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Auf dem Weg zur multikulturellen Gesellschaft besteht Bedarf, die psychologischen Komponenten verschiedener Migrantengruppen zu erfassen. In Deutschland sind 83.598 Mitmenschen mit chinesischer Staatsbürgerschaft verzeichnet (StatBA, 2009). Werden die Eingebürgerten Übersee-Chinesen mit einbezogen, beläuft sich die Zahl an gesamtchinesischen Mitmenschen auf 135.000 (OCAC, 2009). Als einzige Anhaltspunkte über im Ausland lebende Chinesen dienen Studien aus dem angloamerikanischen Sprachraum. Menschen chinesischen Ursprungs mit westlichem Intellekt erhalten dort die Bezeichnung „Banane“, welche eine gelbe Hülle mit einem weißen Inneren illustriert. Die vorliegende Studie beschäftigt sich erstmalig mit den psychologischen Komponenten der in Deutschland lebenden chinesischen Mitbürger. Welchen Einfluss nimmt die Anpassung an das europäische Umfeld gekoppelt mit der chinesischen Internalisierung auf erinnertes elterliches Erziehungsverhalten, Persönlichkeitsstruktur, Erleben von Emotionen und Körpererleben? 154 chinesisch-stämmige Studierende aus ganz Deutschland wurden für verschiedene standardisierte psychometrische Testverfahren rekrutiert. Ein eigens konzipierter Fragebogen diente zur Messung der asiatischen und europäischen Identität. Wie vorherige Studien (Chao & Aque, 2009) aussagten, zeigten sich in der vorliegenden Stichprobe Züge des autoritativen Erziehungsstils. Im FEE (Fragebogen zum erinnertenelterlichen Erziehungsverhalten) (Schumacher, Eisemann, & Brähler, 1999) erhielten die Übersee-chinesischen Probanden neben einer höheren mütterlichen Strenge auch höhere Werte in der elterlichen Kontrolle und Überbehütung als die deutsche Normstichprobe. Je mehr mütterliche „Ablehnung und Strafe“ und elterliche „Kontrolle und Überbehütung“ die Probanden perzipierten, desto chinesischer sieht der heutige Lebensstil aus. Kongruent mit den Ergebnissen von McCrae et al. (1998) schnitten Übersee-Chinesen im NEO-FFI (Borkenau & Ostendorf, 1993) mit niedrigeren Werten in der Offenheit und höheren Werten in der Verträglichkeit ab. Anders als bei Eap et al. (2008) zeigten Chinesen in Deutschland höhere Werte in der Gewissenhaftigkeit und Extraversion. Diese hingegen korrelierten positiv mit der europäischen Identität. In der MSWS (Multidimensionale Selbstwertskala) (Schütz & Sellin, 2006) erzielten die Übersee-Chinesen einen niedrigeren allgemeinen Selbstwert als die deutsche Normgruppe. Außerdem empfanden die Übersee-Chinesen weniger eigene Selbstwertschätzung im sozialen Kontakt zu anderen, im Umgang mit Kritik und im leistungsbezogenen Bereich. Überraschenderweise erhielten die Probanden einen höheren Selbstwert in der Sportlichkeit. Die SEE (Skalen zu Erleben von Emotionen) (Behr & Becker, 2004) zeigten, dass die körperliche Symbolisierung von Gefühlen bei der chinesischen Stichprobe niedriger war als bei der deutschen Norm. Dies hing mit der Ausprägung der europäischen Identität zusammen. Negativ korrelierte die europäische Identität auch mit der Regulation von Emotionen. Im FBeK (Fragebogen zur Beurteilung des eigenen Körpers) (Strauß & Richter-Appelt,1995) ging das Körpererleben der Übersee-Chinesen mit weniger Selbstbewusstsein für die eigene Attraktivität einher. Je mehr die Lebensart zum Asiatischen tendierte, desto weniger äußerte sich die Akzentuierung des äußeren Erscheinungsbildes und desto höher erschien die Unsicherheit. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass die Auslebung einer bikulturellen Identität Folgen für die psychologische Entwicklung eines Individuums mit sich bringen, welche beispielsweise für die Arbeit bei Patienten im psychotherapeutischen Prozess mit berücksichtigt werden sollten.
"Ciaglia Blue Rhino Punktionstracheotomie" : perioperative Komplikationen und Langzeitergebnisse
(2009)
Im klinischen Alltag der Intensivstationen haben sich in den letzten Jahren verschiedene Verfahren der perkutanen Tracheotomie aufgrund ihrer einfachen Durchführbarkeit und dem geringen Komplikationsrisiko gegenüber dem chirurgischen Verfahren durchgesetzt. Die Blue Rhino Technik nach Ciaglia ist eine Methode, bei der zur Anlage des Tracheostomas nur ein einzelner Dilatationsschritt mittels eines, mit einer speziellen hydrophilen Beschichtung versehenen, gebogenen Dilatators notwendig ist. Die vorliegende Arbeit zeigt die Auswertung der Daten von 50 Patienten, die nach dieser Methode tracheotomiert wurden. Die Evaluation beinhaltet neben der Auswertung der peri- und postoperativen Komplikationen, die Ergebnisse einer telefonischen Befragung von 19 Patienten anhand eines standardisierten Fragebogens, hinsichtlich ihrer subjektiven Einschätzung bezüglich Veränderungen der Stimme, Luftnot, Schluckbeschwerden sowie dem kosmetischen Ergebnis des verschlossenen Tracheostomas. Die Ergebnisse wurden mit den in der Literatur vorhandenen Daten der verschiedenen perkutanen Verfahren verglichen, um potentielle Vorund Nachteile der Blue Rhino Technik zu eruieren. Es konnte gezeigt, dass bei der Blue Rhino Methode im Vergleich zu anderen Verfahren keine signifikant höhere perioperative Komplikationsrate auftrat. Die in verschiedenen Arbeitenbeschriebene Häufung an Trachealspangenfrakuren konnten auch wir in unserem Patientengut finden. Einen Beweis für die klinische Relevanz dieser Beobachtung wurde aber bisher in keiner Studie erbracht. Im Gegensatz dazu kann es als gesichert angesehen werden, dass ein höherer BMI ein Risikofaktor ist, der mit einer Erhöhung der perioperativen Komplikationsrate einhergeht. Auch in unserer Untersuchung traten die beiden einzigen schwerwiegenden Komplikationen bei Patienten mit einem BMI deutlich über 30 kg/m2 auf. Postoperative Komplikationen wie Blutungen oder Infektionen des Stomas konnten wir in unserem Patientenkollektiv nicht beobachten. Nach allgemeiner Studienlage treten diese Komplikationen bei den perkutanen Verfahren auch nur in Einzelfällen auf. Die bei der Befragung ein Jahr nach der Tracheotomie gefundenen Veränderungen der Stimme, Heiserkeit und das Vorliegen von Luftnot in verschiedenen Ausprägungen lassen sich bei den meisten Patienten auf ihre Vorerkrankungen zurückführen oder sind Ausdruck einer Schädigung der Stimmbänder durch die vorangegangene orotracheale Intubation. Nur bei 2 Patienten konnten wir eine Trachealstenose nicht sicher ausschließen. Einen schlüssigen Nachweis, dass eine Stenose bei Patienten nach Tracheotomie ursächlich auf die Tracheotomie alleine zurückzuführen ist, konnten wir bei Durchsicht der Literatur nicht finden. Das kosmetische Ergebnis beurteilten die meisten unserer Patienten (79%) als sehr gut bis gut. Unter Beachtung der absoluten Kontraindikationen, die für alle perkutanen Verfahren gültig sind, erfüllt die Blue Rhino Methode nach Ciaglia hinsichtlich der leichten Durchführbarkeit und der niedrigen peri- und postoperativen Komplikationsraten alle Anforderungen, die an ein perkutanes Verfahren gestellt werden.
Bisherige zellfreie Labormethoden und in-vitro-Diagnostik zielen darauf ab, die Zeit von der Auslösung der Gerinnung bis zur Gerinnselbildung zu messen. Sie sind aber nicht für die Messung der Wirksamkeit von rFVIIa als Medikament geeignet, das für seine hämostatische Wirksamkeit die Funktionen von Blutzellen, besonders Plättchen, benötigt. Außerdem erfassen diese Gerinnungsteste nur einen bestimmten Abschnitt der Gerinnung und ein Zeitablauffenster, welches einen geringen Anteil (<5 %) des insgesamt gebildeten Thrombins erfasst und die Dynamik der Thrombingenerierung unberücksichtigt lässt. Die Plättchen und ihre Physiologie spielen aber die Hauptrollle in der Phospholipid-Präsentation die auf der Plättchenmembran erfolgt. Dies ist Voraussetzung für eine individuell ausreichende Thrombinbildung. Die Erfassung des endogenen Thrombinpotentials (ETP) in plättchenreichem Plasma, wie sie in dieser Arbeit verwendet wurde, überwindet diese methodischen Nachteile der etablierten Teste. Damit lässt sich eine individuelle Wirkungs- und Risikovorhersage erstellen, da hämostaserelevante Charakteristika wie z.B. Erkrankungen, Komedikation, Geschlecht, Umwelt- und lebensstilabhängige Faktoren, in die Untersuchungen einbezogen werden. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, die inter- und intraindivuellen Unterschiede in der Thrombinbildung in plättchenreichem Plasma (PRP) zeigt. Ausgehend von den dargestellten in-vitro Ergebnissen mit gesunden Probanden wurde die Wirksamkeit von rFVIIa im TGT, zusätzlich vergleichend und validierend mit Hilfe der Durchflusszytometrie (FACS), bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann untersucht. Diese sind aufgrund einer thrombozytenfunktionsstörungsbedingten Blutungsneigung in den plasmatischen Gerinnungstesten unauffällig. Evaluiert wurden hetero- und homozygote Patienten mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Mutationen. Zuerst wurden Proben von einer Familie in-vitro untersucht, dann eine Patientin, die im Rahmen eines zahnärztlichen Eingriffs (ex-vivo-in-vitro) unter Einbindung der klinischen Beobachtung überwacht wurde. Der TGT zeigt eine deutliche prohämostatische Wirksamkeit von rFVIIa bei allen Probanden und Patienten, FACS erfasst die zugrundeliegenden Zellfunktionen. Dabei werden Unterschiede zwischen gesunden Probanden, heterozygoten und homozygoten Patienten aufgezeigt, die diagnostisch und therapeutisch verwertbar sind. Unterschiedliche Mutationen und weitere ursächliche thrombozytäre Mechanismen schlagen sich in entsprechenden Änderungen der gemessenen FACS-Parameter nieder, die zum großen Teil mit den TGT-Werten für ETP und PEAK korrelieren. Die TGT-Werte zeigen, gerade für die Patientin EG, deren Behandlung mit rFVIIa überwacht wurde, eine stärkere Korrelation mit der Klinik als die FACSMethode. Diese wiederum erfasst die zellfunktionsbedingten Ursachen analytischer. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Messung und Auswertung der TGT-Parameter ETP und PEAK, in geringerem Maße LT und TTP, die prohämostatische Wirkung Zellfunktions-basierter Medikamente in plättchenreichem Plasma erfasst. Damit erlaubt sie über die Charakterisierung von Gerinnungsstörungen hinaus prädiktive Aussagen über die individuell angemessene Dosierung von rFVIIa (NovoSeven®).
Bluttransfusionen ermöglichen es jährlich tausenden von Menschen das Leben zu retten. Allerdings bringt ein unreflektierter Einsatz auch zahlreiche Nachteile mit sich. Patient Blood Management (PBM) beschäftigt sich damit, das optimale Kosten-Nutzen-Verhältnis dieser Maßnahme auszuschöpfen.
Das Programm verfolgt einen multimodalen Ansatz zur Reduktion von Transfusionen. Es zielt darauf ab präoperative Anämie zu erfassen und, wenn möglich, zu therapieren, iatrogenen Blutverlust zu reduzieren und die Anämietoleranz des Körpers maximal auszunutzen. Diese Maßnahmen wurden durch Schulungsprogramme und die Bereitstellung von Informationsmaterial begleitet, um die Sensibilität und das Wissen zu diesem Thema zu vergrößern.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Einflüssen der Einführung von PBM auf die Mortalität und Morbidität von Malignompatienten in der Viszeralchirurgie. Die retrospektive Analyse war darauf ausgerichtet, einen Unterschied von 10 % im Zweijahresüberleben vor und nach Einführung festzustellen. Hierfür wurden die Daten von 836 Patienten ausgewertet, die sich über einen Zeitraum von vier Jahren einer onkologischen Operation in der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Frankfurt am Main unterzogen haben. Davon befanden sich 389 vor und 447 nach der Einführung des Projekts in Behandlung.
Das Ziel der Untersuchung bestand darin, die Sicherheit und den Nutzen von PBM in dieser speziellen Patientengruppe näher zu untersuchen. Dazu wurden der primäre Endpunkt des Zweijahresüberlebens und die sekundären Endpunkte 30-Tages- und 90-Tagesüberleben, Prozentsatz an Patienten mit Anämie, Anzahl der transfundierten Erythrozytenkonzentrate (EK) sowie das Auftreten von Komplikationen nach der Dindo-Clavien Klassifikation festgelegt.
Die erhobenen Daten zeigen ein um 13,1 % (p = < 0,001) verbessertes Überleben nach zwei Jahren in den Vergleichsgruppen vor und nach Einführung des Patient Blood Managements. Es haben 21,5 % (p = < 0,001) weniger Patienten Erythrozytenkonzentrate erhalten, zudem wurde die Gesamtsumme der transfundierten Konzentrate signifikant (p = < 0,001) reduziert.
Dabei kam es zu keinem vermehrten Auftreten von Komplikationen. Dies spricht dafür, dass die Einführung von PBM zur Verbesserung der Patientensicherheit beigetragen hat. Es hat sich gezeigt, dass Patienten ohne oder mit moderaten postoperativen Komplikationen (Dindo-Claven < IIIb) von den Veränderungen im besonderen Maße profitieren.
Eine flächendeckende Implementierung des Konzepts in den klinischen Alltag ist als sicher und empfehlenswert zu betrachten. Neben den Patienten profitiert auch das ärztliche Personal, denn im Rahmen von strukturierten Fortbildungsveranstaltungen wird tiefergehendes Wissen vermittelt und klare Handlungsempfehlungen gegeben. Dies reduziert Unsicherheiten, erhöht die Sensibilität und verringert auf diesem Weg Fehler im Transfusionsmanagement. Des Weiteren ergeben sich ökonomische Vorteile. Durch Schulungen, Anämiescreening und der Anschaffung neuer blutsparender Systeme entstehen zwar zunächst zusätzliche Kosten, allerdings stehen diese Einsparungen, durch einen geringeren EK-Verbrauch sowie geringeren Ausgaben durch eine Senkung der Morbidität, gegenüber.
Es wäre von Interesse, in zukünftigen Untersuchungen die genauen Ursachen für den beobachteten Effekt im verbesserten Langzeitüberleben zu analysieren. Mit diesem Wissen kann eine optimale Nutzung der Einflussfaktoren gewährleistet werden. Zudem sollte es auf dieser Basis möglich werden, das Patientenkollektiv, das von einer Transfusion profitiert, genauer einzugrenzen.
Die vorliegende Arbeit beinhaltet die tierexperimentelle Evaluierung von zwei Fragestellungen innerhalb eines Tiermodels. a) Zum einen sollten die Möglichkeiten der vaskulären MR-gesteuerten Interventionen am Model der Carotis-PTA in vivo evaluiert und optimiert, und zum anderen b) die Auswirkungen von intrakraniellen CO2-Embolien bei Herzoperationen unter CO2-Protektion evaluiert werden. Insgesamt wurden an 22 Hausschweinen Gefäßinterventionen unter MRT-Kontrolle durchgeführt. Die Punktion der A. iliaca communis, als Voraussetzung für beide Fragestellungen erfolgte im Angiographieraum. Hier erfolgte auch die Positionierung der Interventionsmaterialien im Zielgefäß, der A. carotis communis. Über das Hybridsystem erfolgte der Transport in den MRT, in dem die unterschiedlichen Interventionsmaterialien getestet und die MRT-Sequenzen angepasst werden konnten. Im zweiten Teil der Arbeit wurden über einen in der A. carotis communis liegenden Katheter unterschiedliche Mengen CO2 oder Luft intracerebral appliziert. Durch eine Diffusionssequenz (DWI) konnten die hierdurch verursachten Effekte auf das Gehirngewebe beobachtet werden. Eine lokale hyperintense Zunahme in der DWI um mehr als 20% wurde als signifikant, in Bezug auf das Vorliegen einer Gehirnischämie bezeichnet. Im Rahmen der 22 Tierexperimente des interventionell, radiologischen Teils konnten die Interventionsmaterialien gut über die entwickelte Echtzeitsequenz dargestellt werden. Durch die Weiterentwicklung dieser Sequenz konnten letztendlich sowohl die Bewegungen, als auch die Öffnungsvorgänge der Ballonkatheter mittels Echtzeitbildgebung dargestellt werden. Darüber hinaus konnten Inteventionsmaterialien bezüglich ihrer Eignung für die MR-Angiographie bewertet werden. Unsere Studie konnte zeigen, dass Interventionen im Bereich der A.carotis communis unter MR-Kontrolle möglich sind. Dies gelingt bislang jedoch nur durch passive Darstellung der Intervenionsmaterialien durch deren Suszeptibilitätsartefakte. Allerdings bedarf es noch der Entwicklung von Interventionsmaterialien, hier vor allem Führungsdrähte, welche nicht magnetisch leitend sind um eine Gefährdung des Patienten auszuschließen. Im herzchirurgischen Teil konnten 16 Tiere eingeschlossen werden. Diese wurden je nach Aplikationsgas und -menge in 3 Gruppen unterteilt: Gruppe I: Gruppe II: Gruppe III: Bei allen Tieren wurden Signalanhebungen in der Diffusionssequenz in der ipsi- und kontralateralen Hemisphäre, deren Persistenz über 25 Minuten, sowie klinische Symptome registriert. Herauszustellen sind die deutlich unterschiedlichen klinischen Reaktionen der Gruppe I zu den Gruppen II und III in unserer Studie. Die Kreislaufreaktionen, die in der Gruppe I bei 4 von 5 Tieren bis zum Kreislaufstillstand reichten, wurden von deutlichen, bilateralen Signalveränderungen in der DWI begleitet. In diesen Fällen muss von einem irreversiblen, großen cerebralen Insult ausgegangen werden. Lediglich bei 2 von 11 Tieren der beiden CO2 Gruppen, waren die Signalanhebungen progredient und dehnten sich in den späten Messungen auch auf die kontralaterale Hemisphäre aus. Bei allen übrigen Tieren dieser Gruppen waren nur leichte Signalanhebungen nach 10 Minuten zu erkennen. Daraus ist zu schließen, dass mit keinen bleibenden Schädigungen der Gehirnzellen zu rechnen ist, da die Ischämiezeit deutlich unter 15 Minuten lag.
Hintergrund. Die Achtung der individuellen Autonomie ist eines von vier medizinethischen Prinzipien, das im Kontext von Medizin und Forschung insbesondere in Bezug auf die informierte Einwilligung einer Person thematisiert wird. Menschen mit Demenz können aufgrund innerer oder äußerer Faktoren in ihrer Einwilligungsfähigkeit beeinträchtigt sein, was zu einer Einschränkung ihres Rechts auf Selbstbestimmung führen kann. Im diesbezüglichen Spannungsfeld zwischen Fürsorge und Autonomie soll Entscheidungsassistenz zur Ermöglichung selbstbestimmter Entscheidungen beitragen.
Zielrichtung der Arbeit. Ziel der vorliegenden Dissertation ist die Definition, Implementierung und Evaluation von Entscheidungsassistenzmaßnahmen für Menschen mit Demenz, um deren Autonomie in Entscheidungsprozessen zu unterstützen. Drei Teilprojekte umfassen die Ermittlung des internationalen Forschungsstands zu Entscheidungsassistenz bei Demenz, die Definition und Pilotierung von Unterstützungstools in der Praxis und die Analyse des individuellen Erlebens der vereinfachten Aufklärungsgespräche durch Menschen mit Demenz.
Methode. Im ersten Teilprojekt wurde eine am PRISMA-Standard orientierte systematische Literaturrecherche in Medline und PsycINFO durchgeführt. Die extrahierten relevanten Informationen wurden inhaltlich systematisiert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurden im zweiten Teilprojekt konkrete Unterstützungstools definiert und in reale Aufklärungsgespräche (Lumbalpunktion) implementiert. Die Tools wurden in der Pilotierung in der Praxis sowie in einem iterativen Diskussionsprozess mit Experten weiterentwickelt. Im dritten Teilprojekt wurde das individuelle Erleben der Teilnehmer der vereinfachten Aufklärungsgespräche mittels problemzentrierter Interviews untersucht und die Daten einer qualitativen Inhaltsanalyse unterzogen.
Ergebnisse. Die Datenbankrecherche ergab initial 2348 Treffer. Nach Screenings der Titel, Abstracts und Volltexte konnten 11 Artikel eingeschlossen werden. Vier der eingeschlossenen Studien sind Interventionsstudien, die übrigen sieben qualitative Interviewstudien. Die identifizierten Unterstützungsmaßnahmen wurden zunächst den beiden Kategorien Interventionen und Strategien und anschließend unter Zuhilfenahme des Konzepts des Contextual Consents fünf komplexitätssteigernden Dimensionen einer Entscheidungssituation zugeordnet (individuelle, soziale, medizinische, informationelle und Folgendimension). Darauf aufbauend wurden im zweiten Teilprojekt acht Entscheidungsassistenzmaßnahmen abgeleitet: (1) Gesprächsstruktur, (2) Elaborierte klare Sprache, (3) Ambiente / Raumgestaltung, (4) Stichwortlisten, (5) Prioritätenkarten, (6) Visualisierung, (7) Vereinfachte schriftliche Einverständniserklärung sowie (8) Personenzentrierte Haltung des Entscheidungsassistenten (1-7: Tools, 8: Grundeinstellung). Die Tools zielen überwiegend auf eine Komplexitätsreduktion in der informationellen Dimension unter Berücksichtigung der fähigkeitsbezogenen und der bedürfnisbezogenen individuellen Dimension ab. Durch Anpassungen der Informationsdarbietung oder der kommunikativen Interaktion im Gespräch dienen sie mehrheitlich der Förderung des (Informations-) Verständnisses. Die Analyse der qualitativen Daten im dritten Teilprojekt zeigt, dass die Erfahrung der vereinfachten Aufklärungsgespräche durch drei übergreifende Themen gekennzeichnet ist. Die Kategorie Formalität versus Informationsgewinn illustriert die individuelle Bedeutung des Aufklärungsgesprächs für die Teilnehmer und deren Bewertung des Prozesses der informierten Einwilligung. Die Kategorie Wahrnehmung der Unterstützung skizziert die Bewertungen der angewandten Unterstützungstools durch die Teilnehmer. Die Kategorie Der Wahrheit ins Auge sehen müssen stellt dar, dass die erlebte Situation des vereinfachten Aufklärungsgesprächs wesentlich durch die Verdachtsdiagnose Demenz bestimmt ist, die im Rahmen aller Aufklärungsgespräche besprochen wurde.
Fazit. Bislang gibt es wenig empirische Forschung zu Entscheidungsassistenz für Menschen mit Demenz und Unterstützungsmaßnahmen werden überwiegend unsystematisch entwickelt und angewendet. Die Wirksamkeit einzelner Unterstützungsmaßnahmen kann aufgrund fehlender Interventionsstudien selten beurteilt werden. Unterstützungsmaßnahmen zielen überwiegend auf eine Komplexitätsreduktion in der Informationsdarbietung und im kommunikativen Interaktionsprozess ab, wobei sie kognitive Beeinträchtigungen und Interaktions-/ Entscheidungsbedürfnisse von Menschen mit Demenz berücksichtigen. Die definierten Tools können als erste konkret handhabbare Werkzeuge verstanden werden, die das strukturierte Leisten von Entscheidungsassistenz für Menschen mit Demenz erleichtern sollen. Sie sind übertragbar auf verschiedene Entscheidungssituationen. Eine Bewertung der Wirksamkeit der definierten Tools sollte in weiteren Entscheidungssituationen und mit größeren Stichproben weiteruntersucht werden. Die Ergebnisse der Evaluation liefern jedoch erste Hinweise darauf, dass einige Teilnehmer sich von einzelnen Tools unterstützt gefühlt haben und die anvisierte Komplexitätsreduktion in der informationellen Dimension in einigen Fällen erfolgreich war. Eine wesentliche Komplexitätssteigerung in der untersuchten Entscheidungssituation entstand durch die negative Emotionen auslösende Vermittlung einer potentiellen Demenzdiagnose (Folgendimension). Dieses Ergebnis impliziert, dass die definierte „verständnisfördernde Toolbox“ um Unterstützungsmaßnahmen zur emotionalen Entlastung von Menschen mit Demenz erweitert werden muss, da davon ausgegangen werden kann, dass vielfältige Entscheidungssituationen für Menschen mit Demenz emotional hoch belastend sind.
Die HAART hat einen Durchbruch in der Therapie der HIV-Infektion bewirkt und so zu einer drastischen Senkung der Mortalität und Morbidität geführt. Um diesen Ansprüchen weiterhin gerecht zu werden und sie bestenfalls zu übertreffen, erfordert eine ständige Weiterentwicklung der HAART mit neuen und ausgefeilteren Alternativen. Ein weiterer Schritt in diese Richtung ist die Entwicklung einer neuen Formulierung des Kombinationspräparates LPV/r (Kaletra®) von der „lipophilen Kapselform“ zur „hydrophilen Tablettenform“, aus der Wirkstoffgruppe der Proteasehemmer. Lopinavir (LPV) ist ein HIV-Proteasehemmer der mit Ritonavir (r oder RTV) als fixe Kombination (LPV/r) hergestellt wird. Der Proteasehemmer Ritonavir wird dabei in subtherapeutischer Dosierung als Booster verwendet, dadurch wird eine Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften erzielt. Der Vorteil hierbei sind die höheren Lopinavir-Plasmaspiegel die erreicht werden. Diese Kombination wird als Kaletra® (LPV/r) vermarktet.
LPV/r ist erhältlich als lipophile Kapselform (133,3/33,3mg) oder in Flüssigform (80/20mg pro ml). Beide erfordern eine kühle Lagerung und müssen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, um optimale Lopinavir Plasmaspiegel zu erzielen.
Durch das „Melt Extrusion (Meltrex)“ Produktionsverfahren gelang die Herstellung einer „hydrophilen Tabletteform“ (200/50mg und 100/25mg) mit verbesserter Bioverfügbarkeit. Dadurch reduzierte sich die einzunehmende Anzahl von 6 Kapseln pro Tag auf 4 Tabletten pro Tag. Zudem bedarf die LPV/r Tablette keiner Kühlung und kann nahrungsunabhängig eingenommen werden.
Ziel dieser Untersuchung war es zu prüfen, welche LPV/r (Kaletra®) Darreichungsform, Kapsel oder Tablette, in einer HAART von HIV-Patienten bevorzugt wird. Es sollte ermittelt werden, ob bei gleichbleibender Wirksamkeit kombiniert mit einer verbesserten Verträglichkeit und Handhabung (weniger Tabletten, nahrungsunabhängige Einnahme und keine Kühlung), die überwiegende Mehrzahl der HIV-Patienten sich zugunsten der LPV/r Tablette, im Sinne einer verbesserten Lebensqualität bzw. Gemütszustandes, entscheiden werden.
Dies geschah anhand einer prospektiven, nicht randomisierten Studie mit 238 HIV-infizierten Patienten, die über mindesten 16 Wochen oder länger eine LPV/r Kapsel haltige antiretrovirale Kombinationstherapie einnahmen und am Tag 0 auf LPV/r Tabletten umgestellt wurden, ohne weitere Änderungen in ihrer bisherigen HAART vorzunehmen. Der darauffolgende Beobachtungszeitraum betrug 32 Wochen. Es wurden Vorher-, Nachher-Fragebogen ausgefüllt und die Patienten unterzogen sich einer Vorher-, Nachher-Laboruntersuchung (CD4 und HI-Viruslast). Zudem wurde nach der subjektiven Präferenz gegenüber beiden Darreichungsformen (Kapsel oder Tablette) gefragt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unter der LPV/r Tablette bei gleichbleibender antiretroviraler Wirksamkeit, signifikant weniger intestinale Nebenwirkungen auftraten und daran geknüpft signifikant weniger Medikamente gegen intestinale Beschwerden eingenommen wurden. Was bei den Patienten zu einer deutlichen Präferenz der LPV/r-Tablette (71,2 %) gegenüber der LPV/r Kapsel (3,0 %) führte. Die Ergebnisse zu Lebensqualität zeigten zwar eine tendenzielle Besserung aber zusammen mit den Gemütszuständen ergaben sich hier keine signifikanten Unterschiede.
Nach der vorliegenden Untersuchung muss die LPV/r Tablette im Vergleich zur LPV/r-Kapsel, als die überlegene antiretrovirale Therapieoption in Betracht gezogen werden. Angesichts zahlreicher Einschränkungen durch die Infektion und die Notwendigkeit einer lebenslangen Therapie, kann dies, ein bedeutender Beitrag zur Therapietreue sein und dadurch den Erfolg einer HIV-Therapie wesentlich mitbestimmen.
