patienten mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen nach Reanimation von Patienten mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen ohne Reanimation im Befinden, im kognitiven Erleben und in der Lebensqualität voneinander unterscheiden. Es müsste geklärt werden, ob die Reanimation ein so stark dominierender Faktor ist, dass er die kleineren Unterschiede zwischen Gesunden und Arrhythmiepatienten überlagert und verdeckt, wie es bei der vorliegenden Arbeit den Anschein hatte. Die Unterschiede von Frauen und Männern wurden von nur einer hochwertigen Arbeit zum Vorhofflimmern bearbeitet. Hier besteht noch Forschungsbedarf, da in anderen Feldern der Kardiologie durchaus Unterschiede im Erleben der Krankheit festgestellt wurden.
Die Distraktionsosteogenese bietet im Bereich der Zahnmedizin die Möglichkeit, Kieferanteile zu verlängern und zu verlagern. Basierend auf den grundlegenden Arbeiten von Gavrilo Ilizarov seit 1954 ist in den siebziger und achtziger Jahren des letzten Jahrhunderts diese Methode von mehreren Autoren weiterentwickelt und von Karp 1989 erstmals am menschlichen Unterkiefer angewendet worden. Guerrero entwickelte dann die Möglichkeit, den Unterkiefer median zu distrahieren. Auf kieferorthopädischem Gebiet unterscheiden sich Distraktionsapparaturen zur medianen Unterkieferdistraktion in der aktuellen Anwendung durch ihre Verankerungen. Diese ist ossär fixiert und dental fixiert möglich. Beide Verankerungsarten haben Vor- und Nachteile. Zu den Vorteilen der ossär verankerten Apparatur zählen die direkte Einwirkung auf den Knochen und somit das Wirken der Kraft in der Nähe des Distraktionsspaltes. Nachteilig ist allerdings, dass der ossär verankerte Distraktor erst nach der chirurgischen Durchtrennung der Mandibula inseriert werden kann, dass es zu gingivalen Entzündungen an den Verankerungsschrauben oder zu parodontalen Schäden an Zähnen kommt, um die eine Verankerungsligatur geschlungen ist. Hauptsächlich treten jedoch schmerzhafte Dekubitalgeschwüre auf. Im Gegensatz zur ossär verankerten Apparatur ist bei der dental verankerten von Nachteil, dass ihre Kraft direkt nur auf Verankerungszähne wirkt und diese nach bukkal kippt. In der Regel handelt es sich bei den Verankerungszähnen um die ersten Prämolaren und Molaren des Unterkiefers. Dieser Nachteil kann durch eine leichte Überkorrektur kompensiert werden. Die vom Distraktor dental wirkende Kraft bewirkt eine Distraktion des Kallus im Osteotomiespalt und gleichzeitig eine bukkale Kippung der Verankerungszähne. Die vorliegende Studie untersuchte, wie hoch dieser dentale Anteil bei einer medianen Unterkieferdistraktion mittels einer dental fixierten Distraktionsapparatur war, am Beispiel von sechzehn Patienten. Messungen wurden im Mund vorgenommen, und zwar an der Distraktionsschraube sowie an speziell inserierten Messimplantaten, die als feste Referenzpunkte fungierten. Die gewonnenen Messwerte wurden in Messprotokollen festgehalten. Die Modelle der Patienten von Beginn der Distraktion und am Ende der Distraktion wurden vermessen. Alle Messungen wurden mit einer digitalen Schieblehre durchgeführt. Die Auswertung der Messergebnisse ergab im Durchschnitt einen dentalen Anteil der wirkenden Kraft von 29% und einen skelettalen Anteil von 71%. Die Vermessung der Modelle zeigte, dass bei einer durchschnittlichen Erweiterung der Distraktionsapparatur von 7,15 mm eine transversale Erweiterung des Zahnbogens im Bereich der ersten Prämolaren um 6,46 mm und im Bereich der ersten Molaren um durchschnittlich 4,74 mm erzielt worden war. Die vorliegende Untersuchung konnte zeigen, dass der dental verankerte Distraktor im Unterkiefer trotz dental wirkender Effekte gute Distraktionsergebnisse erzielte. Die Vorteile des dental verankerten Distraktors gegenüber der ossär verankerten Apparatur liegen in seiner geringeren Invasivität, da kein zweiter chirurgischer Eingriff