Die in vivo MR-Protonenspektroskopie (1H-MRS) ist ein nichtinvasives Verfahren, das die Untersuchung biochemischer Substanzen beim Lebenden ermöglicht. In einer prospektiven Studie wurden Patienten, die an einer Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) litten, und altersentsprechende Probanden mit der 1H-MRS untersucht. Im Hirngewebe wurden Konzentrationen von Molekülen bestimmt, die Aussagen über die zelluläre Zusammensetzung ermöglichen. Das Hauptinteresse galt der Untersuchung von Glutamat und Glutamin, da ein Überangebot des Neurotransmitters Glutamat im synaptischen Spalt möglicherweise für die Neurodegeneration beim M. Alzheimer mitverantwortlich ist. Bei 29 Patienten mit einer DAT sowie 19 Probanden wurden zwei Volumina in Kortex und Marklager des Parietallappens bei 1,5 Tesla Magnetfeldstärke mit einer PRESS-Sequenz (TE = 22 ms, TR = 3 s) untersucht. Die Patienten waren kognitiv leicht bis mittelschwer beeinträchtigt (Mini Mental State Examination, MMSE, 11-27 Punkte). Die quantitative Auswertung der Spektren erfolgte nach der "phantom replacement method" mit dem Softwareprogramm LCModel. Als Kriterium für die Zuverlässigkeit der Konzentrationsangaben diente die vom Programm als %SD-Wert angegebene Auswertegenauigkeit der Einzelmessungen. Neben dem Glutamat- und Glutamingehalt wurden der Liquorgehalt im kortikalen Messvolumen und die Konzentrationen der Moleküle N-Acetyl-Aspartat und N-Acetyl-Aspartyl- Glutamat (tNAA), myo-Inositol (mI), Kreatin und Kreatinphosphat (tCr) sowie der cholinhaltigen Substanzen (tCh) bestimmt. Bei den Patienten konnten 25 aussagekräftige Spektren aus der Rindenregion und 19 aus dem Marklager des Parietallappens gemessen werden, bei den Probanden 17 Kortex- und 13 Marklager-Spektren. Glutamat und Glutamin können mit der in vivo-Spektroskopie wegen ihrer sich überlappenden Resonanzen nicht separat bestimmt werden und wurden deshalb als „Glx“ zusammengefasst. Der Glx-Gehalt betrug in der Rindenregion bei den Patienten im Durchschnitt 15,48 ± 5,15 mmol/l, bei den Probanden 13,98 ± 3,14 mmol/l. Die um 11% höhere Konzentration bei den Patienten war nicht signifikant. Die Glx-Konzentrationen im Marklager betrugen 8,16 ± 3,79 mmol/l bei den Patienten und 8,14 ± 3,71 mmol/l bei den Probanden. Nach dem Kriterium der %SD war die Zuverlässigkeit der Konzentrationsbestimmung von Glutamat und Glutamin eingeschränkt, was auf die protonenspektroskopischen Eigenschaften von Glutamat und Glutamin zurückzuführen ist. Sie erzeugen wegen ihrer gekoppelten Resonanzen breite und mehrgipflige Protonensignale, die wegen der resultierenden niedrigen Signalamplitude für LCModel von Makromolekülresonanzen oder von Artefakten, die durch ungenügende Wasserunterdrückung entstehen, schwierig abzugrenzen sind. Die %SD-Werte der Einzelmessungen von tNAA, mI, tCr und tCh waren gering, die Messergebnisse können daher als zuverlässig angesehen werden. Die tNAA-Konzentrationen in beiden Gruppen unterschieden sich weder in der grauen noch in der weißen Substanz signifikant voneinander. Im Hirnrindenvolumen zeigte sich bei den Patienten jedoch eine positive Korrelation von tNAA und MMSE-Ergebnis, also eine Reduktion von tNAA mit zunehmenden kognitiven Einbußen. Dies spricht für eine Abnahme des neuronalen Volumenanteils mit fortschreitender Erkrankung. Der durchschnittliche myo-Inositolgehalt im Marklagervolumen lag in der Patientengruppe um 20% höher als bei den Probanden. Der Unterschied erreichte jedoch kein Signifikanzniveau (p = 0,09). Im Rindenvolumen war die mittlere myo-Inositolkonzentration bei den Patienten um 7% höher als in der Kontrollgruppe, auch hier war der Unterschied nicht signifikant. Der nichtsignifikante myo-Inositolanstieg lässt sich als mäßige entzündliche oder reaktive Gliaproliferation interpretieren. Die tCr-Konzentrationen in beiden Gruppen unterschieden sich nicht, jedoch bestand bei den DAT-Patienten eine positive Korrelation des tCr-Gehalts mit der MMSE-Punktzahl in der grauen Substanz des Parietallappens, die Konzentration nahm also mit zunehmendem Schweregrad der Demenz ab. Bei der durchschnittlichen tCh-Konzentration bestanden keine Gruppenunterschiede in den untersuchten Regionen. Die Patienten wiesen eine signifikante Zunahme des mittleren Liquoranteils um 16% im kortikalen Volumen auf. Dies ist als kortikale Hirngewebeatrophie in frühen und mittleren Stadien der DAT zu werten. Während die in vivo-Konzentrationen von tNAA, mI, tCr und tCh zuverlässig bestimmt werden konnten, war die Messung von Glutamat und Glutamin bei 1,5 T mit technischen Schwierigkeiten verbunden. Wegen der hohen Standardabweichungen konnte aus dieser Untersuchung keine gesicherte Aussage zu einer möglichen Konzentrationsänderung dieser Aminosäuren bei der DAT abgeleitet werden. Es ist zu erwarten, dass hier durch MR-Geräte mit 3 T Feldstärke sowie durch den Einsatz der parallelen Bildgebung ein erheblich höheres Signal/Rausch-Verhältnis und damit genauere Ergebnisse erzielt werden können.
Ziel der Nachuntersuchung war es, 10 Jahres Ergebnisse nach arthroskopischer vorderer Kreuzbandplastik mittels Patellarsehne zu erhalten. Dafür wurden 74 Patienten, 55 Männer und 19 Frauen mit einem durchschnittlichen Alter von 38 Jahren im Mittel 113 Monaten nach arthroskopischer vorderer Kreuzbandplastik mit Interferenzschraubenfixation nachuntersucht. Evaluiert wurden die IKDC Evaluation, die Tegner - Aktivitätsskala und der Lysholm - Score. Die Bandstabilität wurde instrumentell mit dem Rolimeter getestet. Die statistische Auswertung erfolgte mittels c² Test. Die Tegner - Aktivitätsskala ergab ein durchschnittliches Aktivitätsniveau von 5,2. Vor der Verletzung lag der Wert bei 6,4. Der Lysholm - Score erreichte 93,6 von 100 Punkten. Hinsichtlich der Funktion wurden 74% und hinsichtlich der Stabilität 72% der Patienten in der IKDC Evaluation als normal bzw. als fast normal bewertet. Der mit dem Rolimeter bestimmte Lachman Test war in 88% normal und in 12% fast normal. Der pivot-shift Test war in 95% der Fälle negativ. 30% der Patienten zeigten in den Röntgenaufnahmen zum Nachuntersuchungszeitpunkt deutlich degenerative Veränderungen. Es ergibt sich eine signifikante Korrelation zwischen der Zeitdauer vom Unfall bis zur operativen Versorgung und dem Arthrosegrad. Die Beschwerden an der Transplantatentnahmestelle korrelieren signifikant mit den allgemeinen Symptomen. Das Ausmaß der Arthrose korreliert signifikant mit der Mensikusschädigung. Zur Vermeidung der Folgearthrose sollte daher bei gegebener Indikation eine frühzeitige Kreuzbandversorgung und im Falle der Begleitmeniskusverletzung dessen Erhalt mittels Refixation angestrebt werden.
In einer prospektiven Studie wurden 68 Patienten mit Ersatz des vorderen und/oder hinteren Kreuzbands 2, 12, 24 Wochen, 1, 1,5 und 2 Jahre postoperativ kontrastmittelunterstützt magnetresonanztomographisch und klinisch untersucht, insgesamt wurden 160 MR-Untersuchungen durchgeführt. Sagittale, parasagittale und koronale Bilder wurden nativ mittels T1- und T2 gewichteter Spin Echo (SE) und Turbospinecho- (TSE) Sequenzen und nach Kontrastmittelgabe mit T1- und FS-Sequezen akquiriert. Die Resultate wurden mit den klinischen Untersuchungsergebnissen verglichen. Die Kriterien der MR-Auswertung umfassten die Morphologie, Signalintensität, das Kontrastmittelaufnahmeverhalten des Transplantates und Sekundärzeichen und der Vergleich mit den klinischen Untersuchungen einschließlich Stabilitäts- und Funktionstests entsprechend der Scores nach IKDC, OAK und Lysholm. Zwei Wochen postoperativ zeigten alle Kreuzbandtransplantate ein homogenes niedriges Signal in den T1 und T2 gewichteten SE Sequenzen, eine Unterscheidung zu den Signalen normaler Kreuzbänder sowie der verbliebenen Patellarsehne war nicht möglich. Innerhalb des ersten postoperativen Jahres konnte bei allen Patienten eine kontinuierliche Zunahme der Signalintensität und damit Inhomogenität des Bandersatzes beobachtet werden. Die Werte stiegen von 1,1a.u. auf 6,9 a.u. nach einem Jahr. Eine Beurteilung des Kreuzbandersatzes war nicht möglich. Im darauffolgenden postoperativen zweiten Jahr kam es zu einer Normalisierung des Signalintensitätsverhalten des Transplantates und somit zu einer besseren Abgrenzbarkeit (C/N=3,0). Alle Patienten wiesen postoperative einen unkomplizierten Verlauf mit klinisch stabilem Transplantat auf.
Ziel der Studie: Die akute alkoholinduzierte Fettleber stellt das erste Stadium alkoholischer Leberer-krankungen dar. Bereits eine akute Alkoholintoxikation führt zu einer signifikanten Ak-kumulation von Fett in den Hepatozyten. Trotz verbesserter serologischer und bildge-bender Diagnoseverfahren ist die Leberbiopsie nach wie vor der Goldstandard zur Di-agnose einer Fettleber. Mögliche Komplikationen als invasives Verfahren, Stichproben-fehler sowie eine geringe Sensitivität im Bereich geringgradiger Verfettung sind die größten Nachteile der Leberbiopsie. Ziel dieser Studie war es, mit Hilfe der 1H-Magnetresonzspektroskopie eine akute alkoholinduzierte Fettleber zu diagnostizieren und quantitativ zu beurteilen. Um die Korrelation zwischen spektroskopisch gemesse-nem Leberfettgehalt und histologischer, biochemischer sowie laborchemischer Analyse zu bestimmen, wurde eine alkoholinduzierte Fettleber im Tiermodell verwendet.
Methodik: In 20 Lewis-Ratten wurde eine alkoholische Fettleber mittels gastraler Ethanol-Applikation induziert; 10 Ratten dienten als Kontrolle. Der intrahepatische Fettgehalt wurde mittels 1H-MRS (3.0 T) als prozentuales Verhältnis zwischen Lipid- und Was-ser-Peak berechnet. Fettgehalt sowie Triglyceride wurden nach Entnahme der Leber histologisch und biochemisch (nach FOLCH) bestimmt. Um spezifische Leberenzyme zu untersuchen, wurde Blut aus dem orbitalen Venenplexus entnommen.
Ergebnisse: In allen 20 Tieren konnte nach Ethanolapplikation eine Leberverfettung mittels 1H-MRS nachgewiesen werden. Histologisch zeigten 16 Tiere eine Fettleber. Ebenso zeigte sich nach Ethanolgabe und folgender biochemischer Analyse im Durschnitt eine Erhö-hung des Triglyceridgehalts, welcher einer Leberverfettung entsprach. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen der histologisch bestimmten intrahepati-schen Verfettung und dem spektroskopisch gemessenen Fettgehalt (Pearson-Korrelationskoeffizient r = 0.90, p < 0.01) sowie zwischen der biochemischen Analyse nach FOLCH und 1H-MRS (r = 0.97, p < 0.01). Ebenso zeigte sich eine positive signifi-kante Korrelation zwischen spektroskopisch gemessener Leberverfettung und den Le-berparametern AST (r = 0.91, p < 0.05) und ALT (r = 0.84, p < 0.05).
Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass bereits geringgradige intrahepatische Verfettungen prä-zise quantitativ mittels 3.0 T-Protonen-MR-Spektroskopie darstellbar sind. Somit kann die Methode – bei Beachtung geeigneter Grenzwerte histologischer Messungen – als verlässliche diagnostische Alternative in Betracht gezogen werden. Bereits 48 Stunden nach Alkoholintoxikation ist mittels 1H-MRS eine exakte Differenzierung gesunder und pathologischer Lebern möglich – entscheidend vor allem im Rahmen einer Prätrans-plantationsdiagnostik bei Verdacht auf eine akute Fettleber. Darüber hinaus ist die 1H-MRS anderen bildgebenden Verfahren wie Ultraschall, CT und MRT in der genauen Quantifizierung intrahepatischen Fettgehalts überlegen. Der Einsatz erscheint auch in der Diagnostik und Verlaufskontrolle alkoholischer Lebererkrankungen in Zukunft sinnvoll. Kommende Untersuchung sollten an einem größeren Probandenkollektiv durchgeführt werden, um den Stellewert der 1H-MRS zu unterstreichen.
Osteosynthesematerialien aus resorbierbaren Materialien finden aufgrund ihrer zunehmenden biomechanischen Stabilität eine immer höhere Akzeptanz. Die vorgelegte Untersuchung vergleicht die knöcherne und okklusale Stabilität von solchen Osteosynthesesystemen aus resorbierbaren Materialien im Vergleich mit konventionellen Titanminiplatten in der orthognathen Chirurgie. Untersucht wurden 100 Patienten in einem Nachsorgezeitraum von bis zu 4 Jahren. Die Beurteilung erfolgte klinisch und röntgenologisch anhand von Fernröntgen-Seiten-Aufnahmen. In die Studie gingen ein fünfzig Patienten, die mit resorbierbaren Platten versorgt worden waren, 16 davon mit Polylactid-Polyglycolid Copolymer Platten und 34 Patienten mit 70:30 Poly-L/DL-Lactid Copolymer Platten; fünfzig weitere Patienten, versorgt mit einem Titanminiplattensystem wurden als Kontrollgruppe gewertet. Zunächst konnte gezeigt werden, dass die Gruppen zueinander homogen waren, es unterschieden sich die effektiven intraoperativen Bewegungen von Studien und Kontrollgruppe statistisch nicht signifikant, gleiches galt im Vergleich der resorbierbaren Platten untereinander. Bei der Datenauswertung konnte nachgewiesen werden, dass die absolute und relative Instabilität weder zwischen den Studiengruppen noch der Kontrollgruppe noch zwischen den resorbierbaren Plattensystemen untereinander signifikant unterschiedlich war. Die postoperative 1-Jahres Stabilität unterschied sich dabei ebenfalls nicht signifikant von der 4-Jahres Stabilität. Alle untersuchten Osteosynthesesysteme zeigten im Oberkiefer eine höhere Stabilität als im Unterkiefer und gleichzeitig eine größere Stabilität in der anterior-posterioren Richtung als in der inferior-superioren Richtung. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen der klinischen Stabilität von PLGA oder P(L/DL)LA-Miniplatten gefunden. Allerdings konnte auch belegt werden, dass der Einsatz resorbierbarer Unterkieferosteosynthesen eine sehr gute Compliance des Patienten bezüglich geführter Okklusion und Nachsorge voraussetzte. Als nachteilig bei den resorbierbaren Systemen konnte sowohl für den Oberkiefer als auch für den Unterkiefer eine leicht erhöhte Mobilität bis zu 6 Wochen nach der Operation festgestellt werden, die jedoch in keinem Fall das operative Ergebnis beeinflusste. Vielmehr ermöglichten resorbierbare Osteosynthesen eine bessere postoperative okklusale Einstellung. Weiteren Nachteil der resorbierbaren Osteosynthesesysteme bedeuten die hohen Kosten, die heute noch weit über denen von Titanminiplatten liegen. Zukünftige Entwicklungen gehen dahin, das Plattendesign weiter zu optimieren, wie z.B. neuartige pinbasierte Fixationssysteme einzusetzen, wie sie in der Extremitätenchirurgie teils bereits benutzt werden. Fernziel für die Zukunft ist die Entwicklung eines resorbierbaren Osteosynthesesystems, das sich bei geringen Herstellungskosten und miniaturisiertem Plattendesign auch minimalinvasiv einbringen lässt.
Das Philadelphia-Chromosom (Ph) ist das zytogenetische Korrelat der Translokation t(9;22). 95% der chronisch myeloischen Leukämien (CML) und 20-25% der akuten lymphatischen Leukämien (ALL) des Erwachsenen sind Ph-positiv (Ph+). Bei der t(9;22) kommt es zur Fusion des abl -locus auf Chromosom 9 und des bcr-locus auf Chromosom 22. Dies führt zur Bildung des chimären bcr/abl Gens, welches für das BCR/ABL Fusionsprotein kodiert, das für die Pathogenese der Ph+ Leukämien verantwortlich gemacht wird. Das ABL-Protein ist eine nicht-Rezeptor Tyrosinkinase, die eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion und der Regulation des Zellwachstums spielt. Im BCR/ABL-Fusionsprotein wird die Kinase-Aktivität von ABL, die im Normalfall streng reguliert ist, durch die Fusion mit BCR konstitutiv, das heißt andauernd, aktiviert. Dadurch kommt es zur Deregulierung vielfältiger intrazellulärer Signalwege, was die maligne Transformation hämopoetischer Zellen zur Folge hat. Mit dem spezifischen ABL-Kinaseinhibitor Imatinib steht seit wenigen Jahren ein tumorzellspezifischer Wirkstoff für die Therapie der Ph+ Leukämien zur Verfügung, der bei der Mehrzahl der Patienten zur hämatologischen Vollremission führt. Insbesondere bei Patienten mit CML-Blastenkrise und Ph+ ALL kommt es durch klonale Expansion Imatinib-resistenter Zellen jedoch zu einem frühen Therapie-refraktären Rezidiv der Krankheit. Aufgrund der Problematik Imatinib-resistenter Rezidive wurden und werden "Nachfolger" von Imatinib mit dem Ziel entwickelt, die hohe Spezifität beizubehalten und wesentlich höhere Affinitäten zu erreichen. Derzeit befinden sich vielversprechende Substanzen in klinischen Studien: Nilotinib (Nilotinib, Novartis, Basel) ist ein spezificher ABL-Kinase Inhibitor der eine ca. 20-mal höhere Affinität gegenüber BCR/ABL hat als Imatinib. Dasatinib (BMS-354825, Bristol-Myers Squibb; New York) hat eine 325-fach höhere Affinität als Imatinib und wurde ursprünglich als Src-Kinase Inhibitor entwickelt. Die sehr hohe Affinität für die ABL-Kinase wurde erst später festgestellt (O'Hare et al., 2005b). Bei beiden Substanzen konnte eine Wirksamkeit auf die meisten klinisch relevanten Imatinib-resistenten BCR/ABL-Mutationen gezeigt werden (O'Hare et al., 2005b). Die Mutation T315I bildet die wichtigste Ausnahme. Ziel dieser Arbeit war es, die Grundlagen für neue, tumorzellspezifiche Therapiestrategien für die Behandlung BCR/ABL-positiver Leukämien, sowie deren imatinibresistenten Mutationen zu legen. Die Oligomerisierung spielt für die Aktivierung von BCR/ABL eine grundlegende Rolle und wird durch die N-terminale BCR-coiled-coil Region vermittelt. In unserer Arbeitsgruppe konnte eindeutig gezeigt werden, dass die Oligomerisierungsdomäne von BCR/ABL ein therapeutischer Angriffspunkt für ein kleines Peptid, der Helix-2, für die Behandlung Ph+ Leukämien darstellt. Der Einfluss der Helix-2 auf die Oligomerisierung des BCR/ABL Wildtyps und der damit verbundenen Sensitivitätssteigerung gegenüber Imatinib wurde in unserer Arbeitsgruppe genauestens untersucht und führte zu folgender Fragestellung: Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf BCR/ABL Mutationen? Inwieweit ist es möglich die Imatinibresistenz bestimmter Mutationen durch Helix-2 Peptide zu vermindern oder zu überwinden? Welchen Einfluss hat die Helix-2 auf die Wirkung des Kinaseinhibitors Dasatinib verglichen mit Imatinib? Von den drei ausgewählten Punktmutationen Y253F, E255K und T315I war es bei zweien, nämlich den Mutationen Y253F und E255K, möglich die Imatinibresistenz nach Einbringen der Helix-2 in die Zellen zu überwinden. In Gegenwart von Dasatinib konnte durch die Helix-2 Peptide keine Sensitivitätssteigerung erreicht werden. Dies ist durch das verschieben des Gleichgewichtes von der aktiven hin zur inaktiven Konformation der ABL-Kinase durch die Helix-2 Peptide und durch die unterschiedlichen Angriffspunkte der zwei Tyrosinkinaseinhibitoren zu erklären. So bindet Dasatinib an der aktiven ABL-Kinase, Imatinib an der inaktiven ABL-Kinase. Die Mutation T315I warf durch ihre Resistenz gegenüber den Helix-2 Peptiden und ihrer Unabhängigkeit von der Tyrosinkinaseaktivität, eine neue Fragestellung bezüglich ihrer Arbeitsweise auf, welche im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht wurde: Ist die 185(BCR=ABL)-T315I Mutation unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität? Um dieser Fragestellung nach zu gehen untersuchten wir das Transformationpotential von unmutiertem p185(BCR=ABL) Deletionsmutanten, denen die Oligomerisierungsdomäne, die Coiled-Coil Domäne fehlt, und deren dazugehörigen Mutationen Y253F, E255K und T315I, denen ebenfalls die CC-Domäne fehlt. Nach Analyse aller Ergebnisse zeigte sich, dass die Mutation T315I in allen Versuchen eine Ausnahme darstellte und in allen Zellsystemen trotz fehlender CC-Domäne in der Lage ist die Zellen zu transformieren. Diese Tatsache beweist, dass die Mutation T315I unabhängig von ihrer Tyrosinkinaseaktivität das Potential zur Transformation besitzt. Die weitere Untersuchung dieser Mutation und ihrer Arbeitsweise könnte in Zukuft neue Wege aufweisen um die Aktivität dieser Mutation anzugreifen und therapeutisch gegen sie vorzugehen.
ADHS im Erwachsenenalter ist eine komplexe Erkrankung, die durch verschiedene diagnostische Instrumente erfasst wird. Aktuell spielen dabei vor allem die klinische Exploration, Interview- und Fragebogendaten eine Rolle.
Obwohl bei Patient*innen vielfältige kognitive Einschränkungen bestehen, wird die Verwendung neuropsychologischer Daueraufmerksamkeitstests (CPTs) in den klinischen Leitlinien nur ergänzend erwähnt. Validität und Nützlichkeit von CPTs bei ADHS Patient*innen wird aufgrund der mangelnden Sensitivität und
Spezifität immer wieder kritisch diskutiert. Multidimensionale Ansätze, in denen verschiedene neuropsychologische Beurteilungen mit klinischen Parametern kombiniert werden, sollen das Aufstellen einer ADHS Diagnose im Erwachsenenalter verbessern. Die vorliegende Studie untersucht zwei verschiedene CPTs bezüglich deren Vergleichbarkeit und deren Verknüpfung mit klinischen Parametern. Ein direkter Vergleich innerhalb derselben Stichprobe ist bisher nicht durchgeführt worden, könnte jedoch wichtige Implikationen für die Testauswahl und darauffolgende klinische Interventionen haben. Die klinische Stichprobe besteht aus zufällig ausgewählten erwachsenen Patient*innen, die sich in der ADHS Ambulanz der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Frankfurt zur diagnostischen ADHS Beurteilung zwischen Mai und November 2019 vorstellten. Die Patient*innen wurden von erfahrenen Ärzt*innen mithilfe des strukturierten diagnostischen Interviews für ADHS bei Erwachsenen (DIVA 2.0) befragt. Au§erdem wurden Schulzeugnisse bewertet und die medizinische Vorgeschichte erhoben. Anschließend wurden die Patient*innen mit dem Wender-Reimherr Interview (WRI) von einer unabhängigen Interviewerin befragt und füllten die folgenden Selbstbeurteilungsfragebögen aus: Kurzform der Wender-Utah Rating Scale (WURS-k), Impulsive Behavior Scale (UPPS) und General Health Questionnaire (GHQ-28). Alle Patient*innen nahmen anschließend an der Testung mit zwei CPTs teil: dem Quantified Behavior Test (Qb-Test) und Nesplora Aquarium [9]. Der Qb-Test misst neben Unaufmerksamkeit und Impulsivität auch Hyperaktivität mithilfe einer Infrarot Kamera und eines Reflektors, welche das Bewegungsmuster während der Testung aufzeichnen. In Nesplora Aquarium wird virtuelle Realität genutzt, um das Bewegungsmuster mithilfe eines optischen Gerätes, das mit Sensoren und Lautsprechern ausgestattet ist, aufzuzeichnen. Es zeigte sich, dass die übergreifende Vergleichbarkeit beider Tests begrenzt ist. Trotz der kongruenten Messung von Unaufmerksamkeit in beiden Tests konnten keine Korrelationen mit den klinischen Parametern festgestellt werden. Hyperaktivität ist in beiden Tests positiv mit aktuellen ADHS Symptomen assoziiert, wobei der Qb-Test darüber hinaus noch Korrelationen mit ADHS Symptomen aus der Kindheit aufweist. Impulsivität stellte sich als ein unabhängiges Konstrukt heraus, sowohl die Korrelation zwischen beiden Tests als auch die Assoziation mit klinischen Parametern betreffend. Dies stellt in Frage, ob ein homogenes mpulsivitätskonstrukt existiert, welches sich in neuropsychologischen Tests und klinischen Symptomen abbildet. Insgesamt ermöglicht die Studie einen guten Vergleich beider CPTs und zeigt detaillierte Informationen über die
Kompatibilität mit klinischen Symptomen auf. Unaufmerksamkeit stellte sich als ein basaler Faktor heraus, der zwischen beiden Tests über alle Patient*innen hinweg überlappt. Da dieser Faktor jedoch nicht mit klinischen Parametern korreliert, unterstreicht dies die Problematik, subjektive mit objektiven Methoden in der ADHS Diagnostik zu verbinden. Die aktuellen Ergebnisse bezweifeln die einfache Anwendung sogenannter objektiver Messverfahren in der klinischen ADHS Diagnostik aufgrund ihrer fragwürdigen Validität. Die Ergebnisse der Studie verdeutlichen die Notwendigkeit eines neuen diagnostischen Ansatzes im Sinne der Präzisionsmedizin, welcher über die konventionellen Klassifikationssysteme hinaus passende individuelle Lösungen für Diagnostik und Behandlung ermöglicht.
In der vorliegenden Dissertation wird auf diesen Ergebnissen basierend der Goldstandard der aktuellen ADHS-Diagnostik unter Beachtung der Leitlinien diskutiert. Die untersuchten CPTs werden unter Berücksichtigung der Gütekriterien guter diagnostischer Verfahren überprüft. Das Potenzial neuropsychologischer Testverfahren im Hinblick auf die Steigerung von Objektivität, Validität und Differenziertheit der Diagnosen wird untersucht und Empfehlungen für die klinische Anwendung formuliert.
Im Rahmen dieser Dissertation sollte der Effekt der Zelldichte auf Proliferation und Apoptose bei der RKO-Rektumkarzinomzelllinie untersucht werden. Neben Invasion, Entdifferenzierung und Metastasierung kann bei Krebserkrankungen auch eine hohe Wachstumsgeschwindigkeit zu den Charakteristika der Malignität gezählt werden. Bei Leukämien, Lymphomen und bestimmten soliden Tumoren, bei denen eine chirurgische Resektion nur eingeschränkt möglich ist, bedeutet jedoch ein langsames Wachstum, d.h. eine geringe Proliferation der Tumorzellen, in der Regel keine verbesserte Prognose, da sie mit schlechterem Ansprechen auf Chemotherapie und Bestrahlung einhergeht. Die molekularen Ursachen dieser Behandlungsresistenz sind bisher nicht vollständig geklärt und wahrscheinlich nicht bei allen Krebserkrankungen auf identischen Mechanismen beruhend. Vorstellbar ist, dass sich das Gesamtsystem der Zelle während des Teilungsprozesses sensibler gegenüber Schädigungen der DNA, wie sie durch Bestrahlung und die meisten Chemotherapeutika ausgelöst werden, präsentiert. Dies kann durch unterschiedlichste molekulare Mechanismen verursacht sein. Um den möglichen Einfluss des Proliferationsverhaltens einer Zellpopulation auf das Apoptose-Verhalten zu untersuchen, wurde im Rahmen dieser Arbeit versucht, die Proliferationsgeschwindigkeit einer Zellkultur mittels Dichte-Arretierung zu senken. Hierzu wurden RKO-Zellen in konfluenter und subkonfluenter Dichte kultiviert. Ebenfalls wurden Unterschiede bei der Verteilung der Zellen auf die verschiedenen Zellzyklusphasen ermittelt. Durch Inkubation mit CD95L konnte dann ein Zusammenhang von Proliferation und Apoptosesensitivität ermittelt werden, d.h. die „Zellzyklusabhängigkeit“ der CD95L-induzierte Apoptose untersucht werden. Hierbei zeigten sich Zellen mit geringerer Proliferationsrate resistenter gegenüber CD95L. Verschiedene Methoden (z.B. Western-Blot-Analyse, FACS-Messungen) wurden zur Aufklärung der molekularen Ursachen genutzt. Die Arbeit zeigte auch das Vorhandensein eines molekular nicht identifizierten, autokrin in das Medium sezernierten Faktors, der zu verstärkter Resistenz gegenüber CD95L führte. Dieser Faktor erhöhte auch die Migration und Invasivität der RKO-Zellen und verstärkte damit die malignen Eigenschaften der Tumorzellen. Die zukünftige molekulare Identifikation dieses Faktors könnte therapeutisch bedeutsam sein.
Hintergrund: Unter dem zunehmenden Druck gesundheitsökonomischer Aspekte sollen die seit geraumer Zeit diskutierten „Clinical pathways“ einerseits die Qualität der medizinischen Versorgung und andererseits die Effizienz von Krankenhausabläufen verbessern. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Abläufe der chirurgischen Behandlung der Arteria Carotis-Stenose an zwei europäischen Kliniken (Frankfurt am Main in Deutschland und New Castle in Großbritannien) zu evaluieren. Aus diesen Ergebnissen wurde ein „Clinical pathway“ erstellt, welcher mittels einer prospektiven Untersuchung einer dritten Gruppe auf seine Effizienz überprüft werden sollte. Methoden: Im Zeitraum zwischen Juni 1999 und Oktober 1999 wurden in Frankfurt Gruppe I 26 Patienten, in New Castle im Zeitraum vom 01. bis 30. September 2000 25 Patienten retrospektiv bezüglich demographischer Daten, Risikofaktoren, Begleiterkrankungen, klinischem Insuffizienzstadium, Häufigkeit und Durchführungszeitpunkt (ambulant/ stationär) von Standarduntersuchungen, stationärer Liegedauer (prä- und postoperativ), Anästhesieform, intraoperativem Monitoring und die klinischen Ergebnisse untersucht. Dabei war von Interesse, welchen finanziellen Rahmen dieses Krankheitsbild in den verschiedenen Bereichen in Anspruch nahm und ob es Unterschiede in den aufgezählten Bereichen zwischen Frankfurt I und New Castle gab. Nach der Datenerhebung wurde unter Einsicht der aktuellen Literatur erarbeitet, in welchen Bereichen eine Kosteneinsparung am ergiebigsten wäre. Unter Berücksichtigung aller oben genannten Faktoren wurde von Juli 2002 bis September 2002 prospektiv eine dritte Patientengruppe untersucht (Frankfurt Gruppe II), an der die gewonnenen Ergebnisse im Rahmen eines „clinical pathway“ umgesetzt wurden. Ergebnisse: Das Alter und die Verteilung des Geschlechts waren in den drei Gruppen annähernd gleich. Mit Ausnahme der peripheren vaskulären Gefäßerkrankung, welche in New Castle deutlich höher war, waren auch Risikofaktoren sowie Begleiterkrankungen in den 3 Gruppen vergleichbar. In Frankfurt Gruppe I wurden präoperativ bei 65% der Patienten eine Angiographie und in New Castle standardmäßig bei allen Patienten diese Untersuchung durchgeführt. In Frankfurt Gruppe II lediglich bei 30%. In Frankfurt Gruppe I wurden im Untersuchungszeitraum vorrangig asymptomatische Stenosen Stadium I mit einer hochgradigen bis filiformen Lumeneinengung operiert (61,5%). In New Castle wiesen 68% der Patienten eine symptomatische ACI-Stenose Stadium II mit einer Lumeneinengung >75% auf. In Frankfurt Gruppe II fand man in 60% Stadium IV Patienten. In Frankfurt Gruppe I wurden alle Eingriffe während des Evaluationszeitraums in Intubationsnarkose durchgeführt, wobei in zwei Fällen eine zweite Operation in der gleichen Sitzung durchgeführt wurde. In New Castle wurden 8 Patienten in Regionalanästhesie operiert, wobei in einem Fall auf eine Intubationsnarkose gewechselt werden musste. In Frankfurt Gruppe II wurden alle Patienten in Intubationsnarkose operiert. In Frankfurt Gruppe I wurden 46% der Patienten vorübergehend auf der Intensivstation beaufsichtigt, in New Castle wurde ein Patient intensivmedizinisch versorgt, in Frankfurt Gruppe II waren es 30%. Die stationäre Gesamtaufenthaltsdauer betrug in Frankfurt Gruppe I 10 Tage. Davon waren im Durchschnitt 4,0 ± 3,3 Tage präoperativ und 6,0 ± 2,6 Tage postoperativ. Von insgesamt 5 Tagen war der Patient in New Castle im Durchschnitt 4,0 ± 3,3 Tage präoperativ und 1,0 ± 1,2 Tag postoperativ stationär untergebracht. In Frankfurt Gruppe II war ein Patient im Durchschnitt 6 Tage stationär. Davon 2,0 ± 1,3 Tage präoperativ und 4,0 ± 1,6 Tage postoperativ im Mittelwert. Bei jeweils einem Patienten an beiden Kliniken musste ein Revisionseingriff aufgrund einer Nachblutung vorgenommen werden (Frankfurt Gruppe I und New Castle). Keine Klinik wies einen postoperativen Todesfall auf. In Frankfurt Gruppe I fanden sich postoperativ 4 reversible und keine permanenten neurologischen Defizite. In New Castle waren 1 reversibles und 2 permanente Defizite zu verzeichnen. In Frankfurt Gruppe II fand man 1 passageres Defizit und 6 permanente Defizite. Von diesen Defiziten waren 6 periphere und 1 zentral neurologisch. Die Kosten für eine Standard Carotis-TEA betrugen in der Frankfurt Gruppe I 2.755,10 Euro, in New Castle 2.497,96 Euro und als Ergebnis der Umsetzung des „clinical pathways“ in der Frankfurt Gruppe II 2.372,45 Euro jeweils im Mittelwert. Anhand von Literaturrecherchen und Beurteilung der Ergebnisse aus der Frankfurt Gruppe I und New Castle ergab sich, nach Umsetzung eines „clinical pathway“ in der Frankfurt II Gruppe, dass eine Kosteneinsparung durch eine gezieltere Führung jedes Patienten ohne Erhöhung der Morbidität und Mortalität möglich ist. Diese gezielte Führung beinhaltet die Unterteilung der Patienten in eine von drei Einheiten, je nach zerebralem Insuffizienzstadium der Erkrankung und Compliance des Patienten (erte Einheit für das Insuffizienzstadium I und II, zweite Einheit für das Stadium IV und dritte Einheit für Patienten aus einer neurologischen Klinik). Ziel der Einheit 1 ist die ambulante Diagnostik mit Operation am Aufnahmetag, postoperativer Betreuung über den AWR und Entlassung spätestens am 2. postoperativen Tag. In der Einheit 2 soll der Patient versorgt werden, welcher aufgrund seiner fortgeschrittenen Erkrankung mehr Zuwendung benötigt. Hier erfolgt die gesamte Diagnostik stationär. Die postoperative Betreuung richtete sich individuell nach dem Zustand des Patienten, jedoch mit dem primären Ziel eine Versorgung über den AWR anzustreben. Die Einheit 3 ist für Patienten vorgesehen, welche mit der kompletten präoperativen Diagnostik von einer vornehmlich neurologischen Abteilung zum operativen Eingriff verlegt werden. Für diese Patienten wird postoperativ ein Bett auf der Intensivstation bereit gestellt. Sobald es der Zustand des Patienten erlaubt, wird er zur weiterführenden Behandlung in seine präoperative Klinik zurückverlegt. Durch die Zuteilung der Patienten zu einem der„clinical pathways“/ Einheiten war es möglich, zum einen die Anzahl der stationären Tage und zum anderen die Therapie von Patienten auf der Intensivstation zu reduzieren. Dieses wurde erreicht, obwohl 60% der Patienten der Frankfurt II Gruppe ein Insuffizienzstadium IV aufwiesen, im Vergleich zu „nur“ 10% und 20% in der Frankfurt Gruppe I und in New Castle. Durch die Behandlung nach einem dieser drei „clinical pathways“/ Einheiten konnte bei gleichbleibendem Behandlungserfolg eine Kostenreduktion von 14% erzielt werden.
Zahnfarbene, ästhetisch unauffällige Brackets bestehen meist aus Keramik oder Kunststoff. Besonders Keramikbrackets weisen durch den starken Haftverbund zum Zahn ein gewisses Risiko der Gefährdung von Zahnhartsubstanz beim Debonding auf. Klinisch sollte eine Haftkraft von 5-10 MPa erreicht werden, damit die einwirkenden therapeutischen Kräfte nicht zum Verlust des Brackets führen. Ziel der Studie war es, ein neuartiges selbstligierendes Bracket (Opal/Ultradent) aus glasfaserverstärktem Kunststoff auf die Haftfestigkeit und das Risikopotenzial beim Debonding zu testen und mit Keramik-Brackets und einem weit verbreiteten Standard-Metall-Bracket zu vergleichen. Es wurden neben dem Opal-Bracket (Ultradent) vier Keramik-Brackets (Clarity/ 3M, Fascination2/ Dentaurum, Aspire/ Forestadent, Inspire Ice/ Ormco) und ein Metall-Bracket (Victory/ 3M) mit dem vom Hersteller empfohlenen Adhäsivsystem getestet. Die zur Untersuchung der Haftfestigkeit verwendeten 120 humanen Weisheitszähne wurden für 7 Tage in einer 0.5 % Chloramin T-Lösung und anschließend in Wasser gelagert und danach nochmals mikroskopisch auf Unversehrtheit des Zahnschmelzes überprüft. Mit einer Messschablone wurde der Krümmungsradius der bukkalen Flächen überprüft. Der Krümmungsradius der Zahnoberfläche durfte nicht kleiner als 12,5mm sein. Nach gründlicher Reinigung mit Bimsmehl wurden die Weisheitszähne auf sechs Gruppen mit jeweils 20 Brackets aufgeteilt. Die Brackets wurden mit dem vom Hersteller empfohlenem Adhäsiv- Primer-System nach Herstellerangaben auf die Schmelzoberfläche geklebt. Alle Prüfkörper wurden mit einer Einbetthilfe in Palapress Vario (Heraeus Kulzer) eingebettet und anschließend in einer selbst hergestellten Justierhilfe einheitlich ausgerichtet. Nach einer Lagerungszeit von 24 Stunden in Wasser bei 37° C erfolgte die Abscherung der Prüfkörper nacheinander im rechten Winkel zur Bracketbasis mit der Zwick-Universalprüfmaschine (Ulm, Germany). Die Vorschubgeschwindigkeit betrug 1mm/min. Der Weg bis zum Abscheren und die dazu benötigte Kraft eines jeden Prüfkörpers wurden digital aufgezeichnet. Anhand der Fläche der Bracketbasis, der Abscherkraft und dem dazu benötigten Weg konnten die Haftfestigkeiten in MPa umgerechnet und miteinander verglichen werden. Der Gruppenvergleich erfolgte mit dem ANOVA und Scheffe-Test. Die Zahnoberflächen wurden zusätzlich mikroskopisch auf Schmelzdefekte überprüft. Das Metall-Bracket, das als Vergleichs- und Normierungsgröße diente, zeigte eine mittlere Haftfestigkeit von 10,2 MPa. Das Opal-Bracket wies mit 4,17 MPa die signifikant niedrigste durchschnittliche Haftkraft auf. Es erreichte nicht die klinisch ausreichende Haftkraft von 6 MPa. Die Keramik-Brackets erzielten mit 14.7 MPa (Clarity), 15,3 MPa (Aspire) und 14.7 MPa (Inspire Ice) ähnliche Haftwerte, ohne zu Hartsubstanzdefekten zu führen. Bei Fascination2 mit einer durchschnittlichen Haftkraft von 19,7 MPa konnten nach dem Debonding bei ca. 1/3 der Proben Schmelzausrisse nachgewiesen werden. Fascination2 zeigte im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höhere Haftwerte (19,7 MPa). Die Haftfestigkeit des Opal-Brackets scheint im Vergleich zu den in der Literatur geforderten Angaben für die sichere klinische Anwendung zu gering. Die Haftkraft von Fascination2 (Dentaurum) ist durch die zeitweise auftretenden Schmelzausrisse für ein sicheres Debonding als zu hoch zu bewerten. Die anderen Keramik-Brackets zeigen ein gutes Verhältnis zwischen sicherer Entfernbarkeit und ausreichendem Haftverbund und bieten eine Alternative zu den Metallbrackets.
Einführung: Eitrige und abszedierende Infektionen sind ein häufiges Problem in der zahnärztlichen, oral- und kieferchirurgischen Praxis. Bei entsprechender Indikation finden Antibiotika zur Therapie von odontogenen Infektionen oder Weichteilinfektionen im Bereich des Kopfes Einsatz. Auch prophylaktische Gaben von Antibiotika sind in diesem Fachgebiet nicht selten. Deswegen sollte die kalkulierte antiinfektive Chemotherapie auf soliden pharmakologischen Daten beruhen.
Material und Methoden: Von 520 Patienten der mund-kiefer-gesichtschirurgischen Praxisklinik Kaufbeuren wurden die 1.182 antibiotischen in vitro Testungen aus dem Zeitraum 22.11.2010 bis 31.12.2016 ausgewertet. Das Durchschnittsalter der 51% weiblichen und 49% männlichen Patienten betrug 49,1 Jahre. Die Patienten wurden stratifiziert nach Diagnosen, Gesundheitszustand und Alter. Es wurden die Ergebnisse der Suszeptibilitätstestungen folgender gängiger Antibiotika ausgewertet: Amoxicillin/Clavulansäure, Ampicillin, Oxacillin, Penicillin G/V, Cefazolin, Cefuroxim, Cefpodoxim, Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Clindamycin, Gentamycin, Cotrimoxazol, Doxycyclin und Metronidazol.
Ergebnisse: Im Mittel (alle getesteten Keime) liefern Amoxicillin/Clavulansäure (96,6%), Cefpodoxim (95,7%), Cefuroxim (90,1%) und Moxifloxacin (91,0%) durchgängig sehr gute Sensibilitätswerte bei hoher statistischer Signifikanz (p<0,001).
Für Ampicillin (86,3%), Cefazolin (85,5%), Levofloxacin (82,5%), Cotrimoxazol (77,5%), Doxycyclin (75,0%), Penicillin G/V (72,5%), Clindamycin (61,8%), Azithromycin (59,9%), Clarithromycin (59,6%), Oxacillin (54,0%), Erythromycin (51,7%) und Ciprofloxacin (36,2%) lagen die getesteten durchschnittlichen Sensibilitäten deutlich niedriger mit je nach Untergruppe deutlichen Unterschieden.
Konklusion: Die von uns ermittelten in vitro Suszeptibilitäten von Amoxicillin/ Clavulansäure, Cefpodoxim, Cefuroxim und Moxifloxacin unterstützen die Empfehlung zum therapeutischen Einsatz bei odontogenen Infektionen oder Weichteilinfektionen im Kopf-Hals-Bereich sowie deren prophylaktische Verwendung zum Beispiel bei Endokarditis-Risiken in der Zahnmedizin oder Mund-/Kiefer-/Gesichtschirurgie.
Aufbau: Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)- Bildgebung ist eine auf der konventionellen Ultraschall- Bildgebung basierende Elastographie- Methode, die die quantitative Messung der Festigkeit und Elastizität von Gewebe ermöglicht. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, ARFI- Bildgebung für die Differenzierung von Schilddrüsenknoten zu evaluieren und mit der bereits gut erprobten qualitativen Messmethode der Real-Time Elastographie (RTE) zu vergleichen.
Material und Methoden: ARFI- Bildgebung basiert auf der Aussendung von akustischen Impulsen in Gewebe, wodurch lokale Gewebeverschiebungen hervorgerufen werden. Die dabei entstehenden Transversalwellen wiederum werden über auf Korrelation basierende Methoden mittels Ultraschallwellen detektiert und in m/s angegeben. Einschlusskriterien der Studie waren: Knoten ≥ 5 mm sowie eine zytologische/histologische Aufarbeitung. Alle Patienten erhielten eine konventionelle Ultraschall- Untersuchung, eine Real-Time Elastographie sowie eine ARFI- Bildgebung.
Ergebnisse: Es standen 158 Knoten aus 138 Patienten zur Analyse zur Verfügung. 137 Knoten erbrachten bei der zytologischen/histologischen Aufarbeitung ein benignes Ergebnis, 21 Knoten hingegen wurden als maligne eingestuft. Die mittlere Geschwindigkeit der Messungen der ARFI- Bildgebung in gesundem Schilddrüsengewebe betrug 1,76 m/s, in benignen Knoten 1,90 m/s und in malignen Knoten 2,69 m/s. Es konnte kein signifikanter Unterschied der mittleren Geschwindigkeit zwischen gesundem Schilddrüsengewebe und benignen Knoten ermitteltet werden, wohingegen ein signifikanter Unterschied zwischen malignen Knoten und gesundem Schilddrüsengewebe (p= 0,0019) einerseits und benignen Schilddrüsenknoten (p=0,0039) andererseits bestand. Für die diagnostische Genauigkeit bei der Diagnose von malignen Schilddrüsenknoten konnte kein signifikanter Unterschied zwischen RTE und ARFI- Bildgebung festgestellt werden (0,74 vs. 0,69, p=0,54). Die Kombination von RTE und ARFI- Bildgebung erhöhte die Spezifität bei der Diagnose von malignen Schilddrüsenknoten von 72% (nur RTE) auf 92% (kombiniert).
Schlussfolgerungen: ARFI- Bildgebung kann als zusätzliche Methode bei der diagnostischen Aufarbeitung von Schilddrüsenknoten genutzt werden und liefert dabei einen hohen negativen prädiktiven Wert sowie vergleichbare Ergebnisse wie die RTE.
Die Fragestellung der vorliegenden Arbeit betrifft die Rolle der spezifisch gegen Adenovirus Typ 5 und 7 sowie gegen das humane Herpesvirus 6 reagiblen CD4+ T-Lymphozyten als Surrogatmarker der virusspezifischen zellulären Immunität bei lungentransplantierten Patienten. Adenoviren und auch das humane Herpesvirus 6 sind wichtige Pathogene nach der Transplantation von soliden Organen und Knochenmark. Bei lungentransplantierten Patienten sind Adenovirusinfektionen mit einer hohen Mortalität verbunden. Die Reaktivierung des humanen Herpesvirus 6 ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von CMV-vermittelten Erkrankungen bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie. Bei nierentransplantierten Patienten kann die durchflusszytometrische Quantifizierung von spezifisch gegen Adenoviren und gegen CMV reagiblen CD4+ T-Zellen dazu beitragen, Patienten mit einem hohem Risiko für eine unkontrollierte Virusreplikation zu identifizieren. Die zelluläre Immunantwort bezüglich des humanen Herpesvirus 6 bei lungentransplantierten Patienten ist bisher kaum untersucht worden. Zur Klärung der Frage, inwieweit die durchflusszytometrische Analyse der de-novo-Zytokinsynthese von CD4+ T-Zellen Aussagen über die virusspezifische zelluläre Immunantwort zulässt, wurde bei 22 Patienten nach Lungentransplantation während 12 Monaten regelmäßig venöses Blut mit Adenovirus Typ 5 (Ad5)- und 7 (Ad7)- sowie humanem Herpesvirus 6 (HHV-6 )-Antigen inkubiert und der Anteil [%] von CD4+ TLymphozyten welche eine de-novo-Synthese von Interferon (INF)-γ und CD69 durchführten durchflusszytometrisch bestimmt. Bei n=6 Ad5 positiven Patienten ohne Infekt im Beobachtungszeitraum reagierten im Median 0,31% (Spannweite: 0,09-1,47%), bei n=5 Ad7 positiven Patienten ohne Infektion (kein Nachweis von Adenovirus 5-DNA [copies/ml]) im Beobachtungszeitraum im Median 0,34% (Spannweite: 0,08-1,58%) der CD4+ Lymphozyten, bei n=16 Ad5 negativen Patienten reagierten im Median 0,06% (Spannweite: 0,01-0,25%), bei n=16 Ad7 negativen Patienten 0,05% (Spannweite: 0,01-0,28%) der CD4+ T-Lymphozyten auf die Stimulation mit dem entsprechenden Virus-Antigen mit einer de-novo-Synthese von INF-γ und CD69. Im Gegensatz dazu konnte nach Stimulation mit HHV-6-Antigen bei n=4 HHV-6 positiven Patienten ohne Infektion im Beobachtungszeitraum keine INF-γ- und CD69-Neusynthese nachgewiesen werden. Die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass die durchflusszytometrische Untersuchung Adenovirus-spezifischer CD4+ T-Zellen bei lungentransplantierten Patienten möglich ist. Es hat sich im Verlauf dieser Studie gezeigt, dass die Ergebnisse Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen der virusspezifischen zellulären Immunantwort bei Transplantationspatienten sein können. In diesem Sinn ist die Untersuchung einer größeren Patientengruppe bei einer zentralen Durchführung der Methode sinnvoll. Im Bezug auf das humane Herpesvirus 6 bleibt es zu klären, ob auf der Basis von Modifikationen des von uns verwendeten durchflusszytometrischen Verfahrens Aussagen zur virusspezifischen Immunität von lungentransplantierten Patieten möglich sind.
Die Pathophysiologie der Bandscheibendegeneration (intervertebral disc degeneration, IVDD) und ihre molekularen Mechanismen sind noch in weiten Teilen unverstanden. Ihre Ursachen und Risikofaktoren sind vielfältig und schließen unter anderem Alter, Geschlecht, Umwelteinflüsse oder mechanische Belastungen mit ein.
Für das der Bandscheibe eng verwandte Knorpelgewebe wurde in aktuellen Studien der Einfluss des Sympathikus bzw. dessen Neurotransmitters Noradrenalin (NE) via adrenerger Rezeptoren (AR) auf die Zellproliferation, die Expression von Molekülen der extrazellulären Matrix und somit auch auf die Degeneration beschrieben. In Bandscheiben wurde bereits das Vorhandensein von sympathischen Nervenendigungen nachgewiesen, allerdings wurde die Expression der Adrenozeptoren hier noch nie untersucht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war also die Analyse der ARs im Gewebe der Bandscheibe und die Evaluation der Korrelation mit der Bandscheibendegeneration.
Das für die Analyse benötigte Gewebe stammt von Patienten, bei welchen eine Wirbelkörperverblockung (Spondylodese) durchgeführt wurde. Im Rahmen dieser Spondylodese wird das Bandscheibengewebe des betroffenen Segmentes entfernt. Der Degenerationsgrad der anonymisierten Proben wurde prä- und intraoperativ bestimmt und im entnommenen Gewebe sowie in isolierten Zellen die Expression aller bekannten ARs mittels reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) untersucht. Zum Nachweis der ARs auf Proteinebene wurden einzelne humane Proben auch immunhistochemisch analysiert. Des Weiteren wurde anhand von Wildtyp- und sogenannten SM/J-Mäusen, die eine spontane IVDD entwickeln, die Proteinexpression der ARs und der extrazellulären Matrix (ECM) von gesunden und geschädigten Bandscheiben an histologischen Schnitten verglichen. Schließlich wurde an isolierten und kultivierten humanen Zellen ein Stimulationsversuch mit Noradrenalin durchgeführt, um zu prüfen, ob es nach Aktivierung der ARs zu einer intrazellulären Signalweiterleitung kommt.
In Nativgewebe der humanen Bandscheibe konnte die messenger Ribonukleinsäure (mRNA) von α1a-, α1b-, α2a-, α2b-, α2c-, β1- und β2-ARs nachgewiesen werden. Nach siebentägiger Zellkultur im Monolayer präsentierte sich ein nur dezent abweichendes Genexpressionsmuster. Auf Proteinebene war das Signal des β2-AR nur im Bereich des Annulus fibrosus (AF) detektierbar jedoch nicht im Nucleus pulposus (NP). Selbiges war auch in murinen Schnitten festzustellen, wobei sich bei Wildtype (WT)-Mäusen hauptsächlich im inneren AF β2-positive Zellen fanden, während sich das Signal bei der SM/J-Maus weiter in Richtung des äußeren AF und des NP ausdehnte. α2a-AR und α2c-AR waren hingegen auf Proteinebene nicht nachweisbar. Bei der immunhistochemischen Untersuchung relevanter ECM-Moleküle zeigte sich für Kollagen II, Kollagen XII, cartilage oligomeric matrix protein (COMP) und Decorin (DCN) eine Verteilung, die mit der des β2-AR-Signals korreliert. Der Stimulationsversuch in humaner Zellkultur ergab eine Aktivierung der für die ARs relevanten Proteinkinase A (PKA)- und extracellular signal–regulated kinases (ERK1/2) -Signalwege.
In der vorliegenden Arbeit konnte zum ersten Mal die Existenz und Funktionalität von Adrenozeptoren im Bandscheibengewebe nachgewiesen werden. Unterschiede in der Expression der ARs, kombiniert mit Veränderungen der ECM-Zusammensetzung könnten ein Hinweis auf den Einfluss des Sympathikus bei IVDD sein. Die aktuelle demographische Entwicklung und die sich hieraus ergebende gesundheitsökonomische Belastung machen die Ergründung molekularer Mechanismen der IVDD und die daraus resultierende Entwicklung innovativer Behandlungsmethoden zu Kardinalfragen moderner orthopädischer Grundlagenforschung.
Diese Versuchsreihe beschäftigte sich mit der Fragestellung, ob günstige Handelsmarken- Zigaretten mehr Feinstaub als teure Markenzigaretten emittieren. Dabei wurde der Passivrauch untersucht, welcher durch das Verrauchen verschiedener Zigarettenmarken entstand. Feinstaub stellt heutzutage den wichtigsten einzelnen gesundheitsschädlichen Faktor in Innenräumen dar. Das Augenmerk liegt dabei hauptsächlich auf den feinen Partikeln (PM2,5, PM1). Tumore, chronische Atemwegserkrankungen und eine erhöhte Mortalität stellen nur einen Teil der massiven gesundheitlichen Folgen durch Feinstaub dar. Vulnerable Bevölkerungsgruppen wie Kinder und alte Personen sind besonders durch Passivrauch gefährdet. Die Ergebnisse der Versuchsreihe dienen als Grundlage, um den gesundheitsschädlichen Einfluss des Passivrauchs zu interpretieren. Günstige Handelsmarken-Zigaretten weisen, unter anderem wegen des beständig ansteigenden Zigarettenpreises als auch der anhaltenden Inflation in Deutschland, einen wachsenden Marktanteil auf. Daher müssen sie auch weiterhin in wissenschaftlichen Untersuchungen mit einbezogen werden.
Drei teure sowie drei günstige Zigarettenmarken wurden miteinander und mit der Referenzzigarette 3R4F der Universität Kentucky verglichen. Zu den teuren Marken zählten Marlboro, Camel und Nil. Die günstigeren Handelsmarken-Zigaretten waren Giants, Goldfield und Jakordia. Die Rauchpumpe „Automatic environmental tobacco smoke emitter“ (AETSE) ermöglichte in einem definierten Raum der abgeschlossenen Rauchkammer, Passivrauch zu erzeugen, ohne die menschliche Gesundheit zu gefährden. Ein standardisiertes Rauchprotokoll garantierte dabei reproduzierbare und vergleichbare Ergebnisse. Das Laser Aerosolspektrometer (LAS) Modell 1.109 der Firma Grimm wies eine Messspanne von 0,25 μm bis 32 μm auf. So konnte der Feinstaub gemessen und gruppiert werden. Obwohl der Versuchsaufbau nicht vollkommen realitätsgetreu war, entstand ein adäquater Vergleich der Feinstaubemissionen von (Handels-)Markenzigaretten.
PM10 und PM2,5 wurden erhoben, weil sie die von der EU und WHO standardisierten Messwerte für die Luftverschmutzung durch Feinstaub sind. Die Messung von PM1 rechtfertigt sich durch die stärker gesundheitsschädigende Komponente von Partikeln dieser Größenordnung. Für diese drei Größenfraktionen wurden die mittlere Konzentration Cmean sowie die Area Under The Curve (AUC) ermittelt. Die AUC stellt dabei die Höhe der Gesamtexposition durch Feinstaub dar.
Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe zeigen, dass PM1 den größten Anteil der Feinstaubemission der getesteten Zigaretten ausmachte. Alle Zigarettenmarken haben in einem abgeschlossenen Raum Feinstaubmengen in gesundheitsgefährdender Menge produziert. Die Handelsmarke Jakordia emittierte beim Verrauchen generell weniger Feinstaub als alle anderen Zigarettenmarken. Im Allgemeinen konnte kein Unterschied zwischen den günstigen Handels- und den teuren Markenzigaretten festgestellt werden. Es ist wissenschaftlich belegt, dass sich jede Feinstaubkonzentration negativ auf die Gesundheit auswirkt. Die Ergebnisse können dementsprechend in Gänze unter dem Gesichtspunkt der Gesundheitsschädlichkeit eingestuft werden.
Aufgrund veralteter und unspezifischer, beziehungsweise fehlender Angaben zu den Inhaltsstoffen der einzelnen Zigarettensorten, konnte die Ursache der Unterschiede zwischen Jakordia und den anderen Marken nicht geklärt werden. Die Zigarettenhersteller müssen verpflichtet werden, die detaillierten Zusammensetzungen der Tabakprodukte den Behörden wie dem BMEL oder dem Bundesgesundheitsministerium zugänglich zu machen. Dies wäre ein wichtiger Bestandteil für die zukünftige Forschung und Risikobewertung der verschiedenen Inhalts- und Zusatzstoffe.
Erhöhte Faktorenaktivitäten der Gerinnungsfaktoren VIII und IX standen seit längerer Zeit in dem Verdacht, unabhängige thrombophile Risikofaktoren darzustellen. Die Studienlage hierzu ist bzgl. der Wahl der untersuchten Kollektive, der Messmethoden, sowie der berücksichtigten Einflussgrößen uneinheitlich. Daher wurde die vorliegende Studie durchgeführt, um zum einen in einem Normalkollektiv die die Faktorenaktivität möglicherweise beeinflussenden Störgrössen wie Body Mass Index (BMI) oder ein steigendes Lebensalter zu definieren, und um andererseits die Häufigkeit erhöhter Faktor VIII und IX Aktivitäten bei Patienten mit venösen Thrombosen unter Berücksichtigung dieser Störgrössen im Vergleich zum Normalkollektiv exakt zu analysieren. Es wurden 500 Blutspender konsekutiv als Normalkollektiv eingeschlossen. Diesem wurde ein Patientenkollektiv von 374 konsekutiven Patienten mit venösen Thrombosen gegenübergestellt. Beide Kollektive wurden an Hand eines einheitlichen, standardisierten Fragebogens bezüglich ihrer Eigen- und Familienanamnese befragt. Darüber hinaus erfolgte eine Blutentnahme unter standardisierten Bedingungen. Als Messmethode für die Faktorenaktivität von Faktor VIII und IX wurde ein Einstufengerinnungstest verwendet, hierbei wird die Aktivität eines einzelnen Gerinnungsfaktors gemessen. Alle zu untersuchenden Plasmen wurden auf Lupusantikoagulantien getestet, um Probanden und Patienten mit positiven Lupusantikoagulantien von den weiteren Berechnungen ausschließen zu können, da Lupusantikoagulantien die Faktorenmessergebnisse verfälschen können. Dies wurde in den bisherigen Veröffentlichungen nicht berücksichtigt. Mit Hilfe des Normalkollektives wurde die 90% Perzentile als Cut Off für erhöhte Faktorenwerte definiert (FVIII = 158%; FIX = 151%). Bei Analyse des Faktors VIII konnten mit Hilfe einer linearen Regressionsanalyse folgende Störgrössen als relevant für die Faktorenaktivität innerhalb des Normalkollektives beschrieben werden: Raucher wiesen signifikant niedrigere Faktor VIII – Aktivitäten als Nichtraucher auf, während ein steigender BMI und ein steigendes Lebensalter zu signifikant höheren Faktor VIII -Aktivitäten führten. Ein Einfluss des Geschlechtes, sowie ein signifikanter Einfluss oraler Kontrazeptiva auf die Faktor VIII - Aktivitäten konnte nicht nachgewiesen werden. Die Aktivitäten des Faktor IX zeigten im Normalkollektiv ebenfalls eine Abhängigkeit von steigendem Lebensalter, höheren BMI Werten sowie im Gegensatz zur Faktor VIII – Aktivität auch von der Einnahme oraler Kontrazeptiva, wobei alle diese Zustände zu signifikant höheren Faktor IX Aktivitäten führten. Ein Vergleich der Höhe der Faktor VIII – Aktivitäten der Patienten mit venösen Thrombosen zum Normalkollektiv konnte leider nicht durchgeführt werden, da festgestellt wurde, dass eine unterschiedlich lange Lagerzeit der tiefgefrorenen Plasmaproben der Patienten zu einem Absinken von erhöhten Faktor VIII – Aktivitäten führen kann. Dies wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben und war daher zu Beginn der Studie nicht bekannt. Im Gegensatz hierzu blieben die erhöht gemessenen Faktor IX – Aktivitäten auch nach einer längeren Lagerzeit stabil, so dass hier eine Risikoberechnung für erhöhte Faktor IX – Aktivitäten in Bezug auf das Auftreten venöser Thrombosen mit einer korrigierten Odds – Ratio erfolgen konnte. Die für BMI, Alter und Geschlecht korrigierte Odds Ratio betrugt 3,98 mit einem 95% Konfidenzintervall von 2,5 – 6,3. Es ist somit von einem ca. 4 fach erhöhten relativen Risiko für venöse Thrombosen bei erhöhten Faktor IX – Aktivitäten auszugehen, so dass diese einen neuen thrombophilen Risikofaktor für venöse Thrombosen darstellen.
Akut- und Mittelzeitergebnisse von Koronar-Stents unterschiedlicher Materialien im Kaninchenmodell
(2005)
In dieser Versuchsreihe wurden drei neuartige Stent-Modelle (a-SiC:H-Stent, PHB-Stent und PTFE-Membran-Stent) mit zwei bereits in der klinischen Praxis eingesetzten Referenz-Stents (TA-Stent und be-StentTM) im Tierversuch (Arteriae femorales von New Zealand White Rabbits) getestet.
Die Studie war so konzipiert, die Stents nach drei unterschiedlichen Zeitspannen (1-10 Wochen, 11-20 Wochen und 21-30 Wochen) zu explantieren und die Parameter „verbleibendes Lumen“, „Elastica-intema-Durchmesser“, „Mediadicke“, „ Anteil elastischer Fasern“ und „Anteil kollagenen Bindegewebes“ zu bestimmen und zu vergleichen, um so indirekt Aussagen über die biomechanischen Eigenschaften, wie Auslösung einer überschiessenden Gewebereaktion oder Thrombogenität treffen zu können.
Der Vergleich der einzelnen Parameter gibt Aufschluss über die durch den Stent ausgelösten Reaktionen und damit über die Bioverträglichkeit, über die mechanischen Wirkungen, die maßgeblich vom Stent-Design abhängen und über die destruktiven Veränderungen (Durchbrechen einzelner Gefäßschichten).
Die Untersuchungen wurden in drei Hauptgruppen unterteilt:
• a-SiC:H-Stent vs. TA-Stent
• PHB-Stent vs. TA-Stent
• PTFE-Membran-Stent vs. be-Stent™
Hierbei zeigte der mit amorphen Siliziumkarbid beschichtete Stent eine designbedingt starke mechanische Gefäßwandschädigung. Dennoch muss für die Siliziumkarbid-Schicht ein protektiver Langzeiteffekt diskutiert werden.
Der bioresorbierbare Polyhydroxybutyriat-Stent (PHB) erfüllte aufgrund einer massiven vaskulären Entzündungsreaktion und der zu geringen Abbaurate bereits in der gesunden Arterie des Kaninchenmodells nicht die theoretischen Erwartungen, sodass weitere Versuche nur mit einem chemisch und technisch überarbeitetem Modell empfohlen werden können.
Die besten Ergebnisse aller Versuchsreihen zeigten sich durch eine geringe Restenoseneigung sowie eine geringe Gefäßwandreaktion für den mit einer Polytetrafluoroethylenmembran ummantelten 316L Edelstahl-Stent (PTFE).
Das Tiermodell (Kaninchen) scheint eine allgemein anerkannt qualitative Vorhersage über die Reaktion am Menschen zu treffen. Eine exakte quantitative Aussage ist jedoch nicht möglich. Eine Verlängerung des Beobachtungszeitraumes von 26 Wochen 275 auf 52 Wochen dürfte zumindest im Einzelfall die Aussagefähigkeit zur Implantat-Verträglichkeit im Tiermodell erhöhen.