nötig ist, und bieten dem Chirurgen bei der Trennung der Unterkiefersegmente eine gute Übersicht aufgrund der prächirurgischen Inserierbarkeit. Ebenso entfallen Entzündungen am Knochen und den umgebenden Weichgeweben. Im Vergleich zu früheren Schraubenapparaturen schränkt die zierlich gestaltete Variety®-Schraube den Zungenraum weniger ein und hat einen angenehmen Tragekomfort. Als biologischer Vorteil der Schraube erschien die relativ zu einer Hyrax-Schraube erhöhte Resilienz. Durch ihren Aufbau mit nur einem Führungsstab parallel zur Spindel (im Gegensatz zu zwei Führungsstäben bei der Hyrax-Schraube) waren leichte Bewegungen beider Unterkiefersegmente möglich, was die Knochenbildung günstig beeinflusste. Die mediane Unterkieferdistraktion ist als Behandlungsmöglichkeit bei transversalem Raummangel im Unterkiefer als Alternative zur klassischen Extraktionstherapie zu sehen und dieser zum Teil überlegen. Bei einem Raummangel ausschließlich im Unterkiefer muss zum Beispiel im Vergleich zur Extraktionstherapie keine Ausgleichextraktion im Oberkiefer vorgenommen werden. Es ist möglich, Knochen neu zu gewinnen, was Vorteile in Funktion und Ästhetik birgt. Die Auswahl der Therapieform ist aber immer individuell vom Behandler für den jeweiligen Patientenfall zu treffen.
Die endotheliale NO-Synthase (eNOS) ist im kardiovaskulären System der Hauptproduzent von Stickstoffmonoxid (NO). Studien deuten auf eine Beteiligung der eNOS im Krankheits-verlauf einer Leberzirrhose hin; zirrhotische Tiere zeigen eine reduzierte hepatische eNOS-Aktivität bei unveränderten Proteinmengen. Die reduzierte NO-Menge trägt zu einer Erhöh-ung des intrahepatischen Widerstandes und einer portalen Hypertonie bei. Inhibitoren und posttranslationale Modifikationen der eNOS wurden als auslösende Faktoren postuliert, aber auch am intrazellulären Transport der eNOS beteiligte Proteine könnten eine wichtige Rolle spielen. Ein solches ist das neue Protein NOSTRIN (“eNOS traffic inducer”), das über seine C-terminale SH3-Domäne an eNOS bindet und durch seine N-terminale FCH Domäne an Membranen assoziiert. In vorhergegangenen Studien wurde nur ein translatiertes Protein identifiziert, bezeichnet als NOSTRINalpha. In der vorliegenden Arbeit habe ich eine verkürzte Isoform entdeckt (NOSTRINbeta), die aus einem alternativen Spleißvorgang hervorgeht. Ihr fehlt fast die gesamte FCH Domäne, wodurch keine Membranbindung mehr stattfindet. Diese Isoform konnte nur in pathogenem Lebergewebe nachgewiesen werden. Untersuchun-gen mittels Western Blotting und qRT-PCR mit Proben aus Patienten mit Zirrhose, alkoholischer Hepatitis oder von gesunden Personen, zeigten eine deutliche Erhöhung der Expression beider NOSTRIN-Isoformen von gesundem zu zirrhotischem Gewebe. NOSTRINalpha mRNA-Mengen waren in zirrhotischen vs. gesunden Proben verdoppelt, und in Proben aus Patienten mit zusätzlicher Hepatitis verdreifacht. Dies deutet darauf hin, dass erhöhte Mengen von NOSTRINalpha zu einer Internalisierung und Inaktivierung der eNOS führen könnten. NOSTRINalpha und NOSTRINbeta wurden ebenfalls in Hep3B-Zellen auf Protein und mRNA-Ebene nachgewiesen, ihre Expression war durch Retinsäure zeit- und dosisabhängig stimulierbar. NOSTRINalpha lokalisiert an Plasmamembran und vesikulären Strukturen, NOSTRINbeta hingegen hauptsächlich im Zellkern, eine geringe Fraktion im Zytosol. Über Kartier-ungsstudien wurden zwei nuclear leading sequences (NLS) identifiziert, die den Transport in den Zellkern vermitteln, sowie eine Crm-1-abhängige nuclear export sequence (NES). Im EMSA konnte die Bindung von NOSTRINbeta an die Promotorregion des NOSTRIN-Gens gezeigt werden. Diese Ergebnisse legen eine Funktion von NOSTRINbeta als Transkriptionsfaktor nahe, evtl. innerhalb einer negativen Rückkopplung auf die NOSTRINalpha-Expression. Weiter-führende Studien sollen diesen potentiellen molekularen Mechanismus im Detail klären.