Die Verbindlichkeit von Patientenverfügungen ist umstritten. Derzeit wird in der öffentlichen und in der politischen Diskussion heftig hierüber debattiert. Der Deutsche Bundestag beabsichtigt, Gesetzesentwürfe zum Thema erneut zu diskutieren. Die Frage, wie die Wünsche von Patienten am Lebensende, wenn sie selbst nicht mehr entscheiden können, bei der Entscheidung über das Maß medizinischer Behandlungen am Lebensende berücksichtigt werden können, beschäftigt die Medizinethik und die Rechtswissenschaft seit vielen Jahren. Dem heutigen Stand der Diskussionen über Patientenverfügungen liegt die Mutmaßung zugrunde, dass eine Mehrzahl von Personen Patientenverfügungen als geeignetes Instrument erachten, die Autonomie am Lebensende im Falle der Unfähigkeit zur eigenen Entscheidung zu sichern. Aus diesem Grund wird die allgemeine Verbindlichkeit von Patientenverfügungen gefordert, um die Rechte der Patienten auch für das Lebensende zu sichern. Allerdings fehlten bislang empirische Untersuchungen, die diese Annahme belegen. Die Diskussion über Patientenverfügungen wird kontrovers geführt. Vertreter verschiedener rechtlicher, ethischer und auch medizinischer Positionen äußern Forderungen und Ansichten, die sich überschneiden oder aber gegensinnlich sind. Dies ist leicht verständlich, denn das Ausmaß der medizinischen Handlung am Lebensende versteht sich nicht von selbst. Die vorliegende Untersuchung beabsichtigte, diese Frage sozialempirisch zu beantworten. Ziel der Studie war es, empirische Daten und Informationen unter anderem zu folgenden Fragestellungen zu erheben: • Was sind die Wünsche und Präferenzen im Blick auf die inhaltliche Ausgestaltung von Patientenverfügungen, vornehmlich zur Einstellung bezüglich spezifischer Behandlungsoptionen am Lebensende? • Welche Wünsche und Präferenzen in Bezug auf den Personenkreis, der in Fragen der Gesundheitsfürsorge als Stellvertreter bevorzugt wird, haben die Befragten? • Wie hoch ist der Verbreitungsgrad von Patientenverfügungen, die Absicht eine Patientenverfügung zu verfassen und die Kenntnisse über die verschiedenen in Deutschland gültigen Formen von Vorsorgeverfügungen? • Bestehen Barrieren und Hindernisse, welche dem Verfassen einer Patientenverfügung entgegenstehen können? • Wie ist die Einschätzung der Verbindlichkeit von Patientenverfügungen anderer Personen, das heißt die Bereitschaft bzw. die ethische Verpflichtung, den schriftlich oder mündlich hinterlegten Verfügungen anderer Personen im Hinblick auf Behandlungen am Lebensende Folge zu leisten (der ethischen Verpflichtungen, nicht einer angenommen gesetzlichen Obliegenheit)? • Gibt es Determinanten, die die Verbreitung und Akzeptanz des Instrumentes Patientenverfügung beeinflussen können (demografische Daten, Selbsteinschätzungen des Gesundheitszustands und andere mehr)? In der hier vorgelegten Studie wurden 1260 Patientinnen und Patienten im Alter von 16 bis 99 Jahren, unter Zuhilfenahme eines standardisierten Fragebogens interviewt. Die Probanden wurden rekrutiert aus den Patienten, die hausärztliche Praxen im Rhein-Main Gebiet aufsuchten. Die Rekrutierung erstreckte sich über den Zeitraum vom 11.04.2006 bis zum 06.10.2006. Ergebnisse: 1. Ein relevanter Anteil von Befragten erweist sich als unsicher, Entscheidungen über lebenserhaltende Therapien im Voraus zu treffen. Diese Unsicherheit selbst könnte ein Grund sein, eine Patientenverfügung nicht auszufüllen. 2. Die Mehrheit der Befragten bevorzugt als Stellvertreter im Falle eigener Entscheidungsunfähigkeit das Zusammenwirken von Ärzten und Angehörigen. 3. Kenntnisse über Patientenverfügungen sind weit verbreitet. Dennoch füllt nur eine Minderheit solche Dokumente aus. Kenntnisse über die Vorsorgevollmacht oder die Betreuungsverfügung hingegen sind weniger verbreitet. 4. Wichtige Barrieren die dem Ausfüllen einer Patientenverfügung entgegenstehen sind: die Unsicherheit solche Entscheidungen im Voraus zu treffen (siehe oben), weiterhin verschiedenste Ängste vor dem Missbrauch dieser Dokumente. 5. Die Befragten erachten in einer großen Mehrheit Patientenverfügungen anderer nicht als verbindlich. Konfrontiert mit einem ethischen Dilemma wird in der Mehrzahl der Fälle für den Lebenserhalt plädiert. Auch die Einstellung der Befragten zu verschiedenen Behandlungsoptionen für das Lebensende generell und die schlussendlich in einem Fallbeispiel gewählte Handlung differieren deutlich. 6. Lediglich das Lebensalter der Befragten (ältere Menschen hatten eher eine Patientenverfügung) und das Vorhandensein von Kindern hat einen signifikanten Einfluss auf das Vorhandensein von Patientenverfügungen. Die in der vorliegenden Untersuchung erhobenen Ergebnisse können in der aktuellen Diskussion über Patientenverfügungen und deren Verbindlichkeit fruchtbar sein. Sie widersprechen weitverbreiteten Annahmen. Daher haben diese Ergebnisse auch in wissenschaftlichen Symposien und in der politischen Diskussion schon weite Beachtung gefunden (u.a. Posterpreise der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin und der Deutschen Krebsgesellschaft anlässlich ihrer Jahreskongresse).
In Deutschland erkranken pro Jahr bis zu 12.000 Menschen neu an Leukämie. Leukämie ist eine schwere onkologische Erkrankung, bei der reifes Knochenmarkgewebe in Folge von Mutationen unreifer und defekter Vorläuferzellen (leukämischen Blasten) verdrängt wird. Dies führt zu einer zunehmend eingeschränkten Blutbildung. Akute Leukämieformen können unbehandelt innerhalb von wenigen Wochen zum Tode führen und erfordern deshalb eine umgehende Diagnostik sowie einen raschen Therapiebeginn. Heilungschancen bestehen dann, wenn durch die Transplantation von gesunden hämatopoetischen Stammzellen (HSZT) das erkrankte Knochenmark ausreichend ersetzt wird. Leider sind Abstoßungsreaktionen des Spendermaterials (engl.: Graft-versus-Host-Disease, GvHD) keine Seltenheit.
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) stellen die kleinste Lymphozytenpopulation im menschlichen Blut dar und werden dem angeborenen Immunsystem zugerechnet. Sie wurden erstmals 1975 durch die Forscher Kiessling, Klein et al. entdeckt.17 Aufgrund ihrer Fähigkeit bestimmte Tumorzellen in vitro zu töten, wächst das Interesse an der Erforschung ihrer aktivierenden und inhibierenden Oberflächenrezeptoren. Die Killer-Zell-Immunoglobulin-ähnlichen Rezeptoren (KIRs) bilden dabei eine besonders diverse NKZell-Rezeptorfamilie. Lokalisiert auf Chromosom 19 liegen bis zu 17 hochpolymorphe KIRGene. Die genetische Ausstattung und Oberflächenexpression variiert von Individuum zu Individuum und bildet die Voraussetzung für die vorhandene Diversität KIR-exprimierender NK-Zellen. NK-Zellen besitzen die Fähigkeit, Gewebezellen in „körpereigen“ oder „fremd“ zu kategorisieren. Inhibitorische Killer-Immunoglobulin-ähnliche Rezeptoren (iKIR) nutzen dazu HLA-Klasse-I-Proteine (MHC-I) auf der Oberfläche gesunder Zellen. Diese schützen sie vor einem zytotoxischen NK-Zell-Angriff. NK-Zellen durchlaufen im Vorfeld einen komplexen Ausbildungssprozess48, an dessen Ende lizensierte Effektorzellen stehen. Diese können mittels gezielter Zytolyse krebstransformierte, zellulär-gestresste, sowie viralinfizierte Zellen im intakten Organismus erkennen und abtöten.
Die Spenderauswahl ist ein wichtiger Faktor für den Erfolg einer Stammzelltransplantation. Infundierte Spender NK-Zellen schützen das Transplantat, indem sie als wirksame Effektorzellen verbleibende Leukämiezellen aktiv eliminieren. Diese wünschenswerte Nebenwirkung wird als Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effekt bezeichnet. Ruggeri et al. konnte zeigen, dass insbesondere Transplantationsstrategien, die auf KIR-Ligand-Fehlpaarungen (engl.: KIR-HLA-mismatch) basieren, zu weniger Rückfällen, weniger GvHD und einem besseren Gesamtüberleben bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nach HSZT führt. Der KIR-HLA-mismatch wird mittlerweile aufgrund ausreichender Datenlage bei der Auswahl passender NK-Zell-Spender berücksichtigt und die Untersuchung auf die An- bzw. Abwesenheit bestimmter KIR-Gene (Haplotypisierung)
mittlerweile neben der HLA-Typisierung standardisiert in vielen Instituten durchgeführt. Daneben finden sich immer mehr Hinweise dafür, dass bereits einzelne allelische Polymorphismen innerhalb der KIR-Gene einzelner Spender großen Einfluss auf die Funktionalität ihrer NK-Zellen nehmen. Die allelische Subtypisierung von KIRs stellt aufgrund stetig steigender Zahlen neu entdeckter Allele eine Herausforderung dar. Im Januar 2019 sind für KIR2DL1 bereits 66 Allele beschrieben und für KIR3DL1 sogar 150 Allele in der Immuno Polymorphism Database (IPD) hinterlegt.
Die vorliegende Arbeit präsentiert ein praktikables Subtypisierungsverfahren, um allelische Unterschiede innerhalb der Genloci der NK-Zell-Rezeptoren KIR2DL1 und KIR3DL1 zu untersuchen. Für die Experimente wurden NK-Zellen von 20 gesunden Spendern funktionell untersucht und KIR-genetisch analysiert. Ziel war es innerhalb dieser Individuen besonders potente NK-Zellspender zu identifizieren und diese anhand bestimmter Polymorphismen und/ oder der Expression von KIR-Rezeptoren zu charakterisieren. Bei der Subtypisierung der KIR2DL1-Gene konnten 12 verschiedene, bereits bekannte KIR2DL1-Allele bestimmt werden. Die häufigsten Allele waren dabei 2DL1*001, *00201, *00302, *00401 und *00403. 5 der 20 Spender konnten der funktionell hochpotenten R245–Allelgruppe (AS Arginin an Pos. 245) zugeordnet werden. Spender 13 zeigte bei negativer KIR2DL1-SSP eine vermeintlich neue Nullallelvariante, Spender 20 eine neue heterozygote Variante, resultierend in der Kombination eines Arginin mit Alanin (R/A). Bei der allelischer Subtypisierung von KIR3DL1 wurden 25 verschiedene, bereits bekannte KIR3DL1-Allele bei den 20 Spendern bestimmt. Spender 2 zeigt zahlreiche, vorwiegend homozygote Abweichungen von der Referenzfrequenz, insbesondere im Exon 5, und wurde als neue Allelvariante gewertet. Die häufigsten KIR3DL1-Allele waren 3DL1*00101, *002 und *087. Mittels durchflusszytometrischer Messung konnte gezeigt werden, dass das bekannte Nullallel 3DL1*0040101 bei Spender 14 zu keiner Oberflächenexpression des Rezeptors führt215, während Spendern 11 und 16 als Träger des 3DL1*00402 Allels eine Oberflächenexpression von rund 10% präsentierten. Um die Spender NK-Zellen der gebildeten Gruppen funktionell zu testen, wurden die NK-Zellen experimentell mit vier unterschiedlichen transgenen L721.221-Zelllinien stimuliert. Die funktionelle Potenz der
gespendeten NK-Zellen wurde mittels eines CD107-Degranulationsassays gemessen. Nach aktuellem Stand sind nur für 53 der 150 KIR3DL1-Allele die allelischen Expressionsmuster untersucht worden. Dies bedeutet im Umkehrschluss, dass für rund 65% der bekannten KIR3DL1-Allele Daten zur Funktionalität fehlen, und damit der größte Anteil der ermittelten Allele von 6 Spendern der unknown-Expression (KIR3DL1u/u) Gruppe zugeordnet wurde. Die Spender 4 und 19 der high-Expressiongruppe (KIR3DL1h/h), sowie Spender 5 und 10 der KIR3DL1u/u-Gruppe mit den Allelen 3DL1*053, *087, *109 und Spender 2 als Träger zweier neuer KIR3DL1-Allele, zeigten in toto die besten funktionellen Ergebnisse in den Experimenten gegen die verwendete B-lymphoblastoide L721.221-Zellinien. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass bei der Spenderauswahl für NK-Zellbasierten Immuntherapie neben der Genotypisierung die allelische KIR-Subtypisierung als wertvolles Werkzeug entschiedener berücksichtigt werden sollte. Dafür ist es jedoch notwendig weiter an KIR-Subtypisierung und -Gruppierung Strategien zu arbeiten, um Natürlichen Killerzellen Wege in die klinische Standardpraxis zu bahnen.
Die allergische Rhinitis hat sich in den letzten Jahrzehnten durch Anstieg der Prävalenz und Zunahme von Symptomhäufigkeit und -schwere zu einem global bedeutsamen und kostenintensiven Gesundheitsproblem entwickelt. Mit Hilfe der derzeit geltenden Behandlungsoptionen kann eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität erzielt werden, eine langfristige Heilung ist bislang eher selten und eine Prophylaxe von Neuerkrankungen kaum möglich. Aufgrund des hohen Forschungsaufkommens zur AR existieren weltweit eine Vielzahl an Publikationen, welche z. B. Untersuchungen zur Entschlüsselung der Pathomechanismen dieser multifaktoriellen Erkrankung, Studien für effektive pharmakologische Therapien und Forschungen auf dem Gebiet der Immunmodulation beinhalten.
In dieser Arbeit wurde eine quantitative Analyse dieser wissenschaftlichen Arbeiten unter Zuhilfenahme von szientometrische Verfahren durchgeführt, wobei auf die Daten der Datenbank des "ISI Web of Science" zurückgegriffen wurde. Nach Festlegung eines komplexen Suchbegriffes, der alle relevanten Arbeiten zum Thema der AR einschließt, wurden die 11.951 im ISI WoS veröffentlichten Publikationen (Zeitraum von 1900-2007) im Rahmen von unterschiedlichsten Fragestellungen untersucht und die Ergebnisse kritisch begutachtet. Für die Darstellung der Fakten mit der höchsten Relevanz wurden verschiedene Diagrammarten zur grafischen Präsentation gewählt. Globale Sachverhalte wurden überwiegend anhand von Diffusionskartenanamorphoten veranschaulicht.
Seit Beginn der 90er-Jahre ist ein sprunghafter Anstieg von wissenschaftlichen Veröffentlichungen zum Thema der AR zu konstatieren. Die höchste Zahl an Veröffentlichungen konnte für das letzte Jahr der Analyse mit 923 Artikeln festgestellt werden. Anhand der seit 1991 stark zunehmenden Anzahl an Veröffentlichungen und den bereits seit Mitte der 80er-Jahre anhaltend hohen Zitationszahlen kann spätestens mit Beginn der 90er-Jahre ein großes wissenschaftliches Interesse an der AR insbesondere in den Industrienationen abgelesen werden, welches scheinbar bis zum letzten Analysejahr fortbestand. Fast 50% aller veröffentlichten Artikel stammen aus nur 4 Industrienationen. Dazu zählen die USA, das UK, Deutschland und Japan, wovon allein die USA fast ein Viertel der gesamten Publikationen auf sich vereint.
Mehr als 90% der analysierten wissenschaftlichen Artikel aus über 110 Herkunftsländern wurden in englischer Sprache veröffentlicht. Etwas über 4% aller Artikel wurden in deutscher und ca. 2% in französischer Sprache publiziert.
Bei den Zeitschriftenanalysen hatten vor allem auf Allergie und Immunologie spezialisierte Zeitschriften die größte Anzahl an Veröffentlichungen zu verzeichnen, wobei die Journale "Journal of Allergy and Clinical Immunology" und "Allergy" die meisten Artikel (jeweils über 1.000 Publikationen) veröffentlicht haben. Die Fachzeitschrift "Journal of Allergy and Clinical Immunology" wurde mit Abstand am häufigsten zitiert (35.572 Zitate). Die höchsten Zitationsraten wurden für die weltweit bekannten und renommierten Fachjournale "The New England Journal of Medicine" und "The Lancet" ermittelt.
Nach Ländern gewichtet, wurden vor allem Publikationen aus den USA, dem UK und Deutschland äußerst häufig zitiert. Auch die ermittelten H-Indices dieser 3 Länder waren die höchsten, was bei den Untersuchungen jedoch in direktem Zusammenhang mit der großen Zahl an von diesen Ländern hervorgebrachten wissenschaftlichen Artikel gesehen werden muss. Bei Betrachtung der Zitationsraten liegen beispielsweise andere Länder, wie z. B. Neuseeland, Indien, Norwegen und Finnland, an der Spitze, obwohl dort deutlich weniger Artikel veröffentlicht wurden.
Im Rahmen der Analysen dieser Arbeit konnte aufgezeigt werden, dass die Zahl der Kooperationen zwischen Autoren und Ländern in den letzten Jahren stark zugenommen hat. Als Gründe können z. B. die verbesserten internationalen Beziehungen, die Globalisierung, sowie die sich ständig weiterentwickelnden technischen Kommunikationsmöglichkeiten hervorgehoben werden. Sehr intensive wissenschaftliche Beziehungen konnten zwischen den USA und dem UK, sowie den USA und Kanada, aber auch innerhalb Europas, z. B. zwischen dem UK und Schweden, festgestellt werden.
Die Analysen dieser Arbeit geben für die Datenbank "ISI WoS" in dem untersuchten Zeitraum ein v. a. in den Industrienationen bestehendes, aber tendenziell weltweit zunehmendes Forschungsinteresse zum Thema der AR wieder, wobei v. a. in den letzten Jahren ein Anstieg von nationalen und internationalen Kooperationsbeziehungen zu beobachten war. In den nächsten Jahrzehnten wird sich zeigen inwieweit sich das Publikationsverhalten entwickeln wird und ob beständige Forschung auf diesem Gebiet zu einer deutlichen Reduktion der hohen Prävalenz beitragen kann. Für die Betroffenen bleibt zu hoffen, dass in Zukunft weitere wichtige Erkenntnisse über diese Erkrankung gewonnen und daraus optimierte Behandlungsmöglichkeiten resultieren werden.
In der vorliegenden Studie wurde die Erfolgsrate der intrauterinen Insemination im Hinblick auf die andrologischen Parameter analysiert. Der praktische Teil dieser Arbeit bestand darin, einen Fragebogen mit allen interessierenden Merkmalen zu erstellen. Anschließend wurden die Patientendaten aller im Jahre 2003 mittels intrauteriner Insemination in der Frauenklinik der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main behandelter Paare, anhand des erstellten Fragebogens erfasst. Die zusammengetragenen Daten wurden in einer Excel-Datentabelle ausgewertet und anschließend anhand des Chi-Quadrat-Vierfeldertests auf ihre statistische Signifikanz hin überprüft. Das Nichtschwangerenkollektiv, welches sich aus 197 Paaren zusammensetzte, wurde mit dem Schwangerenkollektiv, bestehend aus 35 Paaren, verglichen. Insgesamt wurden 475 Behandlungszyklen durchgeführt. Es kam insgesamt zu 36 Schwangerschaften (2 Schwangerschaften davon bei einem Paar nach Abort in der ersten Schwangerschaft), woraus eine Schwangerschaftsrate von 15,5 % resultiert und eine Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft pro Behandlungszyklus 7,6 % errechnet wurde. Als die wichtigsten prognostischen Faktoren haben sich folgende Parameter herausgestellt. Erstens die Anzahl an schnell progressiven Spermien im Ejakulat. Es sollten mindestens 1 Million sein, sind weniger als 1 Millionen schnell progressiver Spermien vorhanden, kann mittels intrauteriner Insemination zwar eine Schwangerschaft erzielt werden, jedoch ist die Erfolgsaussicht deutlich geringer. Zweitens der Grad der Teratozoospermie. Eine moderate Teratozoospermie zeigte ein gutes Outcome bei der intrauterinen Insemination, wohingegen bei Paaren mit einer schweren Teratozoospermie die intrauterine Insemination kritisch betrachtet werden muss. In dieser Studie lag die Grenze bei 6 % Normalformen. Paaren mit mindestens 6 % Normalformen im Ejakulat kann zu einer intrauterinen Insemination geraten werden. Somit lässt sich zusammenfassend aus dieser Studie schlussfolgern, dass die intrauterine Insemination als eine im Vergleich zur IVF und ICSI relativ gering invasive und kostengünstige Methode bei moderater andrologischer Sterilität immer noch als Behandlung der ersten Wahl in Betracht kommt. Bei einer schweren männlichen Sterilität sollte die Indikation strenger gestellt werden und Alternativmethoden, wie z. B. die ICSI, als primäre Behandlungsoption zum Einsatz kommen.
Im Zeitraum von 1997 bis 2000 wurden 229 Patientinnen im Alter von 16 bis 44 Jahren wegen eines Schwangerschaftsabbruchs in einer südhessischen Allgemeinarztpraxis beraten. Die gesetzlich vorgeschriebene Beratung wurde anhand eines Fragebogens durchgeführt und dokumentiert. 50 % der Patientinnen sind verheiratet und zwischen 21 und 35 Jahre alt. Es ist jedoch im Gegensatz zu vorherigen Jahren ein klarer, wenn auch kleiner Anstieg jüngerer Frauen erkennbar, die eine Abtreibung wünschen. Der Anteil der ausländischen Patientinnen beträgt ca. 55 %, wobei die meisten Frauen aus Osteuropa kommen. 57 % der Patientinnen sind berufstätig. Kontrazeptiva haben nur etwa 45 % der Frauen verwendet. Die meisten der Patientinnen gaben Gründe für den Schwangerschaftsabbruch an, die der Eigenproblematik zuzuordnen sind. Der Anteil der Frauen, die sich zu den sozialen Notständen zählen, ist von 21 % (Zeitraum von 1994 – 1996) auf 5 % (von 1997 – 2000) gesunken. Bei 94 % der Frauen erfolgte der Abbruch wegen einer sozialen Notlage (Indikation). In dieser Notsituation sehen die ungewollt Schwangeren keine andere Alternative als den Schwangerschaftsabbruch. Den Schwangeren sollte insoweit geholfen werden, als dass sie ihren Konflikt selbst erkennen und eine Entscheidung treffen, mit der sie leben können, unabhängig davon, wie sie ausfällt. Die Beratungsprotokolle der verschiedenen Schwangerschaftskonfliktberatungsstellen unterscheiden sich nicht signifikant voneinander. Die staatlichen Hilfen sind zwar ausgedehnt und erweitert worden, jedoch sind sie bei weitem nicht ausreichend. Ist die Schwangere verheiratet und berufstätig, so fällt ihr Verdienst weg, der überbrückt werden muss. Ist die Frau alleinstehend und auf Ihren Verdienst angewiesen, müssen mehr Betreuungsmöglichkeiten für Babys / Kleinkinder angeboten werden, damit sie Ihrer Tätigkeit weiterhin nachgehen kann und nicht auf soziale Hilfen angewiesen ist. Ein deutlicher Trend ist der, dass Frauen Kind und Karriere verbinden möchten. Hier ist die Familienpolitik gefragt, für entsprechende Betreuungsmöglichkeiten der Kinder zu sorgen, bzw. soziale Hilfen und Angebote auszuweiten.
Analyse der Genauigkeit des neurochirurgischen Operationsroboters Robotic Surgery Assistant (ROSA)
(2020)
In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob der Roboter ROSA bei der Durchführung von intrakraniellen Biopsien oder Elektrodenimplantationen eine Alternative zur klassischen, rahmenbasierten Stereotaxie darstellt. Dazu sollte die mechanische und die Anwendungsgenauigkeit des Systems ermittelt werden. Zur Bestimmung der mechanischen Genauigkeit wurde eine experimentelle Phantomstudie durchgeführt. Hier wurden durch den Roboter wiederholt zehn Trajektorien an einem Stereotaxiephantom angefahren. Der Abstand der robotischen Nadel zum Zielpunkt im Phantom wurde anhand von Röntgenbildern bestimmt. Die Wiederholung des Versuchsaufbaus unter Variation der Planungsbildgebung erlaubte den Vergleich verschiedener Schichtdicken sowie zwischen low-dose und normal-dose Verfahren. Die Anwendungsgenauigkeit sollte durch die Analyse operativer Ergebnisse der ROSA erfasst werden. Dazu wurde anhand von postoperativen Bildern die Genauigkeit anhand des Abstands zwischen geplanter und tatsächlicher Lage von Stereoelektroenzephalographie-Elektroden ermittelt. Es wurden verschiedene Referenzierungstechniken, die der Orientierung des Roboters dienen und bei denen eine präoperative Planungsbildgebung (CT oder MRT) mit einem Abbild des OP-Gebietes (durch Oberflächenerkennung oder durch einen Stereotaxierahmen) referenziert wird, verglichen, nämlich CT-Laser; CT-Leksell-Rahmen und MRT-Laser. Die Ergebnisse wurden einer statistischen Analyse unterzogen. Dabei zeigte sich, dass der ROSA-Roboter eine sehr hohe mechanische Genauigkeit im Submillimeterbereich erreicht. Genauigkeitseinbußen bei einer größeren Schichtdicke der zur Planung verwendeten Computertomographie sind messbar, aber gering. Ein signifikanter Einfluss bei der Verwendung eines low-dose-Protokolls konnte nicht festgestellt werden. Dennoch zeigte sich, dass der entscheidende Teil der Ungenauigkeiten in der klinischen Anwendung entsteht und dabei insbesondere durch die Referenzierungstechnik bestimmt wird. Referenzierungen, die auf einer Computertomographie basierten, erwiesen sich als zufriedenstellend genau und als konkurrenzfähig zur konventionellen Methode. Der Unterschied zwischen dem rahmenbasierten und dem auf Oberflächenerkennung basierenden Verfahren war dabei so gering, dass letzteres sich angesichts seiner Vorteile in der Anwendung als besonders günstiges Verfahren hervortut. Im Gegensatz dazu stand das MRT-Laser-Verfahren, welches bei relativ hohen Abweichungen nur eingeschränkt anwendbar scheint und sich damit eher für Anwendungsbereiche mit geringeren Genauigkeitsanforderungen eignet, wie bspw. Biopsien. Weiterhin kann der Verlauf der Trajektorie an den höheren Sicherheitsabstand angepassten werden. Bei der Einordnung der ermittelten Genauigkeiten ist zu beachten, dass es viele weitere, von der Referenzierungs- und Bildgebungsmethode unabhängige Einflussfaktoren gibt. In dieser Arbeit war der Einfluss der erfassten externen Paramter zwar limitiert, bei anderen Autoren zeigte sich jedoch ein signifikanter Effekt. Dennoch deckt sich die Gesamtgenauigkeit mit den Ergebnissen anderer Arbeiten.
In Zusammenschau der Ergebnisse weist die vom ROSA-Assistenzsystem assistierte Stereotaxie eine verbesserte Prozessqualität auf, unter anderem durch die erhebliche Zeitersparnis, ggf. der Wegfall des Transports des narkotisierten Patienten, die Adaptionsmöglichkeiten der Prozessteilschritte an den Patienten, sowie eine hohe Nutzerfreundlichkeit. Entscheidend ist jedoch, dass es sich um ein sehr sicheres Verfahren handelt: Durch die hohe Genauigkeit wird das Operationsrisiko minimiert, gleichzeitig erlauben Laser-gestützte Registrierungsverfahren eine Reduktion der Strahlenexposition. Zur Konsolidierung der in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse sind weitere klinische Daten notwendig.
Zytolysin A (ClyA) von Escherichia coli ist der Prototyp einer neuartigen Familie von bakteriellen porenbildenden Zytolysinen. Es handelt sich bei diesem Toxin um ein Protein von 34 kDa, das hämolytische und zytotoxische Aktivität aufweist und das in Zellmembranen stabile Poren bildet, indem es sich zu ringförmigen ClyA-Oligomeren zusammenlagert. Das Strukturgen des ClyA-Proteins, clyA, wurde ursprünglich im Chromosom des E. coli-Laborstammes K-12 identifiziert, später wurde es aber auch im Genom von vielen E. coli-Stämmen gefunden, die intestinale Infektionen beim Menschen verursachen (insbesondere in enteroinvasiven, Shigatoxin-produzierenden, enteroaggregativen und enterotoxischen E. coli-Stämmen). Die Expression des clyA-Gens unterliegt einer komplexen Regulation; unter normalen in vitro-Kulturbedingungen ist das clyA-Gen in E. coli stark reprimiert. In mehreren Salmonella enterica Serovar Typhi-Stämmen und in einem S. enterica Serovar Paratyphi A-Stamm (ATCC 9150) wurden kürzlich funktionale (intakte) clyA-homologe Gene gefunden, deren Proteinprodukte 90-91% Aminosäuresequenzidentität zu ClyA von E. coli aufweisen. Im Genom eines aviären (vogelpathogenen) E. coli-Stammes wurde ein intaktes clyA-homologes Hämolysingen identifiziert, dessen Proteinprodukt ca. 75% Identität zu ClyA von E. coli K-12 und anderen E. coli-Stämmen zeigt. Auch in mehreren Shigella flexneri-Stämmen sowie in einem Shigella sonnei- und einem Shigella dysenteriae-Stamm wurden clyA-homologe DNA-Sequenzen nachgewiesen. Alle bisher untersuchten Shigella-Stämme enthalten jedoch nur ein defektes clyA-Gen: in den untersuchten Sh. flexneri-Stämmen weist das clyA-Gen eine identische 11 bp-Deletion auf, welche aufgrund der entsprechenden Leserasterverschiebung zu einem vorzeitigen Abbruch der kodierenden Sequenz führt; in dem untersuchten Sh. sonnei-Stamm ST3112/01 ist das clyA-Gen durch ein Insertionselement (IS1 von Sh. sonnei) unterbrochen; und in dem untersuchten Sh. dysenteriae-Stamm ist ein großer Teil des clyA-Gens deletiert und durch ein IS-Element (iso-IS1 von Sh. dysenteriae) ersetzt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden zwei weitere Sh. sonnei-Stämme, ein weiterer S. enterica Serovar Paratyphi A-Stamm sowie verschiedene andere Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae hinsichtlich des Vorhandenseins von clyA bzw. von clyA-homologen DNA-Sequenzen untersucht. Aus den beiden Sh. sonnei-Stämmen ST2757/01 und ST3135/01 und aus dem S. enterica Serovar Paratyphi A-Stamm FR1/99 konnten durch PCR clyA-spezifische DNA-Fragmente amplifiziert werden. Die Sequenzierung des clyA-spezifischen PCR-Produktes von S. enterica Serovar Paratyphi A FR1/99 zeigte, dass dieser Stamm ein intaktes clyA-Gen enthält, welches einschließlich der flankierenden DNA-Sequenzen 100% Nukleotidsequenzidentität zum clyA-Gen des Serovar Paratyphi A-Stammes ATCC 9150 aufweist. Um die Promotorregion dieses clyA-Gens (clyAS. enterica Serovar ParatyphiA) einzugrenzen, wurde es mit unterschiedlich langen 5'-flankierenden DNA-Sequenzen amplifiziert und in den Plasmidvektor pUC18 kloniert. Plasmidkonstrukte, die stromaufwärts vom clyAS. enterica Serovar ParatyphiA-Gen die ersten 102 bzw. 128 5'-flankierenden Basenpaare enthielten, führten nach Transformation in einen E. coli-Laborstamm (E. coli K-12-Derivat DH5a) zu einem ähnlich starken hämolytischen Phänotyp, während ein isogenes Plasmidkonstrukt mit 471 bp 5'-flankierender DNA-Sequenz deutlich schwächere hämolytische Aktivität vermittelte. Innerhalb der ersten 102 bp stromaufwärts vom clyAS.enterica Serovar ParatyphiA -Startcodon scheinen demnach regulatorische Sequenzen zu liegen, die die Expression dieses Gens gestatten, während DNA-Sequenzen, die mehr als 128 bp vor dem ATG-Startcodon liegen, die Expression anscheinend eher behindern. Die von Sh. sonnei ST2757/01 und Sh. sonnei ST3135/01 erhaltenen clyA-spezifischen PCRProdukte zeigten identische Größen; es wurde deshalb nur mit einem der beiden Stämme (ST2757/01) weitergearbeitet. Eine DNA-Sequenzanalyse ergab, dass Sh. sonnei ST2757/01 ein clyA-Gen enthält, welches an zwei Stellen (zwischen Nukleotidposition 80 und 81 und zwischen Nukleotidposition 354 und 355 von clyA) durch IS1 von Sh. sonnei unterbrochen ist. Die hintere der beiden IS1-Insertionen war dabei identisch mit der IS1-Insertion, die im clyA-Gen des bereits früher untersuchten Sh. sonnei-Stammes (ST3112/01) nachgewiesen worden war. Aus Stämmen der Species Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Citrobacter gillenii, Citrobacter murliniae, Citrobacter braakii, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Yersinia enterocolitica, Proteus mirabilis und Morganella morganii konnten durch PCR keine clyA-homologen DNA-Sequenzen amplifiziert werden. Da auch in Southern Blot-Analysen mit einer clyA-spezifischen, 712 bp großen Gensonde keiner dieser Stämme eine signifikant positive Reaktion zeigte, wurde gefolgert, dass diese Stämme kein clyA-Gen und keine clyA-ähnlichen Sequenzen besitzen. Es spricht somit einiges dafür, dass das Zytolysingen clyA innerhalb der Familie der Enterobacteriaceae nur in den Gattungen Escherichia, Salmonella und Shigella vorkommt.
Die Lyme-Borreliose stellt in Deutschland mit ca. 60.000 Neuinfektionen pro Jahr die am häufigsten durch Zecken übertragene Zoonose beim Menschen dar. Obwohl adäquat antibiotisch therapiert, konnte in wenigen Fällen bei Patienten mit Erythema migrans eine persistierende Borrelieninfektion nachgewiesen werden. Die zugrunde liegenden Mechanismen einer möglichen Antibiotikaresistenz sind jedoch nur unzureichend untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde daher der Frage nachgegangen, ob und wie B. burgdorferi der inhibitorischen Wirkung von Antibiotika entgehen. Basierend auf einer vergleichenden Proteomanalyse von antibiotisch behandelten und unbehandelten Borrelienzellen, sollten Unterschiede in den Proteinsignaturen einzelner Moleküle, als Ausdruck einer koordinierten Abwehrreaktion aufgezeigt werden. Die unter subinhibitorischen Antibiotikakonzentrationen inkubierten Borrelienzellen wiesen mikroskopisch keine morphologischen Veränderungen auf. Gleichermaßen konnten keine signifikanten Unterschiede in der Proteinexpression nachgewiesen werden. Sichtbare, strukturelle Veränderungen liessen sich erst in Gegenwart von 0,5mg/l bis 1mg/l Penicillin bzw. Doxycyclin nachweisen, was der MHK beider Antibiotika entsprach. Die unter identischen Bedingungen durchgeführte Proteomanalyse ergab eine deutliche Veränderung bei 14 Proteinen der mit Penicillin-behandelten Borrelienzellen und 5 Proteinen der mit Doxycyclin-behandelten Borrelienzellen. Mit Ausnahme eines einzelnen Proteins waren alle anderen Moleküle durch eine signifikante Repression gekennzeichnet. Interessanterweise wurde die Expression bei drei Proteinen sowohl von Penicillin als auch von Doxycyclin beeinflusst. Mittels massenspektrometrischer Analyse (MALDI-TOF-MS) konnten insgesamt 9 zytoplasmatische Proteine und ein membranständiges, porenbildendes Protein (p66) eindeutig identifiziert werden. Von den im Zytoplasma lokalisierten Proteinen besitzen vier Proteine als Isomerasen, Transferasen, bzw. Kinasen enzymatische Aktivität und ein Protein (FtsZ) ist bei der Zellteilung beteiligt. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass Borrelien auf Penicillin und Doxycyclin mit einem koordinierten Regulations- bzw. Abwehrmechanismus reagieren, der in unterschiedliche Stoffwechselprozesse eingreift. Inwieweit dieser Antibiotika-induzierte Prozess als Stressantwort zu deuten ist oder Teil eines Resistenzmechanismus darstellt, sollte Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein.
Die Bindung von regulatorischen Proteinen an die Zelloberfläche ist eine wirkungsvolle Strategie, die sich humanpathogene Bakterien, insbesondere B. burgdorferi, dem Erreger der Lyme-Borreliose, zu eigen gemacht haben, um der bakteriolytischen Wirkung von Komplement zu entgehen. Die Grundlage der Serumresistenz bei B. burgdorferi besteht vornehmlich in der Interaktion der Komplementregulatoren Faktor H und FHL-1 mit fünf verschiedenen Borrelienproteinen, die als Complement Regulator-Acquiring Surface Proteins bezeichnet werden. Bei der Genospezies B. burgdorferi s.s. nimmt das BbCRASP-2 Protein aufgrund seines spezifischen Bindungsverhaltens gegenüber Faktor H und FHL-1 eine Sonderstellung ein. In früheren Untersuchungen konnten vier potenzielle Bindungsregionen von Faktor H und FHL-1 im BbCRASP-2 Protein lokalisiert werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand in der detaillierten Charakterisierung der an der Bindung mit Faktor H und FHL-1 beteiligten Aminosäuren von BbCRASP-2 innerhalb der putativen Bindungsregionen 2, 3 und 4 sowie in einer Region, die eine coiled-coil Struktur aufweist. Dazu wurden selektiv Aminosäuren mittels gerichteter Mutagenese durch die neutrale Aminosäure Alanin ausgetauscht und das Bindungsverhalten der mutierten BbCRASP-2 Proteine untersucht. Mittels Ligandenaffinitätsblot-Analyse und ELISA konnten insgesamt 17 Aminosäuren – geladen, neutral polar, neutral unpolar - identifiziert werden, die nach Mutagenese eine erniedrigte Bindungskapazität oder keine Bindung gegenüber Faktor H und FHL-1 in mindestens einem der beiden Testmethoden aufwiesen. Von diesen Mutanten zeigen 6 Proteine (BbCRASP-2S72A, BbCRASP-2D84A, BbCRASP-2F91A, BbCRASP-2R139A, BbCRASP-2Y207A, BbCRASP-2Y211A) in beiden Testsystemen ein deutlich verändertes Bindungsverhalten. 12 weitere BbCRASP-2 Mutanten fielen im ELISA durch ihre reduzierte Bindungskapazität auf, verhielten sich jedoch im Ligandenaffinitätsblot im Vergleich zu BbCRASP-2 in ihrer Bindungseigenschaft unverändert. Die für die Faktor H/FHL-1 Bindung relevanten Aminosäuren verteilten sich in allen der drei untersuchten Bindungsregionen, wobei Austausche in der C-terminal gelegenen Region 4 den größten Effekt auf die Bindung zeigten. Dies deutet darauf hin, dass dem C-Terminus eine essentielle Rolle bei der Interaktion zugeordnet werden kann. In Bezug auf die Ladungseigenschaften der identifizierten Aminosäuren ergab sich ebenfalls ein sehr heterogenes Bild. Da sowohl geladene als auch polare und unpolare Aminosäuren an der Bindung von Faktor H und FHL-1 partizipieren, ist davon auszugehen, dass gleichermaßen elektrostatische und hydrophobe Wechselwirkungen an der Bindung beteiligt sind. Zusätzlich konnte in der putativen coiled-coil Region eine Aminosäure (Phe91) identifiziert werden, die direkt oder indirekt an der Bindung von BbCRASP-2 und Faktor H/FHL-1 beteiligt ist. Für die Hypothese einer an der Interaktion beteiligten coiled-coil Struktur spricht, dass Aminosäuresubstitutionen an drei weiteren Positionen (Leu-94, Ile-98 und Tyr-101) eine reduzierte Bindung bewirkten. Die räumlich weit auseinander liegenden Positionen der als bindungsrelevant identifizierten Aminosäuren deuten darauf hin, dass sich der Bindungsmechanismus von BbCRASP-2 an Faktor H und FHL-1 komplexer darstellt, als zunächst vermutet. Es ist ferner zu erwarten, dass noch weitere Aminosäuren außerhalb der putativen Bindungsregionen die Interaktion von BbCRASP-2 mit den Regulatorproteine beeinflussen, da in dieser Studie gezeigt werden konnte, dass die Substitution von Phenylalanin an Position 91 einen deutlichen Einfluss auf die Bindung von Faktor H und FHL-1 aufwies, obwohl sie außerhalb der ermittelten Bindungsregionen lokalisiert ist. Mit großer Wahrscheinlichkeit stellt die genaue Topologie des BbCRASP-2 Proteins ebenfalls einen entscheidenden Faktor für die Bindung dar. Deshalb sollte mit Kenntnis der dreidimensionalen Struktur des BbCRASP-2 Moleküls eine genauere Beschreibung des molekularen Bindungsmechanismus möglich sein. Die vorliegenden Untersuchungen zum molekularen Mechanismus der Serumresistenz von B. burgdorferi tragen wesentlich zum Verständnis der komplexen Interaktion zwischen BbCRASP-2 mit Faktor H und FHL-1, den beiden Komplementregulatoren des alternativen Weges bei. Diese Erkenntnisse könnten langfristig gesehen für die Entwicklung eines Impfstoffs genutzt werden.
Das Ziel dieser Dissertation war die Suche nach Drogenkonzentrationen, ab denen ein signifikanter Anstieg der Unfallraten im Straßenverkehr zu beobachten ist. Hierüber sollte die Grenzwertforschung für Drogen vorangetrieben werden, um für diese in Zukunft einen Grenzwert analog dem des Alkohols zu finden. Dies galt in besonderem Maße der Droge Cannabis, da diese zweifelsfrei die am häufigsten konsumierte illegale Substanz darstellt. Auswertungsgrundlage bildete dabei ein großes Kollektiv von 20.458 auffällig gewordenen Verkehrsteilnehmern, welche seit dem Jahre 1995 vom Institut für Forensische Toxikologie der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main registriert und seit 1997 in einer Datenbank verzeichnet worden waren. Diese Personen sollten auf diverse Parameter, wie beispielsweise Alter, Geschlecht und Art des begangenen Deliktes bei Vorliegen bestimmter Konzentrationen berauschender Substanzen untersucht werden. ... Dabei war auf sämtliche allgemein bekannten Drogen wie beispielsweise Cannabis, Kokain, Opiate und Amphetamine, sowie einige Medikament hin untersucht worden. Vorteil dieses Datenmaterials war die Fähigkeit zur Abbildung der Realität, was drogenassoziierte Ereignisse im Straßenverkehr betrifft. Nachteil war ein mangelndes nüchternes Vergleichskollektiv, das in der Lage gewesen wäre, die nüchtern am Verkehr teilnehmende Allgemeinheit abzubilden, da sämtliche Personen der Selektion durch die Polizei aufgrund des Merkmals „Verkehrsauffälligkeit“ unterlegen hatten. Als statistische Auswertungsmethode bot sich aufgrund der Beschaffenheit des Datenmaterials die so genannte Konfigurationsfrequenzanalyse (KFA) an, welche als komplexe Erweiterung der Kreuztabellenanalyse aufgefasst werden kann. Hierüber war aber zusätzlich eine Identifizierung einzelner, statistisch signifikant über- oder unterfrequentierter Werte möglich. Weiterhin wurden die unterschiedlichsten Risikoanalysen mittels Berechnung des Odds Ratio durchgeführt, um bestimmte stärker gefährdete Gruppen bzw. den Verkehr stärker gefährdende Drogen identifizieren zu können. Die Datenlage dieser Arbeit wies stellenweise große Ähnlichkeiten zu Ergebnissen anderer Studien auf. Andererseits kollidierten einige Befunde mit bisher bekannten Ansichten. Bei einer insgesamt von 14 bis 94 Lebensjahren reichenden Spanne, waren doch die meisten verzeichneten Personen zwischen 18 und 34 Jahre alt, wobei insgesamt der Männeranteil mit 93 % deutlich überwog. Allerdings wiesen Frauen bzgl. des Gesamtkollektivs eine größere Assoziation mit Unfallgeschehen auf. Dagegen war dieses Verhältnis in der Gruppe der Cannabiskonsumenten eindeutig umgekehrt. Eine Assoziation zu Unfällen zeigten sich darüber hinaus bei Betrachtung der Gesamtdatenbank, besonders bei Personen über 34 Jahren. Bei Vergleichsanalysen des Unfallrisikos bestimmter Drogen und Alkohol, konnte keine Droge das ermittelte Risiko des Alkohols auf den Verkehr übertreffen. Besonders der Vergleich zu Cannabis könnte nun aber vorschnell zu dem Schluss führen, dass von diesem keine Gefährdung des Straßenverkehrs ausgeht, da hier im Vergleich zu den übrigen Substanzen die geringste Assoziation zu Unfällen vorlag. Allerdings gilt hier erneut zu betonen, dass aufgrund des fehlenden nüchternen Vergleichskollektivs eine Aussage über die Gefährlichkeit von Cannabis im Straßenverkehr nur im Vergleich zu anderen berauschenden Mitteln möglich war. Eine Kalkulation des absoluten Risikos einer Droge war somit nicht möglich. Nach den vorliegenden Daten ereignet sich der typische Drogenunfall relativ unabhängig vom Alter, abhängig vom männlichen Geschlecht, nicht selten unter Mischkonsum diverser Substanzen und vor allem bei Nacht. Grundsätzlich fiel im Verlauf der Datenanalyse, trotz des ursprünglich auf Drogen – vornehmlich Cannabis - fokussierten Interesses, regelmäßig der Alkohol durch seinen starken Zusammenhang mit Verkehrdelikten auf. Während der Analysen zeichneten sich darüber hinaus bezüglich einiger Substanzen erstaunliche Ergebnisse ab, welche häufigere Unfallraten bei niedrigeren Drogenkonzentrationen demonstrierten. Es ergab sich ein bislang in der Forschung wenig beachteter Gedankenansatz, der zur These führte, dass möglicherweise drogennaive Personen aufgrund einer kaum ausgebildeten Toleranz gegenüber den konsumierten Substanzen, eher in Verkehrsdelikte wie Unfälle involviert sind, als drogenadaptierte Dauerkonsumenten. Fraglich ist aber, wie mit dieser Information in der Praxis umgegangen werden könnte. Es ergäbe sich folgendes Dilemma: für die Bewertung der tatsächlichen Leistungseinbußen eines Fahrers unter dem Einfluss von Drogen, müsste auch sein Konsummuster berücksichtigt werden. Diese Rechtsprechung existiert allerdings derzeit für kein berauschendes Mittel, ebenfalls nicht für Alkohol, obwohl hier ebenfalls von geringeren Leistungseinbußen durch Toleranzentwicklung ausgegangen werden kann. Das Dilemma bestünde somit in der Kollision von Wissenschaft und Ethik. Wissenschaftlich wäre es also sicher richtig einen Gelegenheitstrinker mit einer bestimmten Alkoholkonzentration im Blut als weniger fahrtüchtig zu erachten, als einen toleranten Alkoholiker mit gleicher BAK. Doch neben ethischen Bedenken und Fragen nach Gerechtigkeit findet dieser Gedanke seine Grenze schon allein bei der Vorstellung nach der praktischen Durchführbarkeit. So sollte diese Arbeit nicht als Schlusswort in der Diskussion um Alkohol und Drogen im Straßenverkehr angesehen werden, sondern vielmehr zu weiteren Untersuchungen in dieser Richtung anregen. Diese Notwendigkeit ergibt sich allein aus den Tatsachen, dass Drogen im Straßenverkehr präsent und Unfälle mit diesen assoziiert sind. Weiterhin konnte bisher stets nach Einführung gesetzlicher Regelungen, wie beispielsweise den Promillegrenzen beim Alkohol, ein Rückgang der Verkehrstoten verzeichnet werden. Da sich bei den Personen des Kollektivs dieser Arbeit die meisten Unfälle vor allem im Bereich legaler Alkoholisierungen ereignet hatten, sollten weitere Überlegungen und Untersuchungen prüfen, ob nicht konsequenterweise die Einführung einer 0,0 Promillegrenze gerechtfertigt, wenn nicht sogar notwendig ist, um die Sicherheit auf den Straßen ein weiteres Stück voran zu treiben.
In einer retrospektiven Analyse wurden Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die in der Abteilung Hämatologie in der Universitätsklinik in Frankfurt am Main zwischen 1996 bis 1999 behandelt wurden und im Rahmen dieser Behandlung fieberhafte Infektionen entwickelt hatten, ausgewertet. Es wurden insgesamt 402 Episoden von 135 Patienten (76 Frauen und 59 Männer) mit AML auf geschlechtsspezifische Unterschiede im Infektionsverlauf untersucht. Hierbei wurde neben den Patientencharakteristika die Inzidenz der verschiedenen Infektionsklassifikationen, das Erregerspektrum (gram-positiv, gram-negativ, Pilzinfektion), die Therapie und das Therapieergebnis analysiert. Als Erfolgskriterien wurden die Entfieberung, sowie die Rückbildung von Infektionslokalisationen definiert. Die Therapieerfolge wurden eingeteilt in komplettes, partielles und fehlendes Ansprechen. In der vorliegenden Analyse wurden für den Infektionsverlauf wichtige Faktoren wie der Remissionsstand der Grunderkrankung, antibiotische Prophylaxe, G-CSF und die Neutropeniedauer untersucht, wobei sich hierbei keine signifikanten Unterschiede ergaben. Bei den Infektionsklassifikationen fiel auf, dass Männer signifikant mehr Pneumonien hatten und dass bei Frauen häufiger primäre Bakteriämien nachweisbar waren. Gram-positive Erreger traten insgesamt signifikant mehr bei Männern, gram-negative Erreger signifikant mehr bei Frauen auf. Nachgewiesene invasive Pilzinfektionen waren bei beiden Geschlechtern in ähnlichen Anteilen zu finden. Wegen der höheren Rate an Pneumonien bei männlichen Patienten (32,6 % versus. 18,1 %) haben diese mehr Amphotericin B und 5-Flucytosin erhalten, da bei Pneumonien ein hohes Risiko für Fadenpilzinfektionen besteht und dieses entsprechend in der empirischen Therapie berücksichtigt wurde. Eine endgültige Entfieberung trat bei insgesamt 95,5 % aller Episoden auf, wobei es keinen Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten gab. Der Anteil bei den weiblichen Patienten, die einen Rückgang der Infektlokalisation hatten, war signifikant höher verglichen mit den männlichen (90,9 % versus 52,5 %, p < 0,0001). Auch ein kompletter Rückgang der Infektlokalisation war in höherem Anteil bei Frauen als bei Männern zu verzeichnen (41 % vs 20,3 %). Insgesamt 12,7 % aller Infektepisoden führte zu einer Verlegung auf die Intensivstation, ein geschlechtsspezifischer Unterschied wurde nicht gefunden. In der Gesamtbeurteilung des Verlaufs der Infektionsepisoden war das komplette Ansprechen (82,3% vs 67,4%; p < 0,001) sowie die Ansprechrate insgesamt (komplett und partiell; 93% vs 79%; p < 0,0005) bei den weiblichen Patienten signifikant höher.
Hintergrund: Moderne Schrittmacher erlauben eine automatische Detektion atrialer Tachyarrhythmien und bieten Speicherfunktionen für diese Arrhythmien. Während dies die Erkennung atrialer Tachyarrhythmien bei Schrittmacher-Patienten verbessern kann, können andererseits inadäquate Detektionen auftreten und sollten berücksichtigt werden. Die vorliegende Analyse betrifft Elektrogramme, die im Rahmen der BEATS- (Balanced Evaluation of AT in Stimulated Patients) Studie bei atrialer Tachyarrhythmie-Detektion durch den Schrittmacher gespeichert wurden und deren zugrunde liegende Arrhythmien bzw. die Häufigkeiten und Ursachen inadäquater Detektionen. Methodik: Bei 255 Patienten (159 Männer, mittleres Alter 70  11 Jahre) mit einer Klasse I-Indikation zur permanenten Schrittmacher-Stimulation wurde ein DDDR-System (Discovery/Pulsar I oder II, Fa. Guidant Co., MN) implantiert, das eine atriale Tachyarrhythmie-Detektion zusammen mit gespeicherten Zweikanal-Elektrogrammen bietet. Alle Patienten erhielten bipolare atriale Elektroden, die Detektion atrialer Tachyarrhythmien stellte den einzigen Auslöser einer Elektrogramm-Speicherung dar (8 Elektrogramme bei Discovery/Pulsar I, 5 bei Discovery/Pulsar II). Sechs Wochen, 6 und 12 Monate nach Schrittmacherimplantation wurden die Systeme abgefragt, alle gespeicherten Daten ausgedruckt und die gespeicherten Elektrogramme analysiert. Primäre Studienendpunkte waren der Anteil adäquater und Ursachen inadäquater atrialer Tachyarrhythmie-Detektionen. Ergebnisse: Es wurden insgesamt 1932 Elektrogramme gespeichert und nachfolgend analysiert: Atriale Tachyarrhythmien 715 episodes (36.4%) Nicht-anhaltende atriale Salven 308 episodes (16.3%) Andere supraventrikuläre Tachykardien 12 episodes (0.6%) Ventrikuläres Fernfeld-Oversensing 716 episodes (36.0%) Elektromagnetische Interferenz 27 episodes (1.4%) Myopotential-Oversensing 46 episodes (2.3%) Ineffektive atriale Stimulation 2 episodes (0.1%) Unklar 132 episodes (6.9%) Der Organisationsgrad war hoch (Typ I) bei 456 von 715 Episoden atrialer Tachyarrhythmien (64%), intermediär bei 148 (21%) und niedrig bei 103 Elektrogrammen (15%), in denen sich eine atriale Tachyarrhythmie bestätigte. Oversensing ventrikulärer Fernfeld-Signale war die häufigste Ursache inadäquater Detektion atrialer Tachyarrhythmien und trat trotz Programmierung der atrialen Blanking-Zeit auf >80 ms auf. Episoden mit Myopotential-Oversensing traten bei versehentlicher Programmierung auf unipolare Wahrnehmung (Nominal-Einstellung) auf. Schlussfolgerungen: Episoden atrialer Tachyarrhythmien, die von Schrittmachern automatisch detektiert werden, erfordern gespeicherte Elektrogramme zur Überprüfung, da ein signifikanter Anteil durch Oversensing verursacht sein oder nicht-anhaltende atriale Salven darstellen kann. Inadäquate Detektionen atrialer Tachyarrhythmien sollten genutzt werden, um die Schrittmacher-Programmierung zu optimieren (atriale Ausblendzeiten, Detektionskriterien atrialer Tachyarrhythmien, atriale Empfindlichkeit).
Aufgrund der problematischen Situation von mobilen Notebook-Arbeitsplätzen mit mannigfaltigen negativen Einflüssen auf den Muskel- und Skelettapparat wurde ein neuartiges, wandlungsfähiges Notebook entwickelt. Dieses besitzt ein ausziehbares Display. Ziel dieses Forschungsvorhabens war die erste wissenschaftliche Analyse und Evaluation der Anwendung dieses Notebooktyps. Es wurden verschiedene Testungen durchgeführt, die die Eigenschaften des Displays, welches sich mit Teleskopschienen nach oben herausziehen lässt, auf wissenschaftlicher Ebene analysiert.
In der Studie wurden Probanden in unterschiedlichen Stellungen bei der Arbeit an einem klassischen Notebook mit gewöhnlicher Notebook-Stellung, sowie an einem höhenverstellbaren Notebook untersucht. Die Daten zeigen, dass es hochsignifikante Unterschiede in den unterschiedlichen Stellungen gibt. Die ausgefahrene Stellung des höhenverstellbaren Notebooks ist dabei mit einem hochsignifikant geringeren Neigungswinkel des Kopfes verbunden. Da die vertikale Belastung der WS direkt von der Neigung des Kopfes abhängig ist, ist davon auszugehen, dass die ausgefahrene Displaystellung eine wesentlich geringere vertikale Belastung der Wirbelkörper induziert als eine gewöhnliche Notebookhaltungsposition. Diese Eigenschaften des höhenverstellbaren Notebooks entsprechen eher den ergonomischen Forderungen der BildscharbV. In Hinblick auf eine Trennung von Bildschirm und Tastatur, wie es die BildscharbV vorsieht, lassen sich allerdings die Defizite von Notebooks funktionsbedingt nicht ausräumen.
Die Untersuchungen zeigen, dass es keine Unterschiede zwischen Männern und Frauen bezüglich des Kopfneigungswinkels gibt.
Die Untersuchungen zeigen ferner, dass es in dieser Hinsicht auch keine Unterschiede zwischen Sehhilfeträgern und Nicht-Sehhilfeträgern gibt.
Zukünftige Studien sollten den Einsatz bei Patienten mit Erkrankungen des Muskel- und Skelettapparates untersuchen. Für zukünftige Studien sind darüber hinaus Einflüsse auf den gesamten oberen Haltungsapparat, sowie die Position der Tastatur von Interesse.
Ziel dieser klinischen Studie war es, die Ergebnisse der operativen Behandlung eines idiopathischen Makulaforamens durch Vitrektomie, ggf. in Kombination mit einer Phakoemulsifikation, ILM-Peeling und einer Tamponade entweder mit Luft oder mit 20%-igem SF6-Gas zu vergleichen. Primärer Endpunkt war die Verschlussrate nach einer Vitrektomie und die Reoperationsrate bei primär nicht geschlossenen Makulaforamina. Sekundärer Endpunkt war die Visusentwicklung in der ersten postoperativen Woche und nach 3 Monaten.
In der vorliegenden Arbeit wurden hierzu retrospektiv 117 Augen von 117 konsekutiven Patienten analysiert. Es wurden die Ergebnisse von 2 Patientengruppen verglichen. In der ersten Gruppe wurden 66 Augen (m=27, w=39, Altersmedian 70 Jahre), bei denen am Ende der Vitrektomie eine Tamponade mit Luft erfolgte, untersucht. In der zweiten Gruppe wurden die Ergebnisse von 51 Augen (m=20, w=31, Altersmedian 71 Jahre), bei denen 20%-SF6-Gas als Tamponade verwendet wurde, ausgewertet. Bei etwa 70 % der Augen beider Gruppen erfolgte eine simultane Phakoemulsifikation. Der Verschluss des Makulaforamens wurde bereits in den ersten postoperativen Tagen mit einem modifizierten Fourier Domain-OCT untersucht. Sobald der Verschluss des Makulaforamens im OCT gesichert werden konnte, wurde die postoperative „Gesicht nach unten“-Lagerung („Bauchlage“) beendet. Die mediane Lagerungszeit betrug 1 Tag (Spanne 1-6 Tage). Der Zeitraum der Nachbeobachtung betrug 3 Monate (Median).
Die Verschlussrate nach einer Vitrektomie aller Makulaforamina betrug 87,2% (102/117 Augen). Die primäre Verschlussrate der Luft-Gruppe und der SF6-Gas-Gruppe betrug 83,3% (55/66 Augen) bzw. 92,2% (47/51 Augen). Bei Augen mit einem persistierenden Foramen erfolgte eine frühe Reoperation. Die Verschlussrate nach 3 Monaten lag insgesamt bei 99,1% (116/117 Augen), in der Luft-Gruppe bei 98,5% (65/66 Augen) und in der SF6-Gas-Gruppe bei 100% (51/51 Augen). Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied der Verschlussrate bzw. der anatomischen Ergebnisse zwischen den beiden Endotamponade-Gruppen.
Es konnte jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied des Fernvisus bei der Entlassung zwischen beiden Endotamponadegruppen nachgewiesen werden. Der logMAR-Visus bei Entlassung lag in der Luft-Gruppe mit 1,3 (Median) deutlich unter dem Visus der SF6-Gas-Gruppe mit 1,9 (Median). Die Anwendung von Luft führte somit im Vergleich zu SF6 zu einem schnelleren postoperativen Visusanstieg. In beiden Gruppen zeigte sich nach 3 Monaten eine signifikante Visusbesserung. Es ließ sich kein signifikanter Unterschied des Fernvisus zwischen den beiden Gruppen mehr nachweisen.
Die Makulaforamenchirurgie mit pars plana Vitrektomie und Peeling der ILM erzielte sowohl mit einer Luft- als auch mit einer 20%-SF6-Gas-Tamponade guten anatomischen und funktionellen Ergebnissen. Mit einer kurz wirksamen Endotamponade erscheint eine postoperative Lagerung essenziell, dürfte aber in den meisten Fällen nur wenige Tage erforderlich sein, um den Verschluss eines durchgreifenden Makulaforamens zu erreichen. Die Reoperations-Rate nach einer Lufttamponade war bei sehr großen Foramina (> 600 µm) signifikant höher als bei Foramina mit einem Durchmesser kleiner 600 µm. Daher scheint die Anwendung von Gasen, die länger als Luft wirken, nur bei sehr großen Foramina erforderlich zu sein. Vorteil einer kurz wirkenden Lufttamponade ist die postoperativ um einige Tage schneller einsetzende visuelle Rehabilitation, so dass die Patienten früher in ihren Alltag zurückkehren können. Eine frühe postoperative Untersuchung der Makula unter Einsatz der optischen Kohärenztomographie ist Voraussetzung für eine individualisierte Steuerung der Lagerung und für eine möglichst frühe Erkennung und Reoperation von nicht geschlossenen Makulalöchern.