(1) Die genomweite Expressionsanalyse von salzadaptierten Zellen von M. mazei Gö1 identifizierte eine Reihe von salzregulierten Genen. Neben den beiden Operone ota und abl, die für die Akkumulierung von Glycin-Betain und Ne-Azetyl-b-Lysin verantwortlich sind, konnte ein ABC-Transporter (MM0953), der in seiner Genumgebung weitere Transporter sowie Proteine mit konservierten S-Layer-Domänen aufweist, als salzreguliert erkannt werden. Dies deutet auf ein S-Layer-Exportsystem hin, das eine Rolle in salzadaptierten Zellen spielen könnte. (2) Eine genomweite Expressionsanalyse von Zellen von M. mazei Gö1 zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach einem hyperosmotischen Schock auf 400 mM NaCl ermöglichte Einblicke in den Verlauf der Genexpression. Die Erhöhung der externen Osmolarität resultierte in der erhöhten Expression von Genen, die für die Aufnahme und Biosynthese von kompatiblen Soluten verantwortlich sind sowie von Genen deren Produkte regulatorische Funktion haben könnten. (3) Genomweite Expressionsanalysen von Zellen von M. mazei Gö1 nach einem hypoosmotischen Schock zeigten erhöhte Expression von Genen, die an der Regulation und an der generellen Stressantwort beteiligt sind. Gene, deren Produkte im Stoffwechsel wichtig sind – besonders Gene, die für Methylamin-Corrinoid-Methyltransferasen kodieren – erscheinen stark reprimiert. (4) Die Bestimmung der intrazellulären Ionenkonzentrationen zeigte ein unspezifisches Einströmen von den Ionen, die den osmotischen Schock auslösen sofort nach dem Schock, sowie den Ausstrom derselben Ionen im Verlauf von 5 Minuten. Die Ionenkonzentrationen der Ionen, die den Schock auslösten, blieben intrazellulär erhöht. Das Ein- und Ausströmen der Ionen nach einem hyperosmotischen Stress ist nicht energieabhängig. (5) M. mazei akkumulierte nach einem hyperosmotischen Schock kein K+, zeigte aber eine erhöhte intrazelluläre Konzentration dieses Ions, wenn die Zellen in Medium mit erhöhter Osmolarität angezogen wurden. (6) Durch hyperosmotische Schocks mit verschiedenen Salzen und Zuckern konnte gezeigt werden, dass die kurzzeitige Akkumulation von Ionen keine gerichtete Antwort auf den osmotischen Stress ist. (7) Es konnte weiters gezeigt werden, dass Zellen von M. mazei Gö1, die mit dem kompatiblen Solut Betain inkubiert wurden, nach einem hyperosmotischen Schock K+ akkumulieren. Dies bedeutet möglicherweise eine K+-abhängige Regulation des Glycin-Betain-Transporters. (8) Die Funktion der drei im Genom kodierten Na+/H+-Antiporter konnte auf transkriptioneller Ebene nicht geklärt werden. Trotzdem zeigt ein Hydrophobizitätsplot des Proteins eine mögliche Beteiligung von Nha1 (MM0294) an der Osmoregulation durch eine hydrophile C-terminale Domäne. (9) Nach einem hyperosmotischen Schock von 38,5 auf 400 mM NaCl erhöhte sich die intrazelluläre Konzentration an Glutamat, das in M. mazei als kompatibles Solut fungiert, bereits nach drei Stunden. Zellen, die bereits an die erhöhte Salzkonzentration adaptiert waren, enthielten 1,4 μmol Glutamat/mg Protein. (10) Die Glutamin-Synthetase zeigte eine erhöhte Transkription nach einem hyperosmotischen Schock. Das Protein wird aber nicht salzabhängig produziert und zeigt keine Enzymaktivität. Die Biosynthese des Solutes über eine Glutamat-Dehydrogenase ist die wahrscheinliche Alternative. (11) Aufgrund der generierten Expressionsprofile und der physiologischen Daten konnte ein Modell der Osmoadaptation in Methanosarcina mazei Gö1 erstellt werden.