Elektronische Gesundheitsnetzwerke entwickeln sich zunehmend zu einer wichtigen Sparte im Bereich der Gesundheitsinformation. Mittlerweile stehen zahlreiche Online-Foren und -Expertenräte für den Austausch von Patienten untereinander oder zur Ratsuche in Gesundheitsfragen zur Verfügung. Besonders chronisch kranken Patienten kann so der Kontakt zur Außenwelt erleichtert und einer psychosozialen und medizinischen Unterversorgung entgegen gewirkt werden. Während es unstrittig ist, dass virtuelle Foren und Expertenräte bedeutende Chancen eröffnen, gibt es bisher kaum wissenschaftlich begleitete Projekte, die die Qualität und Effizienz der verfügbaren Dienste evaluieren. In der vorliegenden Arbeit wird der Nutzen elektronischer Gesundheitsnetzwerke am Beispiel des Online- Expertenrats muko.info analysiert. Das Modellprojekt wurde 2003 in Kooperation zwischen der Johann- Wolfgang- Goethe- Universität Frankfurt und dem Mukoviszidose e.V. zum Schwerpunktthema „Mukoviszidose“ initiiert. Hierbei wird die Hypothese geprüft, dass professionelle Beratungsangebote im Internet geeignet sind, einen relevanten Beitrag in dem vielschichtigen Versorgungskonzept chronisch kranker Patienten mit Mukoviszidose zu leisten. Im Rahmen einer 4- jährigen Projektphase wurden insgesamt 1.035 Kontaktaufnahmen mit 2.045 gestellten Fragen registriert. Davon verteilten sich 1.922 der Fragen auf das Patientenforum, während 123 Fragen aus dem Fachforum stammten. Die Fragen wurden unter Berücksichtigung quantitativer, qualitativer sowie emotionaler und psychosozialer Parameter untersucht. Als quantitative Parameter fanden in unserer Analyse die Gesamtzahlen der Kontakte und Fragestellungen, der Ratsuchenden und Ratgeber sowie eine Auswahl von 15 thematischen Kategorien Berücksichtigung. Ebenso ging die Unterscheidung zwischen Fragestellern und Patienten sowie die jeweilige Geschlechter- und Altersverteilung, aber auch die Berufsparten und Fachrichtungen sowohl der berufsbedingten Fragesteller als auch der Experten mit ein. Hinsichtlich der qualitativen Parameter wurden die Gründe der Ratsuchenden für ihre Teilnahme am jeweiligen Forum, die professionellen Rahmenbedingungen des Projekts und die Patientenzufriedenheit in die Auswertung miteinbezogen. Hierfür war ebenfalls die Betrachtung sowohl der inhaltlichen und haftungsrechtlichen Richtlinien als auch der organisatorischen, ethischen und prozeduralen Prinzipien erforderlich. Ferner fand eine Analyse der verbalisierten Emotionen in den Fragetexten statt. Es wurde eine Einteilung in 10 Emotionen gewählt und diese quantitativ der Anzahl der rein sachlich formulierten Antworten gegenübergestellt. Die daraus gewonnenen Ergebnisse wurden in Korrelation mit speziellen Rubriken, Altersklassen und Personengruppen gesetzt. Die Ergebnisse unserer Analyse belegen eine ausgeglichene Frequentierung des Expertenrats während der Projektzeit, wobei sich ein deutlicher Überhang weiblicher Fragesteller in beiden Foren zeigte. Die Gründe für die Teilnahme der Patienten beruhten in beiden Foren primär auf dem Wunsch nach Beantwortung fachlichmedizinischer Fragen, relevant häufig auch in den Bemühungen um eine Zweitmeinung. Qualitativ herrschte im Expertenrat eine grundsätzlich freundliche und spannungsarme Atmosphäre, welche von dem professionellen Verhalten der Experten sowohl in fachlicher als auch in psychosozialer Hinsicht gestützt wurde. Der sensible und ermutigende Umgang mit den Patienten sowie die meist zeitnahe, ausführliche und fundierte Bearbeitung der Anliegen wurde von den Fragestellern hoch geschätzt und wiederholt positiv bewertet. Im Zusammenhang der emotionalen und psychosozialen Situation der Betroffenen spiegelten sich im Patientenforum die enormen Belastungen und der starke emotionale Druck der Menschen im Umgang mit der chronischen Erkrankung in einer Vielzahl der Fragen wider. Demgegenüber wies sich das Fachforum durch fachlich- distanzierte, meist sachlich formulierte Anliegen aus. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Qualität der Antworten und die Patientenzufriedenheit wesentlich davon abhängen, ob es dem Experten gelingt, sich von der rein fachlichen Problematik zu lösen und seinen Blick für die emotionalen Bedürfnisse der Patienten zu öffnen. Ein respektvoller, ermutigender Umgang mit den Fragestellern sowie die Berücksichtigung ihrer emotionalen Bedürfnisse konnten neben der medizinisch- fundierten Beratung als wichtigste Aufgaben der Experten registriert werden. Finden diese Basisvariablen ihre Anwendung, hat ein professioneller Expertenrat im Internet nicht nur das Potential, einen ergänzenden Beitrag zum bestehenden Versorgungssystem für Patienten mit Mukoviszidose zu leisten. Vielmehr zeigte sich der Expertenrat vor dem Hintergrund der spezifischen Vorteile des Mediums Internet in einem geschützten, professionellen Rahmen als geeignetes Angebot für chronisch kranke Menschen, um diese zeitlich, geographisch, fachlich sowie emotional zu entlasten und zu stabilisieren. Die komplexen Anforderungen des Online- Expertenrats stellen die aktiven Mitglieder vor besondere Belastungen. Unsere Ergebnisse machen deutlich, dass neben medizinisch- fachlicher Expertise auch psychosoziale Kompetenz notwendig ist, welche ggfs. im Rahmen projektbegleitender Schulungen vermittelt und gepflegt werden sollte.
Es konnte mit der vorliegenden Arbeit erstmals gezeigt werden, dass die 2- dimensionale Fusion von kompletten EBT- und PET- Bilddatensätzen möglich ist. Die Bildüberlagerung kann wichtige Hinweise zur Lage und zum Ausmaß des veränderten kardialen Glukosestoffwechsels liefern. Es konnten direkte Lage-beziehungen des Metabolismus zu morphologischen Strukturen wie den Papillar-muskeln, den Insertionen sowie zu den den Insertionen anliegenden Segmenten und dem annulären Myokard aufgezeigt werden, die in der Entstehung der postischämischen Mitralinsuffizienz von entscheidender Bedeutung sind. Die bisherig eingesetzten diagnostischen Methoden analysieren überwiegend einzelne Komponenten der ablaufenden pathogenetischen Mechanismen der postischämischen Mitralinsuffizienz, wobei die Komplexität pathologischer Veränderungen noch nicht komplett bildlich erfasst werden kann. Mit der Bildüberlagerung können entscheidende Zusatzinformationen im Vergleich zu den Aussagen der einzelnen Modalitäten gewonnen werden, wie dies in der vorliegenden Untersuchung bei 12 von 25 Patienten nachweisbar war. Dies gilt nicht nur für die Bildfusion, sondern auch für die Datenfusion mit Einbringen semiquantitativer und quantitativer Daten in ein einheitlich klassifiziertes System wie die Polar maps. Hier ist mittels Datenfusion die exakte segmentbezogene Zuordnung verschiedenster Parameter von Echokardiographie, EBT und PET möglich. Die Kombination morphologischer und funktioneller Daten erlaubt die kongruente Erfassung pathologischer Veränderungen der heute in der präoperativen Diagnostik überwiegend eingesetzten Echokardiographie und der Vitalitätsdiagnostik mittels FDG- PET, wodurch die Ausdehnung narbiger Veränderungen oder hibernierenden Myokards bei sonographischen Wandbewegungsstörungen bzw. Akinesien und der Nachweis revaskularisationswürdigen Myokards verbessert werden kann. Der endgültige Stellenwert der semiquantitativen EBT-Diagnostik bleibt anhand der erhobenen Daten noch offen. Abzuwarten ist, ob neue technologische Konzepte wie z.B. die Multidetektor- CT- Generation durch die Kombination von morphologischen und funktionellen Daten, möglich durch retrospektive EKG-Triggerung, weitere diagnostische Verbesserungen ermöglichen. Für den Routineeinsatz von Datenfusionsmodellen ist eine softwaregestützte automatische Kodierung semiquantitativer und quantitativer Daten erforderlich (z.B. als Farbkodierung in polar maps für die im Echo bzw. EBT erfassten Daten). Weitere Analysen zu uni- bzw. multifaktoriellen Zusammenhängen der Genese der postischämischen Mitralinsuffizienz sind erforderlich, um die auslösenden Determinanten in der Entstehung der Regurgitation exakt definieren zu können, was wiederum die Grundlage für neue Therapiekonzepte darstellt. Eine weitere interessante Anwendungsmöglichkeit ergibt sich, in dem aus Datensätzen in jeweils unterschiedlichen Ebenen eine 3D-Präsentation erzeugt wird, auf der es in Zukunft möglich sein wird, additive und komplementäre Informationen räumlich abzubilden. Bereits heute ist die 3-dimensionale Darstellung, sei es z.B. als Oberflächendarstellung (SSD- shaded surface display) oder Volumen- Rendering- Methode (VRT) bei tomographischen Modalitäten technisch realisierbar (siehe die folgende SSD-Rekonstruktion des kardialen Glukosemetabolismus anhand von FDG- PET- Daten). Diese 3D- Darstellungen sind derzeit noch Mittel zur Präsentation und dienen nur in wenigen Fällen der primären Befunderhebung und - erstellung. Mit zunehmender "Bildflut" in den Schnittbildverfahren wird eine Beurteilung der angefertigten Bilddatenvolumina in den kommenden Jahren nicht in der bisherigen Form effektiv durchführbar sein. 3-dimensionale Abbildungsverfahren einschliesslich der multimodalen Bildintegration werden mit hoher Wahrscheinlichkeit künftig ihren angemessenen Stellenwert finden.
as Locus coeruleus-noradrenerge System ist die primäre Quelle für zentrales corticales und subcorticales Noradrenalin. Die noradrenergen Projektionen des LC sind an der Modulation einer Vielzahl von funktionellen zentralen Abläufen beteiligt, u.a. an Aufmerksamkeitsprozessen, der Vermittlung von Stress und der Schlaf-Wach-Koordination, aber auch an der Koordination spezifischerer kognitiver Funktionen im Rahmen von Belohnungs-orientiertem Verhalten.
Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit im anatomisch-topographischen Teil durchgeführten Experimente belegen eine dichte noradrenerge Innervation des präfrontalen Cortex, des dorsalen und ventralen Hippocampus, und des Kleinhirns durch Neurone des Locus coeruleus. Innerhalb des LC sind die nach präfrontal und hippocampal projizierenden Neurone vorwiegend im dorsalen Anschnitt über die gesamte rostro-caudale Achse zu finden. Der Anteil ipsilateral gelabelter Zellen überwiegt deutlich. Coeruleocerebelläre Neurone sind innerhalb des LC sowohl in den dorsalen als auch ventralen Abschnitten, ebenfalls über die gesamte rostro-caudale Achse, zu finden. Der Anteil kontralateral gelabelter Zellen ist relativ höher als bei den anderen Projektionen.
Die im ersten elektrophysiologischen Teil der Arbeit durchgeführten Experimente belegen ein in den Grundeigenschaften ähnliches Feuerungsmuster selektiv identifizierter coeruleo-präfrontaler und coeruleo-hippocampaler Nervenzellen. Einzelne Aktionspotential-Parameter waren signifikant unterschiedlich, hinweisend auf unterschiedliche hyperpolarisierende Ströme in beiden Populationen. Eine Überprüfung des a2-Autorezeptor-Status im zweiten elektrophysiologischen Teil der Arbeit ergab ein fehlendes Ansprechen der coeruleo-präfrontalen Neurone auf a2-Blockade (im Gegensatz zu den coeruleo-hippocampalen Neuronen); dieser Befund ist vereinbar am ehesten mit fehlenden oder funktionell down-regulierten a2-Rezeptoren selektiv in nach präfrontal projizierenden Neuronen des Locus coeruleus. Hierbei handelt es sich um einen in der Literatur nicht vorbeschriebenen Befund.
Der A. carotis interna (ACI)-Bulbus ist eine Prädilektionsstelle für atherosklerotische Gefäßwandveränderungen. Allerdings erklären konventionelle vaskuläre Risikofaktoren nicht vollständig das Atherosklerosevorkommen im Bereich der Karotisbifurkation. Darüber hinaus ist bekannt, dass auch lokale anatomische und hämodynamische Faktoren die Initiierung des atherosklerotischen Prozesses beeinflussen können. In der vorliegenden Arbeit wurden die wechselseitigen Beziehungen zwischen vaskulären Risikofaktoren, atherosklerotischen Frühveränderungen und anatomischen Varianten des Karotissystems in einer bevölkerungsbasierten Studie untersucht. Die Studienpopulation bestand aus 1300 Personen im Alter zwischen 40 und 70 Jahren, die eine Subgruppe einer großen Querschnittstudie darstellten und frei von klinisch-relevanten Manifestationen einer fortgeschrittenen Atherosklerose waren. Die Prävalenz vaskulärer Risikofaktoren wurde mit einem standardisierten und computergestützten Interviewverfahren ermittelt. Hochauflösender Ultraschall wurde sowohl zur Visualisierung der Karotis-IMT an drei Arterienstellen (A. carotis communis, Karotisbifurkation, ACI-Bulbus) als auch zur Identifikation von atherosklerotischen Plaquebildungen innerhalb des ACI-Bulbus auf beiden Seiten eingesetzt. Die Karotis-IMT wurde quantifiziert, indem die mittlere Intima Media-Dicke der schallkopffernen Gefäßwand mit Hilfe eines digitalen Auswertprogramms gemessen wurde. Um die anatomische Variabilität der Karotisbifurkation zu bestimmen, wurde eine standardisierte transversale Insonation verwendet und der Winkel des ACI-Abgangs, der als Rotationswinkel in Relation zur A. carotis externa ausgedrückt wurde, gemessen. Nach Adjustierung für Alter und Geschlecht zeigten sich starke Beziehungen zwischen der Karotis-IMT und Risikofaktoren wie “Arterielle Hypertonie”, “Rauchen” und “Body Mass Index”, während die Korrelation mit dem “Gesamtcholesterin” schwach war. Die Karotis-IMT ist um so dicker, je stärker der einzelne Risikofaktor ausgeprägt ist. Keinerlei Beziehungen ergaben sich zwischen dem Risikofaktor “Diabetes mellitus” und der Karotis-IMT, was darauf zurückzuführen ist, dass die Prävalenz dieser Erkrankung in der untersuchten Population sehr niedrig war. Als positive Prädiktoren für ACI-Plaquebildungen erwiesen sich nach Alters- und Geschlechtsadjustierung der Bluthochdruck und der Nikotinkonsum. Der Winkel des ACI-Abgangs war positiv mit der IMT des ACI-Bulbus, jedoch nicht mit der IMT der anderen Arteriensegmente assoziiert. Nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und vaskuläre Risikofaktoren erhöhte ein dorsal/dorsomedialer ACI-Abgang (Rotationswinkel ≥60°) das Risiko, eine Bulbus-IMT im höchsten Quartil aufzuweisen, um das dreifache (OR: 2.99; 95%-KI: 1.86-4.83; p<0.001) auf der linken und um das zweifache (OR: 2.01; 95%-KI: 1.31-3.09; p=0.001) auf der rechten Seite. Eine ähnliche Beziehung fand sich für Plaquebildungen, die “Odds Ratios” betrugen nach multivariater Analyse 3.67 (95%-KI: 1.49-9.03) auf der linken und 2.07 (95%-KI: 1.10-4.83) auf der rechten Seite (p=0.035 beidseits). Der ACI-Abgangswinkel hat somit auch einen unabhängigen, positiv-prädiktiven Wert zur Vorhersage von Plaquebildungen des ACI-Bulbus. Eine unabhängige Beziehung der konventionellen vaskulären Risikofaktoren mit dem ACI-Abgangswinkel lag dagegen nicht vor. Die Verwendung der standardmäßigen, schräg anterioren Einschallrichtung hatte keinen Einfluss auf die IMT-Messungen im ACI-Bulbus. Die vorliegenden Ergebnisse sind vereinbar mit vorherigen epidemiologischen Studien, die zeigen, dass die Frühatherosklerose des Karotissystems bei klinisch gesunden Personen durch die meisten traditionellen Risikofaktoren moduliert wird. Außerdem wurde festgestellt, dass die Variabilität der Gefäßanatomie einen unabhängigen Einfluss auf die Atherogenese haben könnte. Die Tatsache, dass diese Beziehung spezifisch für den ACI-Bulbus ist, indiziert, dass ein größerer ACI-Abgangswinkel zu lokalen hämodynamischen Veränderungen führt, die ihrerseits das Atheroskleroserisiko erhöhen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der ACI-Abgangswinkel ein neuer Risikofaktor für die Karotisatherosklerose sein könnte. Ob es sich hierbei jedoch um eine kausale Beziehung handelt, kann nicht im Rahmen einer Querschnittstudie bewiesen werden. Diese Hypothese sollte nun in prospektiven Studien geprüft werden.
Da die Implantologie ein fester Bestandteil der modernen Zahnheilkunde geworden ist, wird auch die Evaluation des Kieferknochens immer relevanter. Diese hohe Bedeutung des Kieferknochens ist damit zu begründen, dass für den Langzeiterfolg eines Implantates die knöcherne Einheilung im Rahmen der Osseointegration die Grundvoraussetzung bildet. Zudem erfordern verschiedene Knochenqualitäten des Kieferknochens unterschiedliche Implantatdurchmesser und Bohrprotokolle. Schon hier zeigt sich, wie relevant weitreichende Kenntnisse über den Kieferknochen sind.
Auch im Rahmen der Implantatforschung und -entwicklung ist es von großer Bedeutung, Knochen zu evaluieren und damit kalibrieren und kategorisieren zu können, um vergleichbare Versuchswerte generieren zu können. In der aktuellen Literatur liegen zahlreiche Studien zu der Knochendichte, -qualität und -quantität des Kieferknochens vor, Evaluationsmethoden des Kieferknochens sind jedoch rar. Aufgrund dessen befasst sich diese Arbeit mit der Neuentwicklung einer Evaluationsmethode von Knochen.
Zu diesem Zweck wurde in dieser Arbeit der an ein inseriertes Implantat-Dummy angrenzende Knochen mit einem Bone-Evaluation Tool bewertet und geprüft, ob eine Korrelation zwischen dem Eindrehmoment des Implantat-Dummys, der Kompaktadicke und dem Eindrehmoment des nachfolgenden Bone-Evaluation-Tools besteht. Eine bestehende Korrelation würde bedeuten, dass dieses Evaluation-Tool in der Lage ist, Knochen bezüglich seiner Güte zu bewerten und zu kalibrieren.
Durchgeführt wurden die Versuche an dem distalen Ende von bovinen Rippensegmenten sowie an Segmenten des bovinen Femurkopfes. Beide sollten den Kieferknochen der humanen Mandibula simulieren. Es wurden zwei im Durchmesser differierende Bohrprotokolle angewendet, welche als „Hard Bone Small“ (HBS) und „Hard Bone Large“ (HBL) bezeichnet wurden. Als erstes erfolgte jeweils eine Vorbohrung (ø HBS: 3,3 mm; ø HBL: 4,0 mm), gefolgt von der Insertion des Implantat-Dummys (ø HBS: 3,5 mm; ø HBL: 4,2 mm). Als nächstes erfolgte die Entfernung (Aufbohrung) der Gewindeimpressionen, die durch den Implantat-Dummy generiert wurden (ø HBS: 3,8 mm; ø HBL: 4,5 mm). Anschließend wurde das Bone-Evaluation-Tool inseriert (ø HBS: 4,0 mm; ø HBL: 4,7 mm). Zum Schluss wurden die Rippensegmente mittig der Insertionsstelle aufgehackt und an beiden Hälften jeweils median der Insertionsstelle die Kompaktadicke gemessen und die Werte gemittelt.
Anhand der Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass beide Bohrprotolle (HBS und HBL) verwendet werden können, um bovinen Rippenknochen zu evaluieren (p<0,001), da eine statistisch signifikante Korrelation zwischen Drehmoment ID mit Drehmoment BET und der Kompaktadicke bewiesen wurde (p<0,001). In Folgearbeiten wird geprüft, ob sich diese Bohrprotokolle auch auf menschlichen Kadaverknochen übertragen lassen.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es die computergestützte, lichtoptometrische Gesichtsscannung ‚Primos body‘ zur dreidimensionalen Weichteilvermessung des Gesichts gegenüber der althergebrachten, manuellen Gesichtvermessung durch das ‚Clinometer nach Dr. Behrend‘ für den Bereich der Kieferorthopädie zu evaluieren. An dieser Untersuchung haben insgesamt 42 gesunde Erwachsene im Alter zwischen 24 und 51 Jahren teilgenommen. Um die optimalen Versuchsanordnungen sowie die Untersucher-Intervariabilität der Geräte festzustellen sind Voruntersuchungen durchgeführt worden. Bestandteil der Hauptuntersuchungen ist es mittels beider Apparaturen definierte Winkel zu vermessen und vergleichend auszuwerten. Für beide Messreihen kommen Landmarken im Bereich der Gesichtsmitte (Glabella, Nasenspitze und Hauptpogonion) zur Anwendung. Bezüglich Primos body werden zusätzlich die Abbildungen lächelnder sowie nicht lächelnder Gesichter (l- und nl- Messreihe) softwaregestützt nach definierten Winkeln ausgewertet. Die Voruntersuchungen ergeben, dass für das Clinometer die Methode „Fläche – Kopfhalterung“ als die sicherste Variante bezüglich der Reproduzierbarkeit der Messwerte einzustufen ist. Zur zusätzlichen Fixierung des Clinometers sollte daher zukünftig eine Kopfhalterung eingesetzt werden. Ferner sollte es auf eine Fläche aufgelegt werden. Abgesehen davon besagen die statistischen Auswertungen, dass das Clinometer nach Dr. Behrend einer häheren Untersucher-Intervariabilität unterliegt, als das Primos body. Die Untersucher-Intervariabilität des Clinometers liegt aber in einer klinisch wenig relevanten Größenordnung (<1°).
Für die Messungen der Hauptuntersuchungen mittels des Primos bodys sind folgende Winkel gewählt worden: Die erste Halbgerade stellt immer die Bipupillarlinie dar, die zweiten Halbgeraden werden gebildet aus den Verbindungslinien zwischen 1) Glabella und Nasenspitze (BN); 2) Glabella und Hauptpogonion (BK); 3) den beiden äußeren Augenwinkeln (BäA); 4) den bei-den Mundwinkeln (BM); 5) den beiden inneren Augenwinkeln (BiA); 6) Glabella und dem Interincisalpunkt (BI) sowie 7) den beiden Eckzahnspitzen (BE).
Der Winkel BN hat in den l- und nl-Messreihen die größte Distanz zur Symmetrieebene, beim Lächeln verändert er sich am stärksten und bezüglich der Standardabweichung unterliegt er der größten Streuung. Der Winkel BäA unterliegt der kleinsten Distanz zur 0°-Ebene, verändert sich beim Lächeln am wenigsten und weist bezüglich der Standardabweichung die geringste Streuung auf. Der Winkel BK konnte vom Untersucher am präzisesten bestimmt werden, dem Winkel BE wird hingegen die größte Ungenauigkeit zugeschrieben. Die Gesichter der Probanden dieser Studie werden beim Lächeln nicht symmetrischer oder asymmetrischer. Vielmehr nähert sich die Veränderung einer Gauß`schen Normalverteilung an. Der Winkel BK verändert sich beim Lächeln signifikant stärker, wenn er in nicht lächelnder Stellung weit von der Symmetrieebene entfernt ist (Spearman-Rho-Test: p=0,015). Für alle anderen Winkel sind keine Signifikanzen diesbezüglich festzustellen. Auch gilt für BK: Die Gesichter der Frauen der Studie sind sowohl in der nl- als auch l-Messreihe bezüglich des Winkels BK signifikant symmetrischer als die der Männer (Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Tests: p<0,05). Der Bland-Altman-Test ergibt, dass der Winkel BK eher mit dem Ästhetikwinkel vergleichbar ist als der Winkel BN. Für zukünftige Vermessungen mit dem Clinometer sollte die Gesichtsmitte daher eher durch Hinzuziehen der Kinnmitte, als der Nasenachse zur Bestimmung des Ästhetikwinkels miteinbezogen werden. Weiterführend ist die softwaregestützte Gesichtsvermessungsmethode mit Primos body bezüglich der Messgenauigkeit dem Clinometer überlegen. Die vorliegende Dissertation kann somit ein neues bildgebendes Verfahren im Bereich der dreidimensionalen Gesichtsvermessung spe-ziell für das kieferorthopädische und kieferchirurgische Gebiet vorstellen, mit Hilfe jener zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten in Diagnostik, Planung, Therapie und Nachsorge bestehen. Zusätzlich sollen die Ergebnisse Anstoß für weitere Forschungen im Bereich der dreidimensionalen Gesichtsvermessung sein um zukünftig invasive bildgebende Verfahren ersetzten zu können.
1. Hintergrund und Ziel der Studie: Bei der Thrombolysetherapie des akuten ischämischen Schlaganfalls ist die Dosierung des Thrombolytikums strikt an das Körpergewicht des Patienten gebunden. Dies ist notwendig um die Effektivität der Therapie zu gewährleisten und um das Auftreten von Blutungskomplikationen weitestgehend zu verhindern. Aufgrund unterschiedlichster Faktoren, wie beispielsweise Einschränkungen des Bewusstseinszustands, oder aber Aphasie und Dysarthrie, sind viele potentielle Lyse-Patienten jedoch nicht in der Lage, ihr Körpergewicht dem behandelnden Arzt mitzuteilen. In vielen Fällen fehlen in der Akutsituation die Zeit, sowie die entsprechenden technischen Möglichkeiten, insbesondere bettlägerige Patienten zu wiegen. Folglich wird das Körpergewicht oftmals vom Arzt nach Augenmaß abgeschätzt, was erwiesenermaßen mit Ungenauigkeiten verbunden ist. Ziel der Studie war es, Approximationsmethoden zu entwickeln, die das Körpergewicht des Patienten anhand einfach erhältlicher anthropometrischer Maße zuverlässig zu bestimmen vermögen. 2. Methoden: Auf Grundlage anthropometrischer Daten einer bevölkerungsbasierten Population von 6.954 erwachsenen Probanden wurden, mittels linearer Regression, Approximationsformeln zur Abschätzung des Körpergewichts erstellt. Diese Formeln beinhalteten die Parameter „Körpergröße“, „Bauchumfang“ und „Hüftumfang“, sowie teilweise das Lebensalter der Person. Die verwendeten Parameter stellten allesamt unabhängige Prädiktoren des Körpergewichts dar. Die geschlechtsspezifischen Formeln wurden anschließend anhand einer unabhängigen Gruppe von 178 Patienten (90 Männer, 88 Frauen, Durchschnittsalter: 67,3 Jahre [±15,6 Jahre]) validiert. Einschlusskriterium war hierbei die Verdachtsdiagnose eines Schlaganfalls bei einer notfälligen stationären Aufnahme in die neurologischen Klinik des Klinikums der Johann-Wolfgang Goethe Universität Frankfurt am Main im Zeitraum April bis August 2006. Unter Verwendung des Goldstandards „Wiegung“, wurde die Genauigkeit der anthropometrischen Gewichtsapproximationen mit der Genauigkeit von jeweils zwei unabhängigen visuellen Schätzungen von in der Schlaganfall-Thrombolyse erfahrenen Ärzten verglichen. Für die klinische Nutzung wurden Approximationshilfen (ein Internet-Rechner und Nomogramme) entwickelt, die den Gebrauch der anthropometrischen Approximationsformeln erleichtern sollen. 3. Ergebnisse: Unter Verwendung der anthropometrischen Approximationsformeln konnten genauere Abschätzungen des wahren Körpergewichts erzielt werden, als durch rein visuelle Schätzung. Für die einfachsten und gleichzeitig genauesten Approximationsformeln (Approximationsmodell 1) betrug die durchschnittliche absolute Abweichung vom gewogenem Körpergewicht 3,1 kg (± 2,6 kg). Die Formeln waren somit signifikant genauer als die beiden Schätzungen durch Ärzte (Schätzung 1: 6,5 kg [± 5,2 kg], Schätzung 2: 7,4 kg [± 5,7 kg]; p < 0,001 für die Genauigkeitsvergleiche zwischen der jeweiligen Schätzung und der Approximation). Die Verwendung der Approximationsformeln reduzierte den Anteil aller Schätzungen, die mehr als 10% vom wahren Körpergewicht abwichen, von 31,5% (Schätzung 1) bzw. 40,4% (Schätzung 2) auf 6,2% (Approximationsmodell 1). In lediglich einem Fall (0,6%) wich das approximierte Gewicht mehr als 20% vom wahren Körpergewicht ab, wohingegen dies in 4,6% (Schätzung 1), respektive 8,5% (Schätzung 2) der Fälle für die Schätzungen zutraf. Die Benutzung der auf den Approximationsformeln basierenden Nomogramme führte zu keiner relevanten Verschlechterung der Schätzgenauigkeit (durchschnittliche absolute Abweichung vom gewogenen Körpergewicht 3,11 kg [± 2,69 kg], Anteil der Fehlschätzungen > 10% des Körpergewichts: 7,3%). Mit einer durchschnittlichen absoluten Abweichung vom wahren Körpergewicht von 2,7 kg (± 2,4 kg) und einem Anteil von 3,4% der Gewichtsschätzungen mit einer Abweichung von mehr als 10% vom wahren Gewicht, waren lediglich die Gewichtsangaben der Patienten selbst genauer als die anthropometrischen Approximationen. Die Messung der anthropometrischen Parameter dauerte durchschnittlich 99,5 Sekunden (± 36,7 s), für die Berechnung des Körpergewichts mittels Nomogramm wurden im Durchschnitt 56,7 Sekunden (± 15,3 s) benötigt. Die Übereinstimmung der Messergebnisse zwischen verschiedenen Untersuchern war hoch (Intraclass correlation Coefficients [ICC] für Körperlänge: 0,9978 [95% Konfidenzintervall 0,9954 - 0,9991], ICC für Bauchumfang: 0,9891 [0,9771 - 0,9953], ICC für Hüftumfang: 0,9921 [0,9836 - 0,9966]). 4. Schlussfolgerung: Durch die Verwendung von Approximationsformeln, basierend auf einfach bestimmbaren anthropometrischen Messgrößen (Körperlänge, Bauch- und Hüftumfang) ist es möglich, innerhalb kurzer Zeit eine relativ genaue Abschätzung des Körpergewichts von Schlaganfallpatienten zu erhalten. In Situationen, in denen das Körpergewicht des Patienten nicht umgehend erfragbar oder durch Wiegung bestimmbar ist, kann die vorgeschlagene Approximationsmethode helfen, grobe Schätzfehler und in der Folge Dosierungsfehler bei dosiskritischen Medikamenten zu minimieren.
In dieser Studie wurden drei Patientenkollektive der pädiatrischen Gerinnungsambulanz der Uniklinik Frankfurt auf das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern (APA) untersucht: 1.) Kinder mit verlängerter PTT (n=121) 2.) Kinder mit Z.n. cerebralen Infarkten (n=20) 3.) Kinder mit Z.n. venösen Thrombosen (n=29) Diese drei Kollektive wurden mit drei dem jeweiligen Patientenkollektiv alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollkollektiven verglichen: 1.) Kontrollgruppe A: das dem Kollektiv mit Kindern mit verlängerter PTT entsprechende Kontrollkollektiv (n=25) 2.) Kontrollgruppe B: das dem Kollektiv mit Kindern mit cerebralen Infarkten entsprechende Kontrollkollektiv (n=20) 3.) Kontrollgruppe C: das dem Kollektiv mit Kindern mit Thrombosen entsprechende Kontrollkollektiv (n=29) Der statistische Vergleich zwischen den Patientenkollektiven und dem jeweils entsprechenden Kontrollkollektiv erfolgte mit dem Fisher´s exact Test oder dem Wilcoxon-Mann-Whitney-UTest. Es wurden folgende Parameter bestimmt, um die Patienten und die Kontrollen als „Antiphospholipid-Antikörper-positiv“ bzw. „Antiphospholipid-Antikörper-negativ“ zu klassifizieren: Die Anticardiolipine (ACL) IgG und IgM, die Anti-ß2-Glykoproteine I (Anti-ß2GP I) IgG, IgM und IgA, Lupus Screen, Lupus Ratio und die PTT. Bei einzelnen Patienten konnten als weitere Bestätigungstests ebenfalls KCT und ICA herangezogen werden. Als „APA-positiv“ wurden diejenigen Kinder eingestuft, die erhöhte mittels ELISA bestimmte ACL oder Anti-ß2GP I hatten und/oder die positive, über die PTT als Screeningtest und den Lupus Screen und die Lupus Ratio als Bestätigungstests ermittelte Lupusantikoagulantien (LA) hatten. Als Grenzwerte wurden für die ACL und die Anti-ß2GP I die 95. Percentilen der drei Kontrollkollektive berechnet, wobei diese Werte, mit Ausnahme der Anti-ß2GP I, deutlich unter den Grenzwerten des Testherstellers lagen. Für die PTT, den Lupus Screen, die Lupus Ratio, die KCT und den ICA wurden als Grenzwerte die Testherstellerangaben übernommen. APA wurden bei 53/121 Kindern mit verlängerter PTT, bei 13/20 Kindern mit cerebralen Infarkten und bei 16/29 Kindern mit Thrombosen diagnostiziert und traten in allen drei Patientenkollektiven signifikant häufiger (p<0,05) als in dem jeweils entsprechenden Kontrollkollektiv auf. Es wurde eine Odds Ratio von 7,43 errechnet, bei positiven APA einen cerebralen Infarkt zu erleiden und eine Odds Ratio von 7,38, bei positiven APA eine venöse Thrombose zu bekommen. Die Titer der ACL IgG lagen bei den Kindern mit verlängerter PTT und bei den Kindern mit Thrombosen signifikant höher als in der Kontrollgruppe A bzw. C (p=0,002; p<0,001). Erhöht waren die ACL IgG signifikant häufiger bei den Kindern mit cerebralen Infarkten und bei den Kindern mit Thrombosen als in der Kontrollgruppe B bzw. C (p=0,044; p=0,002). Die Titer der ACL IgM lagen in allen drei Patientenkollektiven signifikant höher als in den drei Kontrollgruppen (p<0,05), und bei den Kindern mit cerebralen Infarkten waren die ACL IgM signifikant häufiger erhöht als in der Kontrollgruppe B (p=0,008). Die Titerhöhe der Anti-ß2GP I IgG, IgM und IgA war in keinem der Patientenkollektive signifikant höher als in den Kontrollgruppen. Auch waren Anti-ß2GP I IgG, IgM und IgA in keinem der Patientenkollektive signifikant häufiger erhöht als in der entsprechenden Kontrollgruppe. Die Werte des Lupus Screens lagen in keinem der Patientenkollektive signifikant über denen des entsprechenden Kontrollkollektivs, jedoch wurde bei den Kontrollen im Gegensatz zu den Patienten kein einziger positiver Lupus Screen durch eine erhöhte Lupus Ratio bestätigt, sodass, auch unter Berücksichtigung der PTT, der KCT und des ICA, bei den Kindern mit verlängerter PTT signifikant häufiger LA nachgewiesen wurden als in der Kontrollgruppe A (p=0,003). Bei den Kindern mit Thrombosen waren LA häufiger positiv als in dem Kontrollkollektiv C, aber ohne Signifikanz (p=0,068). APA scheinen eine wichtige Rolle in der Thrombophilie-Diagnostik zu spielen, wobei wir einen statistischen Zusammenhang zwischen ACL und Thrombosen sowie zwischen ACL und cerebralen Infarkten fanden. Auch können vermutlich APA in vielen Fällen für eine verlängerte PTT bei ansonsten klinisch unauffälligen Kindern verantwortlich gemacht werden. Ob es von Bedeutung ist, bei einem Thrombophilie-Screening bzw. zur Abklärung einer TTVerlängerung die Anti-ß2GP I zu bestimmen, wird durch unsere Studie in Frage gestellt.
Bei dieser Studie wurde die antivirale Effektivität, sowie die Verträglichkeit von einem selektiven NS3/4A Protease-Inhibitor als Monotherapie und in Kombination mit Peginterferon alfa-2a über einen Behandlungszeitraum von 14 Tagen evaluiert. Bezüglich der Hepatitis unvorbehandelte Patienten mit einer Genotyp 1 Infektion wurden in unterschiedliche Therapiearme randomisiert: (i) Placebo und Peginterferon alfa-2a (n=4), (ii) Telaprevir Monotherapie (n=8) oder (iii) Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (n=8). Telaprevir wurde in oraler Tablettenform mit jeweils 750 mg alle 8 Stunden verabreicht und Peginterferon alfa-2a wurde einmal wöchentlich 180 μg subkutan injiziert. Bei der Studie zeigte sich ein medianer Abfall der HCV RNA von Beginn der Therapie bis zu letztem Behandlungstag 15 von -1.09 log10 (Bereich: -2.08 log10 und -0.46 log10) in der Placebo und Peginterferon alfa-2a-Gruppe; -3.99-log10 (Bereich: -5.28 und -1.26) in der Telaprevir-Gruppe, und -5.49-log10 (Bereich: -6.54 und -4.30) in der Kombinations- Gruppe mit Telaprevir plus Peginterferon alfa-2a. Bei 4 Patienten, die mit Telaprevir und Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, war die HCV RNA an Tag 15 nicht mehr nachweisbar und bei einem Patienten, der initial mit Telaprevir behandelt wurde. Insgesamt kam es unter der Therapie zu keinem viralen Durchbruch unter der Kombination mit Telaprevir und Peginterferon alfa-2a während der 14-tägigen Behandlung innerhalb der Studie. Die meisten Nebenwirkungen waren von milder Intensität und es kam zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen oder vorzeitigen Therapieabbrüchen. Die Studie zeigte eine potente antivirale Wirksamkeit von Telaprevir als Monotherapie und bei der Kombination mit Peginterferon alfa-2a kam es zu einer gesteigerten antiviralen Aktivität. Bereits aufgrund dieser Ergebnisse initiierte, größere Studien werden nun evaluieren, ob Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin die dauerhaften antiviralen Ansprechraten verbessern kann.
Die zunehmende Resistenzentwicklung bei der Therapie gegen Herpes Simplex Viren vom Typ-1, besonders bei immundefizienten Patienten, erfordert die Entwicklung von Therapie-Alternativen. In Anlehnung an die Erkenntnisse der Traditionellen Chinesischen Medizin, die sich die Wirksamkeit von Heilpflanzen zu Nutze macht, wurde in dieser Arbeit das antivirale Potential von Extrakten aus Rheum Spezies gegen HSV-1 untersucht. Rheum oder Rhabarber gehört zur Familie der Polygonaceae. Die hier verwendeten Extrakte stammen aus den Wurzeln und Rhizomen von Rheum palmatum L. und Rheum rhaponticum, welche ursprünglich aus Asien stammende Heilpflanzen sind. Rheum ist reich an polyphenolen Inhaltsstoffen der Gruppe der Flavonoide und Tannine, welche Gegenstand der Forschung sind und denen schon vielfache pharmakologische Wirkungen zugesprochen wurden. Die antivirale Wirksamkeit von Rheum wurde bislang nur in der chinesischen Literatur veröffentlicht, wo bestimmte Untersuchungen mit HBV und HSV vorgenommen wurden. Hier wurde in einem Zellkulturmodell mit Vero-Zellen eine antivirale Testung vorgenommen. Die Auswirkungen der Rheum Extrakte auf den durch HSV-1 verursachten zytopathischen Effekt wurden untersucht. Eine Verminderung oder das Fehlen des CPE wurde als antivirale Wirksamkeit gewertet. In zwei Versuchsreihen, einmal mit simultaner Beimpfung der Vero-Zellen mit Virus in einer MOI von 0,01 und Extrakten in Konzentrationen von 500µg/ml bis 4µg/ml und dann mit viraler Vorinkubation von 1, 6 und 24 Stunden wurde das Verhalten der Zellen beobachtet. Unter dem Auflichtmikroskop wurde das Ausmaß des CPE beurteilt und anschließend mit Hilfe des Computerprogramms CalcuSyn die IC50 Werte berechnet. Der Wert der 50% inhibitorischen Konzentration sagt aus, bei welcher Extraktkonzentration 50% der Zellen einen CPE aufweisen und ist somit Maß für die antivirale Wirksamkeit. Weiterhin wurden die Rheum Extrakte mittels MTT-Assay auf ihre Zytotoxizität hin untersucht und der TC50 Wert als Maß der Toxizität berechnet. Der aus IC50 und TC50 berechnete Therapeutische Index setzt Wirksamkeit und Toxizität in Relation und ist ein Wert für die mögliche Validität einer Substanz. Je höher dieser Wert, desto viel versprechender die Substanz. Besonders Extrakte 9, 10 und 17 bedürfen der genaueren Betrachtung, da sie in der vorliegenden Untersuchung Therapeutische Indexe von >12, >9,8 und >17,9 gezeigt haben. Dies deutet auf ein antivirales Potential, bei keiner nachweisbaren Zytotoxizität in verwendeten Konzentrationen, hin. Im Vergleich zeigte Aciclovir einen TI von 22. Mit diesen drei Substanzen wurde der Versuch dann mit viraler Vorinkubation von 1, 6 und 24 Stunden wiederholt. Vor Allem Extrakt Nr. 17 zeigte auch bei Vorinkubation von einer und sechs Stunden mit einem IC50 von 80µg/ml und 95,5 µg/ml eine signifikante Reduktion des CPE. Dies gibt einen Hinweis auf die mögliche Art des Wirkmechanismus, denn Zeichen der Wirksamkeit trotz Vorinkubation sprichen für eine Intervention im späteren Stadium des viralen Replikationszyklus. Problematisch ist die Übertragung der hier ermittelten in vitro Ergebnisse auf in vivo Verhältnisse. Allerdings sind die Ergebnisse vielversprechend und eine weiterführende Untersuchung erscheint lohnenswert. Hier ist vor Allem die genaue Charakterisierung und Isolierung der Inhaltsstoffe der wirksamen Extrakte notwendig. Nachfolgend könnte die Wirksamkeit der ermittelten Polyphenole in einem Tierversuch verifiziert werden.
Aortale Partikelfiltration zur Reduktion von neurologischen Komplikationen in der Koronarchirurgie
(2006)
Eine verminderte Neuropathogenität nach kardialen Eingriffen, die durch technischen Fortschritt erreicht werden könnte, wird durch das alternde Patientenkollektiv mit steigender Inzidenz für Arteriosklerose und erhöhtem Risiko zerebraler Komplikationen ausgeglichen. Zerebrale Dysfunktionen bleiben die häufigste Ursache für postoperative Morbidität und Mortalität. Als wichtigste Quelle partikulärer Embolien gilt die aortale Verkalkung. Der Zusammenhang zwischen partikulären Embolien und konsekutiver zerebraler Dysfunktion ist bekannt. Kritischer Zeitpunkt für die Embolisation der Gewebspartikel in das Gehirn ist die Öffnung der Aortenklemme. Es konnte gezeigt werden, dass die Platzierung eines intraaortalen Filters kurz vor Öffnung der Aortenklemme, die Inzidenz der neurologischen und neuropsychologischen Komplikationen in einer Hochrisiko-Patientengruppe reduzierte. Die vorliegende prospektiv randomisierte Studie untersuchte 50 Patienten mit niedrigem Risikoprofil, die sich im Zeitraum August 1999 bis Februar 2001 einer aortokoronaren Bypassoperation mit kardiopulmonalem Bypass, unterzogen. Bei 25 Patienten wurde der intraaortale Filter (Embol-X Inc, Mountain View, CA) eingesetzt. Zur Beurteilung der Effizienz der intraaortalen Filtration wurden neuropsychologische Untersuchungen (Mosaik-Test, Benton-Test, Zahlenverbindungs-Test, Zahlennachsprech-Test, d2-Test, Beck-Depressions-Inventar) erhoben und als laborchemisches Korrelat das S-100B-Protein und die NSE bestimmt. Die neuropsychologischen Untersuchungen wurden präoperativ, 5 Tage und 2 Monate postoperativ durchgeführt. Die Laborparameter wurden zu fünf Abnahmezeitpunkten bestimmt (vor Narkoseeinleitung, nach Beginn der extrakorporalen Zirkulation, 10 Minuten nach Öffnen der Aortenklemme, eine Stunde und 24 Stunden postoperativ) bestimmt. Die Patientengruppen zeigten hinsichtlich der demografischen und intraoperativen Daten keine statistisch signifikanten Unterschiede.Neurologische Komplikationen fanden sich in keiner der Gruppen. Die Ergebnisse der neuropsychologischen Untersuchungen zeigten im Gruppenvergleich für keinen Zeitpunkt einen signifikanten Gruppenunterschied. Die Mittelwerte des S-100B-Protein-Konzentration der Gruppe mit Filter waren zu allen Abnahmezeitpunkten niedriger als in der Gruppe ohne Filter, das Signifikanzniveau von 5% wurde nur zum Abnahmezeitpunkt nach Beginn der EKZ erreicht; es handelte sich hierbei also nicht um einen methoden-, sondern wahrscheinlich patientenbedingten Unterschied. Die Mittelwerte der NSE-Konzentration unterschieden sich im Gruppenvergleich nicht. Die Tatsache, dass sich weder aus den neuropsychologischen Untersuchungen, noch der NSE-Konzentration pathologische Werte ergaben, sehen wir im niedrigen Risikoprofil des Patientenkollektivs begründet. Bei sonst homogener Risikofaktorverteilung wurden bei 7 von 50 Patienten palpatorisch aortale Plaques oder Verkalkungen nachgewiesen (14%). Die Daten der zwei Patienten aus der Gruppe ohne Filter und der 5 Patienten aus der Gruppe mit Filter wurden gesondert ausgewertet. Trotz des erhöhten Risikos zeigte sich bezüglich der postoperativen Ergebnisse kein Unterschied. Ob dieser Risikoausgleich der intraaortalen Filtration zuzuschreiben ist, bleibt zum jetzigen Zeitpunkt eine Annahme. Zusammenfassend konnten wir in dieser Patientengruppe mit niedrigem Risikoprofil bezüglich der neurologischen und neuropsychologischen Ergebnisse keinen Behandlungsvorteil der intraaortalen Filtration feststellen. Weitere Untersuchungen von Patientengruppen mit aortaler Verkalkung oder Plaquebildung werden notwendig sein, um den Nutzen der aortalen Filtration beurteilen zu können.
Apoptose ist ein gemeinsamer Pathomechanismus vieler Autoimmunerkrankungen, so auch im Rahmen der Schilddrüsenautoimmunerkrankungen, deren häufigste Hashimoto Thyreoiditis und Morbus Basedow (Graves’ disease) darstellen. Während eine gesteigerte Apoptoserate der Schilddrüsenzellen bei Hashimoto Thyreoiditis zur Entwicklung einer Hypothyreose führt, sind es bei Morbus Basedow die infiltrierenden Lymphozyten, die durch Apoptose zu Grunde gehen, während die Schilddrüsenzellen unter dem protektiven Einfluß anti-apoptotischer Signale proliferieren können. Der zu Grunde liegende Pathomechanismus wird in der Reifung und Aktivierung des Immunsystems angenommen. Einige potentielle Ursachen sind eine insuffiziente systemische Elimination autoreaktiver Lymphozyten im Rahmen der positiven und negativen Selektion im Thymus, ein Versagen der peripheren immunological ignorance, oder eine inadäquate Aktivierung von Lymphozyten in einem pro-inflammatorischen Milieu. All diese Mechanismen können durch eine inadäquate Apoptose ausgelöst oder verstärkt werden. Die Fas/FasL-induzierte Kaskade ist einer der Haupt-Signalwege in der Apoptose-Induktion. Seine Bedeutung im Rahmen von Autoimmunerkrankungen ist vielfach untersucht, und eine Assoziation genetischer Polymorphismen in Fas und seinem Liganden wurde bereits für einige organspezifische und generalisierte Erkrankungen gezeigt (Typ I Diabetes, Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis u.a.). Das genetisch vermittelte Risiko dieser Erkrankungen wird bisher vor allem der HLA DQ-Region und Polymorphismen im CTLA-4-Gen zugeschrieben. Aufgrund der funktionellen Relevanz der Fas/FasL-vermittelten Apoptose im Rahmen autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen wurden im Rahmen dieser Arbeit Kandidatengene untersucht, die von funktioneller Relevanz für die Entstehung autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen sind: die Apoptose-regulierenden Faktoren Fas, FasL und Bcl-2. 209 Familien kaukasischen Ursprungs mit insgesamt 730 Individuen, bei denen mindestens eines der Kinder an Hashimoto Thyreoiditis (n = 100) oder an Morbus Basedow (n = 109) erkrankt war, wurden genotypisiert auf zwei Polymorphismen des Fas-Gens (g-670 G-A in der Promotorregion, g-154 C-T in Exon 7), drei FasL Genpolymorphismen (C -843 T und EBP im Promotor, A IVS2nt-124 G in Intron 2) und einen Polymorphismus im Bcl-2-Gen. Nach Durchführung einer indirekten Haplotypisierung, Chi2- und Extended Transmission Disequilibrium-Test waren weder einzelne Fas- bzw. FasL-Polymorphismen noch kombinierte Haplotypen mit Hashimoto Thyreoiditis oder Morbus Basedow assoziiert. Bei der Analyse des Bcl-2 Polymorphismus ergab sich eine Tendenz zu einer Assoziation des G-Allels mit beiden Thyreopathien. Subgruppen-Analysen (männliche vs. weibliche Patienten, CTLA-4-Genotypen, DQ-Haplotypen) ergaben keinen weiteren Informationsgehalt, die Daten italienischer und deutscher Familien unterschieden sich ebenfalls nicht. Zusammenfassend ergeben die Daten keinen signifikanten Beitrag der untersuchten Varianten in Bcl-2, Fas oder FasL zum genetischen Risiko autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen. Zur Entwicklung möglicher diagnostischer und therapeutischer Optionen für autoimmune Schilddrüsenerkrankungen wird die Untersuchung weiterer funktionell bedeutsamer Regulatoren der apoptotischen Signaltransduktionswege von Bedeutung sein.
Der Behandlungserfolg maligner Erkrankungen mit konventionellen Chemotherapeutika wird durch hohe Morbiditäts- und Mortalitätsraten infolge schwerer Nebenwirkungen aufgrund der unselektiven Wirkung auf den proliferierenden Zellpool und durch zunehmende Resistenzentwicklungen gegen das jeweils eingesetzte Therapeutikum limitiert. Zusätzlich wirken konventionelle Chemotherapeutika bei niedrig-malignen Tumoren mit geringer Proliferationsrate nur unzureichend. Intensive Forschungen beschäftigen sich deshalb mit der Entwicklung spezifischer Therapeutika, die ausschließlich den entarteten Zellklon angreifen, indem sie den zur Transformation der Zelle führenden molekularen Mechanismus, der zur Störung der Induktion oder des Ablauf des programmierten Zelltodes (Apoptose) oder zur gesteigerten Zellprogression führt, gezielt antagonisieren. SRC-Kinase-Inhibitoren gehören zu diesen innovativen Substanzen der so genannten „Molecular Targeted Therapy“. Sie hemmen selektiv SRC-Kinasen, die zur Gruppe der intrazellulären Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen zählen und an der Pathogenese verschiedener malignen Erkrankungen beteiligt sind. Ihr antiproliferatives Potential konnte in vitro sowohl in der Therapie solider Tumoren, als auch der CML und CLL nachgewiesen werden. In dieser Dissertation wurde gezeigt, dass die neuen SRC-Kinase-Inhibitoren AZD0424, AZD0530 und AZM559756 bei Einsatz mikromolarer Konzentrationen in der Lage sind, in Bcr-Abl-, c-Kit- und PDGF-negativen B-Zell-Lymphomzelllinien Apoptose zu induzieren und die Zellprogression durch Beeinflussung des Zellzykluses zu unterdrücken. Dabei erwies sich die Substanz AZD0424 als der am stärksten wirksame Apoptose-Induktor. Durch umfangreiche Untersuchungen der Responder- (DOHH-2 und WSU-NHL) und Nonresponderzellen (Jurkat und Raji) zur Apoptosekaskade konnten die Schlüsselmoleküle des durch die neuen SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten programmierten Zelltodes identifiziert werden. So lies sich die Aktivierung des extrinsischen und intrinsischen Apoptoseweges nachweisen. In Responderzellen erfolgten eine Aktivierung von Initiator- (-8 und -9) und Exekutorcaspasen (-3, -6 und -7), die Zerstörung des mitochondrialen Membranpotentials sowie die Spaltung von Bid, Rb und PARP. Des Weiteren konnten in den Responderzellen eine Downregulation von antiapoptotischen Bcl-xl und eine Downregulation der Apoptoseinhibitoren Survivin, cIAP-1 und c-Flip als apoptosevorantreibene Schritte identifiziert werden. Ebenso lies sich ausschließlich in den behandelten Responderzellen eine Downregulation der c-Abl-Kinase und eine Verminderung der Akt-Phosphorylierung nachweisen. Die Untersuchung der basalen Expression der SRC-Kinasen in den getesteten Lymphomzelllinien bestätigte, dass SRC-Kinasen in unterschiedlichen malignen Erkrankungen fehlgesteuert sind und sich durch ein vom Normalzustand abweichendes Expressionsmuster auszeichnen. Des Weiteren konnten Lyn, Fyn und Lck als Haupteffektor-SRC-Kinasen der neuen SRC-Kinase-Inhibitoren identifiziert werden: so lies sich in allen behandelten Zellen eine Downregulation der SRC-Kinase Lck sowie der phosphorylierten Isoformen p-Lck-Tyr505 und p-Lyn-Tyr507 nachweisen. Durch vergleichende Western Blot Analysen zwischen Responder- und Nonresponderzelllinien gelang es, Charakteristika der Zellen zu identifizieren, die Erklärungen für das unterschiedliche Ansprechen der Zellen auf SRC-Kinase-Inhibitoren anbieten. So wurde gezeigt, dass sich Responderzellen im Gegensatz zu Nonresponderzellen durch eine deutlich geringere c-Myc Expression auszeichnen. Somit deckt diese Arbeit die molekularen Mechanismen der durch SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten Apoptosekaskade in B-Zell-Lymphomzellen auf, zeigt wesentliche Schlüsselmoleküle der SRC-vermittelten intrazellulären Signaltransduktion auf, die letztendlich zur Initiierung des programmierten Zelltodes und der Inhibition der Zellzyklusprogression führen und identifiziert entscheidende, für das Ansprechend der Zellen verantwortliche Proteine. Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass die neuen SRC-Kinase- Inhibitoren großes antiproliferatives Potential in B-Zell-Lymphomzellen besitzen. Damit stellen sie eine neue, aussichtsreiche Therapieoption in der Behandlung der Lymphomerkrankungen dar. Insbesondere für die Therapie der niedrig-malignen Non-Hodgkin-Lymphome, für die es trotz zahlreicher Forschungsbestrebungen bis heute keine kurativen Behandlungsmöglichkeiten gibt, könnten mit diesen Substanzen verbesserte Heilungschancen erzielt werden. Durch die Aufdeckung der molekularen Mechanismen der durch SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten Apoptose, die sich in der Tat von denen der konventionellen Zytostatika unterscheiden, ergibt sich ferner die Möglichkeit, durch eine Kombination beider Chemotherapeutika synergistische Erfolge in der Behandlung maligner Erkrankungen zu erreichen. So könnten zum einen durch Einsatz niedriger Wirkstoffdosen die Nebenwirkungen für den Patienten reduziert werden. Zum anderen könnten mittels der neuen SRC-Kinase-Inhibitoren Resistenzen gegen konventionelle Zytostatika überwunden werden. Somit liefert diese Arbeit wesentliche Grundlagen für weitere, aussichtsreiche in vivo Untersuchungen der SRC-Kinase-Inhibitoren bezüglich einer Optimierung der Therapie der Lymphomerkrankungen.
Einführung: Die höchste Offenheitsrate in der arteriellen Bypasschirurgie der unteren Extremitäten wird mit einem Segment der Vena saphena magna (VSM) von ausreichender Länge und Durchmesser erreicht. Dabei ist der Venendurchmesser der einzige signifikant korrelierende Faktor für das Auftreten einer Transplantatsstenose und damit der beste Prädiktor für die primäre und die sekundäre 2-Jahre-Durchgängigkeitsrates. In 20-40% der Patienten fehlt ein bzgl. des Lumens geeignetes Segment der Vena saphena magna zur Herstellung eines Bypasses bei der primären Operation. Daher wurde eine Technik entwickelt, kleinlumige Vena saphena magna Segmente mittels einer Valvulotomie zu erweitern.
Ziel: Eine zu kleinlumige Vena saphena magna soll VSM für eine spätere Verwendung als autologes Bypassmaterial der unteren Extremität konditioniert werden. Die häufigsten Indikationen für eine derartige Konditionierung sind die Bypassverwendung bei der operativen Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) und beim Aneurysma der Arteria poplitea (PA).
Methoden: Diese prospektive Pilotstudie würde zwischen Juni 2007 und November 2011 durchgeführt. 25 Patienten (26 Fälle) mit einem VSM Durchmesser zwischen 2 und 3mm erhielten eine in situ VSM-Valvulotomie. Die Zerstörung der suffizienten Venenklappen ermöglicht einen retrograden Blutstrom in die Vena saphena magna. Der hierdurch erzeugte Wachstumsreiz soll zu einer Durchmesserzunahme der Vene führen. Nach Erreichen eines Durchmessers von > 3mm für infragenuale Rekonstruktionen und von > 3,5 mm für supragenuale Rekonstruktion wurden die konditionierten Venensegmente als Bypass implantiert. Bei 23 Patienten war die Bypassindikation eine nicht kritische pAVK. Bei 2 Patienten war ein Aneurysma der Arteria poplitea die Indikation. Einschlusskriterium für Teilnahme an der Studie war eine nicht variköse VSM mit einem Querdurchmesser zwischen 2 und 3 mm. Die Venenevaluation erfolgte duplexsonografisch im Stehen durch eine Beurteilung der epifaszialen Vena saphena magna von der Leiste bis zum Innenknöchel. Messpunkte waren: 10 cm unterhalb des Hiatus saphenus, 10 cm oberhalb des Knies, 10 cm unterhalb des Knies und 10 cm oberhalb des Innenknöchels. Um das Venenwachstum zu ermitteln, diente als Messpunkt der kleinste ermittelte Durchmesser über einem Messbereich von 10 mm.
Drei Patienten, bei denen ein femoropoplitealer Bypass oberhalb des Kniegelenkes implantiert wurde, hatten bei der Implantation einen Durchmesser der konditionierten VSM > 3.5 mm. Bei 13 Patienten mit Bypassimplantation unterhalb des Kniegelenkes war die konditionierte VSM > 3mm. Eine Wiederholung der Valvulotomie war in keinem der Patienten nötwendig. Die valvulotomierte VSM wurde bei allen Bypassoperationen offen chirurgisch entnommen. Zur postoperativen Kontrolle erfolgten eine Duplexuntersuchung und eine ABI-Messung 1,3,6,12,18 und 24 Monate nach der Implantation.
Ergebnisse: Durchschnittlich vergrößerte sich der VSM-Durchmesser von initial 2,5±0,18 mm vor Valvulotomie auf 2,8±0,2 mm, 3,0±0,3mm und 3,2±0,4 mm jeweils 30, 60 und 90 Tage nach Valvolutomie. Bei der Entnahme betrug der durchschnittliche Bypassdurchmesser 3.7±0.6 mm. Die primäre 1-Jahres-Offenheitsrate mit der valvulotomierten VSM war 81±9,8% im Vergleich zu in der Literatur publizierten 58,0%±8,4% für alloplastische Transplantate, 51% für kleinkalibrige VSM und 81,6%±3,6% für Armvenentransplantate. Die sekundäre 1-Jahres-Offenheitsrate mit der Valvulotomietechnik betrug 87%±8,3% verglichen mit 82,6% für in der Literatur angegebene Transplantationen mit kleinkalibriger VSM. Die primäre 2-Jahres-Offenheitsrate mit der Valvulotomietechnik betrug 69%±11,8%, verglichen mit 50% in der Literatur angegebener Transplantationen von kleinkalibrige VSM benutzt wurden und 72%, falls Armvenentransplantate benutzt wurden. Die sekundäre 2-Jahres-Offenheitsrate mit der Valvulotomietechnik lag bei 75%±11%.
Fazit: Die Valvulotomie kann zur Zunahme des Venendurchmessers vor Anlage eines femoro-distalen Bypasses verwendet werden, weil sie regelhaft zum Reflux in der valvulotomierten Vene führt und dadurch ein relevantes Venenwachstum verursacht. Zwischen 60 und 90 Tagen nach Valvulotomie wird ein Venenduchmesser > 3.5 mm erreicht und die valvulotomierte VSM kann als femoropoplitealer Bypass oberhalb des Kniegelenkes implantiert werden. Für eine Anastomose unterhalb des Kniegelenkes genügt ein Wachstum bis > 3 mm. Wenn die valvulotomierte Vene einen entsprechenden Durchmesser erreicht, kann die konditionierte VSM benutzt werden, um einen Bypass mit guter Offenheitsprognose zu konstruieren oder einen nicht funktionierenden Bypass zu ersetzen.
Millionen von Menschen weltweit leiden unter Kniegelenksarthrose. Ursachen hierfür sind nicht nur die altersbedingte Abnutzung des Knorpels, sondern auch erhöhte Beanspruchung durch Sport und Arbeit, verschiedene Gelenkserkrankungen, entzündliche oder rheumatische Ursachen, aber auch verschiedene Kniegelenksverletzungen. Zu den Therapieansätzen gehören als biologische Defektfüllung die Knorpelinduktionsverfahren, wie das Debridement, die Abrasionsarthroplastik, die Pridiebohrung, die darauf bauende Microfracture, die autologe Chondrozytentransplantation und die Transplantation chondrogener Materialien. Die künstliche Defektfüllung ist der Einsatz von Teil- und Totalprothesen. Ziel dieser Arbeit ist es gewesen, Patienten mit hochgradigen Kniegelenksarthrosen klinisch vor und nach der Microfracture zu erfassen, wobei der Schmerzverlauf im Vordergrund gestanden hat. Ausserdem ist die Schmerzsypmptomatik und die operativen Ergebnisse mit einem bestehendem Knochenmarksödem korreliert worden. In dieser retrospektiven klinischen Studie sind 59 Patienten mit einem arthroskopisch gesicherten Knorpelschaden von mindestens Grad III nach Outerbridge der Microfracture durch denselben Operateur unterzogen worden. Bei 26 Patienten ist präoperativ ein MRT durchgeführt worden. Zur klinischen Auswertung ist von allen Patienten ein Fragebogen beantwortet worden, der zum einen allgemeine Fragen, wie Symptomdauer, auslösende Faktoren für die Beschwerden und subjektive Besserung beinhaltet, zum anderen Fragen nach dem Score von Insall et al. enthält. Der Score nach Insall et al. setzt sich aus Knie- und Funktionsscore zusammen; es können jeweils 0 bis 100 Punkte erreicht werden. Ausserdem werden alle Patienten prä- und postoperativ untersucht. Präoperativ haben 98,3% der Patienten Schmerzen gehabt; 86,4% weisen Einschränkungen in ihrem täglichen Aktivitäten auf und 1,7% der Patienten haben ein instabiles Knie. Postoperativ sind 42,4% der Patienten schmerzfrei geworden; weitere 30,5% haben nur noch milde Schmerzen angegeben. Im Bereich ihrer täglichen Aktivität geben 49,2% der Patienten noch Probleme beim Treppenlaufen an. Insgesamt haben 78% der Patienten eine allgemeine subjektive postoperative Besserung angegeben. Im MRT sind bei 17 Patienten eine Grad-IV-Läsion vor allem am medialen Femur und korrelierend am medialen Femur und an der medialen Tibia gesehen worden. Ausserdem sind bei 15 Patienten Meniskusverletzungen und bei 6 Patienten Bandverletzungen diagnostiziert worden. Von den 26 Patienten mit einem präoperativen MRT sind bei 17 Patienten ein Knochenödem gefunden worden. In der Arthroskopie sind bei 57 von 59 Patienten ein Knorpelschaden des Grades IV, am häufigsten am medialen Femur gesehen worden. Arthroskopisch sind bei 34 Patienten Meniskusverletzungen und bei 5 Patienten Bandverletzungen diagnostiziert worden. Zur Verwertung des Knie- und Funktionsscores sind statistische Tests erhoben und die jeweiligen Medianwerte ermittelt worden. Der Medianwert des Kniescore liegt präoperativ bei 55 Punkten, postoperativ bei 95 Punkten. Der Medianwert des Funktionsscore liegt präoperativ bei 80 Punkten, postoperativ bei 90 Punkten. Die Patienten weisen im Kniescore eine deutlichere Besserung als im Funktionsscore auf, da die prä- und postoperative Differenz grösser gewesen ist. Somit haben wir uns auf den Schmerzverlauf der Patienten konzentriert und haben den Schmerzverlauf der Patienten mit Knochenödem nochmals hervorgehoben. Wir sind zu dem Schluss gekommen, dass das klinische Outcome von Faktoren, wie Alter des Patienten, Symptomdauer und Aktivitätsgrad abhängt. Begleitverletzungen, wie Meniskus- und/oder Bandverletzungen, oder Erkrankungen, wie Morbus Ahlbäck oder Osteochondrosis dissecans stellen kein Hindernis im Heilungsprozess dar. Ebenso zeigt ein Knochenmarksödem assoziiert mit einem Trauma keine Signifikanz in der allgemeinen Besserung.
Hintergrund: In der allgemeinmedizinischen Versorgung ist die Einbindung von Arzthelferinnen in der Betreuung depressiver Patienten ein innovatives Vorgehen. Jedoch ist wenig darüber bekannt, wie Arzthelferinnen ihre neue Aufgabe erleben. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Sichtweise und Erfahrungen von Arzthelferinnen, die ein Case Management für depressive Patienten in deutschen Hausarztpraxen durchgeführt haben. Methodik: Es handelt sich um eine qualitative Studie, die im Rahmen der PRoMPT-Studie (Primary Care Monitoring for Depressive Patients Trial) durchgeführt wurde. Mithilfe eines semistrukturierten Interviewleitfadens wurden 26 Arzthelferinnen interviewt und anschließend eine Inhaltsanalyse durchgeführt. Der Fokus lag dabei auf drei Schlüsselthemen: Rollenverständnis, Belastungsfaktoren und Krankheitskonzept. Ergebnisse: Die meisten Arzthelferinnen empfanden ihre neue Rolle als Bereicherung auf einer persönlichen und beruflichen Ebene. Sie sahen Ihre Hauptaufgabe in der direkten Interaktion mit den Patienten, während die Unterstützung der Hausärzte für sie von untergeordneter Bedeutung war. Belastende Faktoren durch die neue Arbeitsaufgabe betrafen die Arbeitsbelastung, die Arbeitsbedingungen und die Interaktion mit depressiven Patienten. Es zeigte sich ein sehr heterogenes Krankheitsverständnis bezüglich der Erkrankung Depression. Schlussfolgerung: Arzthelferinnen sind bereit, ihren Aufgabenbereich von Verwaltungsarbeiten auf mehr patientenzentrierte Tätigkeiten auszudehnen. Auch wenn Arzthelferinnen dabei verstärkt protokollierende Aufgaben übernehmen, ist die sich daraus ergebende Mehrbelastung nicht zu unterschätzen.
Hypoglykämien stellen in der Behandlung des Typ 1-Diabetes Mellitus ein zentrales Problem dar. Mit dem Ziel, eine möglichst physiologische Insulinsubstitution zu erreichen, um diabetische Folgeschäden zu vermeiden, steigt auch die Gefahr von Hypoglykämien deutlich an. Werden diese Hypoglykämien von den Typ-1-Diabetikern als solche erkannt, können sie durch Kohlenhydratzufuhr sehr einfach behandelt werden. Problematischer ist es, wenn die Unterzuckerung asymptomatisch bleibt und in schweren Fällen bis zum Krampfanfall oder zur Bewusstlosigkeit führt. Dies stellt eine hohe psychische Belastung für die Betroffenen und deren Umfeld dar. Man weiss, dass mit steigender Erkrankungsdauer auch die Wahrscheinlichkeit steigt, eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln. Jedoch scheinen nicht alle Typ-1-Diabetiker im Laufe ihrer Erkrankung eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln, so dass hier von einer zusätzlichen genetischen Genese dieses Krankheitsbildes ausgegangen werden kann. Hierzu untersuchte die dänische Arbeitsgruppe um Pedersen-Bjergaard 171 Typ-1-Diabetiker hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung und der Enzymaktivität beziehungsweise dem Genpolymorphismus des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Es wurde festgestellt, dass Typ-1-Diabetiker mit einer hohen Enzymaktivität, beziehungsweise dem Genpolymorphismus D/D (Deletionsallel) des ACE, ein 2.5-fach höheres Risiko haben eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu entwickeln als Typ-1-Diabetiker mit einer niedrigen Enzymaktivität beziehungsweise dem Genpolymorphismus I/I (Insertionsallel) des ACE. Sollten sich diese Daten in weiteren Studien bestätigen, könnte man mittels relativ einfacher Blutuntersuchung Voraussagen treffen, ob ein Typ-1-Diabetiker im Laufe der Erkrankung eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung entwickeln wird oder nicht. Dies hätte direkten Einfluss auf die individuelle Behandlungsstrategie. Diese mittels Fragebogen und Blutentnahme (zur Enzymbestimmung) erhobenen Daten wollten wir in dieser Studie experimentell verifizieren. Wir verwendeten die in der Hypoglykämieforschung etablierte hypoglykämische Glukose-Clamp-Technik. 26 Typ-1-Diabetiker wurden mittels experimentell induzierter und kontrollierter Hypoglykämie hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung auf endokriner, symptomatischer und neuropsychologischer Ebene untersucht. Dazu wuden die jeweiligen Blutglukose-Spiegel mittels intravenös appliziertem Insulin auf 90 mg/dl (Euglykämie), 60 mg/dl (milde Hypoglykämie) und 45 mg/dl (moderate Hypoglykämie) stabilisiert, um auf diesen Blutglukose-Niveaus Blutbestimmungen vorzunehmen, Symptome abzufragen und Reaktionstests durchzuführen. Die Enzymaktivitäten des ACE sowie der jeweilige Genpolymorphismus dieses Enzyms wurden aus venösem Vollblut bestimmt. Es wurden zwei Gruppen mit je 13 Probanden mit hoher versus niedriger ACE-Aktivität am Median der absoluten Enzymaktivität des Angiotensin-Converting-Enzyms gebildet. Die Auswertung unserer Daten zeigte eine qualitativ gut durchgeführte Untersuchung, die angestrebten Blutzuckerspiegel wurden erreicht und alle Probanden haben die geforderten Tests beziehungsweise Fragebögen absolviert. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied der Typ-1-Diabetiker mit einer hohen ACE-Aktivität hinsichtlich ihrer Hypoglykämiewahrnehmung auf endokriner, symptomatischer und neuropsychologischer Ebene gegenüber der Vergleichsgruppe mit niedriger ACE-Aktivität. Die von Pedersen-Bjergaard veröffentlichten Daten konnten in dieser Arbeit experimentell nicht nachgewiesen werden. Es ist allerdings zu bedenken dass die von Pedersen-Bjergaard publizierten Arbeiten anhand retrospektiv ermittelter Daten entstanden sind, wohingegen in dieser vorgelegten Arbeit die Daten in einer experimentellen klinischen Studie erhoben worden sind. Als entscheidenden Nachteil dieser Arbeit darf man das geringe Probandenkollektiv sehen, was die statistische Aussagekraft verringert. Weitere klinische Studien mit einer größeren Anzahl an Probanden sollten folgen, um nach genetischen Ursachen für die Entstehung einer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zu suchen.
HINTERGRUND: Asthma ist die häufigste chronische Krankheit bei Kindern und Jugendlichen, wobei bei einem Großteil bereits erste Exazerbationen im Vorschulalter auftreten. Diese sind meist mit stationären Aufenthalten verbunden, jedoch gibt es nur wenige detaillierte zeitliche und demografische Untersuchungen dieser besonders schweren Asthmakohorte. Ebenso gibt es kaum Untersuchungen über die Verteilung der Asthmaphänotypen in dieser Altersgruppe.
METHODEN: Es erfolgte eine retrospektive Analyse von 572 Krankenhausaufenthalten im Universitätsklinikum für Kinder- und Jugendmedizin Frankfurt mit der ICD Diagnose Asthma (J.45) zwischen dem 1. Januar 2008 und dem 31. Dezember 2017 bei Kindern im Alter 1-5 Jahren. Die Aufteilung erfolgte in drei Phänotypen. Allergisches Asthma (RAST und/oder Prick-Test positiv), eosinophiles Asthma (Eosinophilie >300/µl und RAST/Prick-Test negativ) und nicht-allergisches Asthma (Eosinophilie ≤300/µl und RAST/Prick-Test negativ). Akut schweres Asthma wurde definiert als akute Dyspnoe, Tachypnoe, Sauerstoffbedarf und/oder systemische Steroidtherapie. Analysiert wurden u.a. Alter, Geschlecht, Liegezeit, Therapie und Re-Hospitalisierungsrate.
ERGEBNISSE: Von 572 Krankenhausaufenthalten mit der Diagnose Asthma erfüllten 205 Patienten die Definition eines akut schweren Asthmas. Von diesen 205 Kindern wurden bereits n=55 (26,8%) vor der stationären Aufnahme mit einem inhalativen Steroid (ICS) behandelt. Die phänotypische Charakterisierung ergab folgende Verteilung: 49% wiesen Allergisches Asthma, 15% Asthma mit atopischer Dermatitis, 10% eosinophiles nicht-allergisches Asthma und 26% nicht-allergisches Asthma. Von diesen Patienten wurden 71.7% mit ICS und 15,1% mit Montelukast als Monotherapie entlassen. Die Rate der Notfallvorstellung (Notfallambulanz und Re-Hospitalisierung) innerhalb von 12 Monaten nach Entlassung war mit n=42 (20,5%) hoch. Die Zahl der Eosinophilen (> 300 µl) hatte keinen Einfluss auf die Re-Hospitalisierung. Es zeigte sich eine hohe Verschreibung von Antibiotika bei Asthma-Patienten (143 (69,8%) der 205 Patienten) während des stationären Aufenthalts, wobei nur 42 Patienten (20,5%) einen CRP-Wert über 2 mg/dl aufwiesen.
Schlussfolgerung: Obwohl die Asthmaprävalenz bei Schulkindern höher ist, leiden Vorschulkinder im Alter von 1-5 Jahren häufiger an schweren Asthma-Exazerbationen mit Hospitalisierung. Trotz protektiver Therapie mit ICS oder Montelukast ist die Re-Hospitalisierungsrate hoch. Die bisherigen Therapiekonzepte reichen in dieser Altersgruppe anscheinend nicht aus, um Patienten mit schwerem Asthma im Vorschulalter ausreichend zu kontrollieren. Neue Therapiekonzepte wie die Triple-Therapie mit Zugabe des Long-Acting Muscarin Rezeptors (Tiotropium) sollten dringend evaluiert werden.
Das Hodgkin Lymphom besteht aus zwei verschiedenen Typen, dem klassischen Hodgkin Lymphom (cHL) mit einem Anteil von 95% und dem nodulären lymphozytenprädominanten Hodgkin Lymphom (NLPHL). Letzteres kann sehr unterschiedliche histopathologische Wachstumsmuster zeigen, die nach Fan et al. grob in ein typisches knotiges (Muster A) und in atypische diffuse Wachstumsmuster (Muster C und E) unterteilt werden können. Patienten mit einem NLPHL, das zum diffus wachsenden Subtyp zählt, präsentieren sich häufiger in klinisch fortgeschrittenen Stadien als jene Patienten mit einem NLPHL, das ein knotiges Wachstumsmuster zeigt. Im Gegensatz dazu präsentiert sich das T-Zell/Histiozytenreiche großzellige B-Zell Lymphom (THRLBCL) in einem fortgeschrittenen Stadium mit einer oftmals schlechten Prognose. NLPHL vom diffusen Typ weisen starke Ähnlichkeiten mit dem THRLBCL sowohl in Bezug auf Histomorphologie als auch klinische Eigenschaften auf und sind dadurch manchmal nur schwer voneinander zu unterscheiden.
Das Wachstumsmuster eines Tumors hängt unter anderem von der Verteilung der Blutgefäße im Tumorgewebe ab. Viele aktuelle Studien weisen darauf hin, dass die Gefäßneubildung (Angiogenese) eine wichtige Rolle in der Entwicklung von hämatologischen Tumoren spielt. Durch diesen Prozess kann der Tumor zu ausreichend Sauerstoff und Nährstoffen gelangen, um invasiv zu wachsen und zu metastasieren. Die Gefäßdichte ist ein anerkannter Marker für die Auswertung von Gefäßneubildung in verschiedenen Tumoren.
Ein Ziel der Arbeit bestand darin, Parameter der Angiogenese, u.a. die Gefäßdichte und den queren Gefäßdurchmesser, in verschiedenen Subtypen des NLPHL und in THRLBCL im Hinblick auf eine mögliche Unterscheidbarkeit des diffusen NLPHL und des THRLBCL zu untersuchen sowie sie mit anderen Typen von malignen Lymphomen und reaktiven Lymphadenitiden (LA) zu vergleichen.
Von T-Lymphozyten ist bekannt, dass sie mit den Tumorzellen in Lymphomen in engem Kontakt stehen und einen nicht unerheblichen Anteil des Tumormikromilieus bilden. Die CD4+ Lymphozyten treten gewöhnlich über Gefäße, den hochendothelialen Venolen (HEVs), in den Lymphknoten ein.
Ein weiteres Ziel der Arbeit war es, eine mögliche Korrelation zwischen dem TLymphozyten-Zustrom und der Tumormorphologie in den betroffenen Lymphknoten zu untersuchen, um herauszufinden, ob dies die unterschiedliche Zusammensetzung im Mikromilieu der Lymphome erklären kann. Als Maß für den Zustrom wurde die Anzahl der intravaskulären T-Lymphozyten herangezogen. Zum Vergleich wurden weitere maligne Lymphome, die ein prominentes Tumormikromilieu besitzen, untersucht.
Im diffusen NLPHL und THRLBCL fanden wir eine niedrigere Gefäßdichte mit einer diffusen Blutgefäßverteilung. Im Gegensatz dazu zeigte das NLPHL mit einem typischen Wachstumsmuster, das cHL vom gemischtzelligen Typ (cHL MC) und das Angioimmunoblastische Lymphom (AITL) in den interfollikulären Arealen eine verstärkte Gefäßbildung. Es zeigte sich in allen Subtypen des NLPHL eine signifikant geringere Gefäßdichte, verglichen mit dem AITL oder den LA Fällen. LA wiesen insgesamt die höchste interfollikuläre Gefäßdichte auf. Das THRLBCL zeigte die niedrigste Gefäßdichte von allen malignen Lymphomen, die untersucht wurden, allerdings war der Vergleich von THRLBCL und den verschiedenen Subtypen des NLPHL nicht signifikant. Wir konnten zeigen, dass die diffusen Subtypen des NLPHL und das THRLBCL ein ähnliches Wachstumsmuster der Blutgefäße mit einer verminderten Gefäßdichte und nicht mehr identifizierbaren follikulären Bereichen vorweisen, im Gegensatz zu den beibehaltenen follikulären Mustern, die wir im typischen NLPHL fanden. Die Anzahl der intravaskulären T-Zellen war am höchsten im cHL MC sowie im typischen NLPHL. Signifikant geringer fielen die intravaskulären TLymphozyten-Werte im THRLBCL im Vergleich mit dem typischen NLPHL Muster A, C und dem cHL MC aus.
Da die LA Fälle eine hohe interfollikuläre Gefäßdichte und kleine Gefäßdurchmesser zeigten, kann man davon ausgehen, dass die Gefäße durch die schnell anschwellenden Keimzentren komprimiert wurden. In den atypischen NLPHL und THRLBCL Fällen lassen die geringe Gefäßdichte und relativ große Gefäßdurchmesser eine langsame Dehnung des Gefäßgerüstes des Lymphknotens annehmen. Die Resultate der T-Zell Quantifizierung legen den Schluss nahe, dass die relativ geringe Anzahl von intravaskulären T-Lymphozyten im THRLBCL zusammen mit einer geringen Gefäßdichte möglicherweise verantwortlich ist für die gewöhnlich relativ geringe Anzahl an T-Lymphozyten pro Fläche und hierdurch die hohe Anzahl an Makrophagen im Mikromilieu im THRLBCL hervorgerufen wird. Dies könnte im Zusammenhang stehen mit einer absolut verminderten T-Lymphozytenzahl im Blut oder einem reduzierten Eintritt der T-Lymphozyten in den Lymphknoten.
Hintergrund: Die elektrische Stimulation des Hörnerven durch Cochlea Implantate ist eine mittlerweile weit verbreitete und effiziente Therapiemöglichkeit für Patienten mit profunder sensorineuraler Schwerhörigkeit. Nach entsprechender Adaptationszeit ermöglicht das Cochlea Implantat ein ausreichendes Sprachverständnis in Ruhe. In alltäglichen Situationen, die meist durch das Vorhandensein von Hintergrundgeräuschen gekennzeichnet sind, ist das Sprachverstehen jedoch mangelhaft. Hier liegt die Schwäche von Cochlea Implantaten. Da immer mehr Patienten mit signifikantem Restgehör cochlea-implantiert werden, stellte sich die Frage des Nutzen dieses Restgehörs – welches bei herkömmlichen Implantationen zumeist verloren geht. Die hier vorgestellte Methode der kombinierten elektrisch-akustischen Stimulation kombiniert akustisches Resthörvermögen im Tieffrequenzbereich und Cochlea Implantat auf dem ipsilateralen Ohr. Diese Methode setzt somit einen Erhalt des Resthörvermögens auf dem implantierten Ohr voraus. Ziel dieser Disseration: Das primäre Ziel dieser Dissertation war die Evaluation der Sprachdiskriminationsleistungen von Patienten, die mit der elektrischakustischen Stimulation ipsi- als auch kontralateral versorgt wurden. Außerdem sollten die chirurgischen und audiologischen Daten des Restgehörerhaltes ausgewertet werden. Patienten: Insgesamt wurden an der Frankfurter HNO Universitätsklinik 23 Patienten mit signifikantem Restgehör für die elektrisch-akustische Stimulation implantiert und in die Datenanalyse dieser Dissertation inkludiert. Als Indikationsbereich für die elektrisch-akustische Stimulation war ein Hörverlust von <= 65 dB HL in mindestens zwei Frequenzen im Tieffrequenzbereich (< 1.000 Hz), ein Hörverlust von > 65 dB HL bei 1.000 Hz und >= 75 dB HL in den hohen Frequenzen über 1.000 Hz zu sehen. Das Einsilberverständnis vor der Operation sollte bei <= 45% bei Umgangstonlautstärke liegen. Methodik: Um die Chancen für den Hörerhalt zu erhöhen, wurden limitierte Elektrodeninsertionen mit der Insertionstiefe von nur 360 Grad angestrebt. Der Erhalt von Tieftonrestgehör wurde mittels reintonaudiometrischen Messungen kontrolliert. Das Sprachverständnis der Patienten wurde mittels Freiburger Einsilbertest in Ruhe und mittels des HSM Satztestes ohne und mit Hintergrundrauschen zu verschiedenen Zeitpunkten gemessen. Alle Messungen wurden unter rein akustischen Bedingungen, nur mit Cochlea Implantat und mit der Kombination von elektrischer und akustischer Stimulation (ipsilateral und kontralateral) durchgeführt. Ausgewertet und verglichen wurden die präoperativen Ergebnisse mit den ersten postoperativen Ergebnissen sowie den aktuellsten Messergebnissen. Ergebnisse: Bei 26% der Patienten wurde ein kompletter Erhalt des Restgehörs trotz Implantation erreicht. Partiell konnte bei 65% der Patienten das Restgehör geschont werden. Neun Prozent ertaubten durch die Implantation. Fünf weitere Patienten mit zunächst partiellem Hörerhalt (33,3 %) ertaubten im weiteren zeitlichen Verlauf. Insgesamt zeigte sich in den Sprachverständnistests eine Überlegenheit der simultanen elektrischen und akustischen Stimulation gegenüber der alleinigen elektrischen Stimulation. Dies machte sich vor allem im Störschall bemerkbar. Patienten die durch die Implantation ertaubten oder im zeitlichen Verlauf danach ihr Restgehör verloren, konnten durch das Cochlea Implantat alleine überdurchschnittliche Sprachdiskiminationswerte verzeichnen und diese durch die zusätzliche kontralaterale Hörgeräte-Nutzung nochmals verbessern. Schlussfolgerungen: Insgesamt konnte in dieser Dissertation gezeigt werden, dass der chirurgische Erhalt von Tieftonrestgehör durch die hier angewandte Implantationsmethode gut realisiert werden kann. Alle bimodal versorgte Patienten (ipsilateral und kontralateral) zeigten bezüglich des Sprachverstehens einen deutlichen Benefit von der zusätzlichen akustischen Stimulation. Dieser Benefit machte sich besonders in alltäglichen Hörsituationen mit Hintergrundrauschen bemerkbar. Demnach ist der Erhalt von signifikantem Tieftonrestgehör bei sorgfältig selektieren Patienten immer anzustreben, um durch die simultane ipsilaterale akustische und elektrische Stimulation ein bestmögliches Sprachverständnis zu ermöglichen.
Zielsetzung: Die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gehört zu den häufigsten psychischen Störungen im Kindesalter. Eine entscheidende Rolle in der Genese des Krankheitsbildes kommt einer genetischen Prädisposition zu, ohne dass die bisherigen Studien einen einheitlichen Befund spezifischer Genvariationen ergaben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht darin, zu überprüfen, inwieweit die Ausprägung bestimmter phänotypischer Erscheinungsbilder von ADHS-Patienten, Defizite neuropsychologischer Funktionen, Aspekte von Aufmerksamkeit und Impulskontrolle sowie komorbide aggressive und dissoziale Verhaltensweisen, mit dem Vorkommen bestimmter Genotypen in Anfälligkeitsgenen einhergeht. Methode: 70 Kinder mit ADHS wurden mit Fragebogenverfahren (Impulsivitätsfragebogen IVE, Achenbachskalen) und neuropsychologischen Verhaltenstests (WCST, FAIR, Go/NoGo) untersucht. Mittels Mediansplit wurde die Stichprobe hinsichtlich sämtlicher untersuchter Items dichotomisiert, jeweils in zwei Gruppen mit niedrigen und hohen Wertebereichen. Anschließend wurde die Verteilung einzelner Genpolymorphismen zwischen beiden Gruppen verglichen. Als molekulargenetische Indikatoren wurden folgende Polymorphismen untersucht: DRD4 Exon III VNTR, SLC6A3 (DAT1) 40bp VNTR, COMT Val108/158Met, MAOA 30bp VNTR sowie SLC6A4 (5-HTTLPR, SNP rs25531, Intron II VNTR). Ergebnisse: Im Einzelnen ergaben sich die folgenden relevanten Befunde: Die 10/10-Repeat-Variante in SLC6A3 war signifikant mit einer erhöhten Anzahl von Perseverationsfehlern im WCST assoziiert (p=.046). Der 4 bzw. 4/4- und 4/3- Genotyp im MAOA-Gen waren im Vergleich zur 3 bzw. 3/3-Variante hochsignifikant mit niedrigeren Qualitätswerten im FAIR assoziiert (p=.005), gingen gleichzeitig signifikant mit mehr Omission-Errors in Treat 2 der Go/NoGo Aufgabe einher (p=.03). Der 4 bzw. 4/4-Genotyp zeigte außerdem einen Trend für vermehrte Perseverationsfehler im WCST (p=.063). Der 3 bzw. 3/3-Genotyp, isoliert betrachtet, zeigte einen tendenziellen Effekt für die Skala „delinquentes Verhalten“ der CBCL (p=.07). Die L/L-Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus in SLC6A4 war in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe signifikant häufiger in der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.04). 5-HTTLPR-Polymorphismus und SNP rs25531 zeigten in Treat 1 der Go/NoGo Aufgabe einen hochsignifikanten Zusammenhang der LA/LA-Variante und der Gruppe mit wenig Commission-Errors (p=.004). Weiter war der 12/12-Genotyp des Intron II VNTR-Polymorphismus in SLC6A4 signifikant mit einem erhöhten Schweregrad aggressiver Verhaltensweisen in der CBCL assoziiert (p=.018). Schlussfolgerung: Es ist davon auszugehen, dass an der Ausprägung von ADHS zahlreiche Gene mit jeweils geringem Effekt beteiligt sind. Unsere Befunde legen nahe, dass bestimmte Allelvarianten mitunter einen stärkeren Einfluss auf die Ausprägung spezieller Subsymptome haben. Obwohl bei bestimmten Genotypen unterschiedlicher Anfälligkeitsgene teilweise ähnliche Auswirkungen auf Neurotransmitterebene diskutiert wurden, zeigten sich in der vorliegenden Studie nicht immer vergleichbare Übereinstimmungen hinsichtlich der phänotypischen Merkmale. In der Literatur werden bisweilen inkonsistente Phänotypen ein und derselben Allelvariante berichtet. Neben einer Präzisierung des Phänotyps sollten künftige Untersuchungen daher insbesondere auch die funktionelle Interaktion einzelner Genvarianten, additive Geneffekte sowie Gen- Umwelt-Interaktionen berücksichtigen.
Um die kontinuierlich auf uns einströmende Menge an Reizen zu verarbeiten, ist es wichtig, die Informationen genau zu selektieren. Ein hilfreicher Mechanismus ist hierbei die Aufmerksamkeit gezielt nur auf eine Informationsquelle zu richten und zu verarbeiten.
So ist es möglich, selbst in komplexen Situationen, wie zum Beispiel einer Feier mit vielen verschiedenen Gesprächen, ganz gezielt ein einzelnes herauszufiltern.
Der Effekt von Aufmerksamkeit auf auditory steady-state Responses (aSSR) wurde in der Vergangenheit schon in verschiedenen Studien mit unterschiedlichen Messverfahren und Stimuli untersucht. Dabei wurden teils widersprüchliche Ergebnisse gefunden, die entweder gar keine oder auf sehr kleine Frequenzbereiche beschränkte Aufmerksamkeitseffekte fanden.
Das Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen von Aufmerksamkeit auf die aSSR innerhalb eines größeren Frequenzspektrums (11 Hz, 23 Hz, 41 Hz, 73 Hz und 97 Hz) zu analysieren. Für diesen Zweck wurden den Probanden nach Instruktion der zu beachtenden Seite jeweils zwei benachbarte Modulationsfrequenzen während vier aufeinander folgenden Blöcken dichotisch präsentiert. Die Probanden wurden angewiesen, Trägerfrequenzänderungen auf der zu beachtenden Seite durch Betätigen einer Maustaste anzugeben. Die Registrierung der aSSR-Antworten geschah mittels Elektroenzephalogramm (EEG). Auch die durch die Stimulation hervorgerufene P300 wurde dargestellt.
Bezüglich des Effekts von Aufmerksamkeit auf die aSSRs zeigte sich nach Analyse der gewonnenen Daten im Frequenzbereich von 23 Hz eine Auswirkung. Diese stellte sich in Form einer Amplitudensteigerung auf der jeweils durch den Probanden beachteten Präsentationsseite dar. Bei einer Modulationsfrequenz von 41 Hz kam es bei Präsentation auf der rechten Seite zu höheren Amplituden als bei Präsentation auf der linken Seite. Bei 73 Hz und 97 Hz konnte keinerlei Auswirkung weder der Aufmerksamkeit noch der Präsentationsseite registriert werden. Auffällig war bei den präsentierten Tönen im 20 Hz und 70 Hz Bereich auch eine im Vergleich zu den anderen Frequenzbereichen (11 Hz, 41 Hz und 97 Hz) verlängerte Reaktionszeit der Probanden. In Kombination mit der Modulation der aSSR-Amplitude durch Aufmerksamkeit bei 23 Hz könnte dies ein Hinweis auf einen förderlichen Einfluss der Aufgabenschwierigkeit auf die Detektierbarkeit von Aufmerksamkeitseffekten sein.
Im Gegensatz hierzu zeigte die dargestellte P300 in allen präsentierten Blöcken einen deutlichen Effekt der Aufmerksamkeit. Dieser äußerte sich ebenfalls in einer Steigerung der Amplitude.
Es scheint also zumindest ein moderater Einfluss von Aufmerksamkeit auf die aSSRs zu existieren. Gleichzeitig wirkt dieser allerdings stark abhängig von gewähltem Stimulus und Messmethode. Der Effekt von Aufmerksamkeit auf die P300 konnte dagegen gut repliziert werden und scheint daher bei dichotischer Stimulation ein deutlicher Marker für Aufmerksamkeit zu sein.
Hintergrund und Fragestellung: Nomogramme können durch individuelle Prognoseberechnungen Patienten helfen, Therapieentscheidungen zu treffen sowie ihre Gesundheitskompetenz durch ein besseres Krankheitsverständnis zu fördern. Nomogramme sind graphische Darstellungen von Regressionsgleichungen, mit denen sich verschiedene Endpunkte berechnen lassen. In der vorliegenden Arbeit sollen neben Hintergrundwissen zu Nomogrammen auch Gütekriterien für eine kritische Nutzung von Nomogrammen im klinischen Alltag sowie eine Übersicht empfehlenswerter Nomogramme vorgestellt werden.
Methode: Es fand eine systematische Literaturrecherche in der Datenbank Medline im Zeitraum von September 2014 bis Mai 2016 statt. Gesucht wurde auf englischer Sprache nach Nomogrammen in der Urologie anhand des Suchterms „Nomogram AND urology“. Einschlusskriterien für die Betrachtung waren vorhandener Abstract sowie englische oder deutsche Sprache. Die Bewertung der Nomogramme fand unter folgenden Gesichtspunkten statt: Fallzahl, Aktualität, Validierung, Gütekriterien sowie klinische Anwendung.
Ergebnis: Insgesamt hat die Literaturrecherche 311 Nomogramme in der Urologie zu verschiedenen Erkrankungen und Organsystemen identifizieren können. Für die Bereiche Urodynamik, Nebenniere, entzündliche Erkrankungen der Harnwege, Penis, Urolithiasis, Urothelkarzinome, Nierenkarzinome und Prostatakarzinome sind 122 extern validierte Nomogramme gefunden worden. Dabei wurde die fehlerhafte Nutzung des Nomogrammbegriffs deutlich, zumal Tabellen, Perzentilenkurven und Diagramme als solche beschrieben wurden. Hinsichtlich der Qualität der publizierten Modelle gibt es noch Verbesserungsbedarf. So sind viele publizierte Modelle nicht extern validiert oder nur einem Datensplitting unterzogen worden, was die Übertragbarkeit in fremde Populationen behindert. Weiterhin bestehen Mängel bei der Konzeption der Studien zur Nomogramm-Entwicklung, bei der Rekrutierung der Patienten und bei der Datenqualität.
Fazit: Die vorliegende Arbeit identifiziert die klinisch sinnvollsten und erprobten Nomogramme für den Einsatz in der Praxis (siehe Tabellen 1-9). Durch Fortschritte in Medizin und Technik können Nomogramme mit Hilfe von hochqualitativen Daten sowie einheitlicher Qualitätsstandards zur Entwicklung und Etablierung dieser in Zukunft einen wertvollen, klinisch sinnvollen Einsatz zur Verbesserung der Therapieentscheidung bei Patienten erfahren. Neue Biomarker, insbesondere auf Grundlage von Genomanalysen, sowie optimierte bildgebende Verfahren könnten zukünftig Bestandteil von Nomogrammen werden. Weiterhin sollte die Evaluation des klinischen Nutzens der Nomogramme sowie ein Vergleich der Modelle unter gleichen Bedingungen in Zukunft erfolgen, bevor diese im klinischen Alltag Anwendung finden.
Die Dissertation befasste sich mit der Ausprägung physiologischer Parameter bei Patienten mit Bipolarer Störung in Assoziation mit kognitiver Leistungsfähigkeit. Ziel der Arbeit war es zu überprüfen, ob Symptome einer akuten bipolaren Episode, wie kognitive Störungen und eine reduzierte HRV, sich auch in der Remissionsphase zeigen und miteinander assoziiert sind. Des Weiteren wurde überprüft, ob remittierte bipolare Patienten eine höhere Erregung im ANS, abgeleitet durch physiologische Parameter und der Angst als aktueller Zustand, während der Bearbeitung von kognitiven Aufgaben aufweisen und ob diese Merkmale miteinander und mit residualen manischen oder depressiven Symptomen assoziiert sind. So wurden 26 bipolare Patienten in Remission zu 25 Gesunden rekrutiert und überprüft, ob signifikante Beeinträchtigungen in der HRV und anderen physiologischen Parametern auftreten, ob bipolare Patienten in Remission im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant in den Tests zur kognitiven Leistungsfähigkeit beeinträchtigt sind und ob es Unterschiede zwischen psychopathologischen Auffälligkeiten in den zwei Gruppen gibt. Des Weiteren wurde überprüft, ob die abgeleiteten Parameter miteinander zusammenhängen. Zur Erhebung der kognitiven Fähigkeiten wurden verschiedene testpsychologische Verfahren durchgeführt, wie z. B. der Trail Making Test sowie ein eigens entwickeltes Gedächtnisparadigma mit Lern- und Wiedergabeaufgaben am Computer. Während Letzterem wurden die physiologischen Parameter Fingertemperatur, Hautleitwert, Atem- und Herzfrequenz abgeleitet. Die Parameter der HRV wurden in einer 5-Minuten-Ruhemessung erhoben. Die individuelle Psychopathologie wurde u. a. durch das Beck-Depressions-Inventar und die BechRafaelsen Mania Scale ermittelt. Zur Auswertung der Ergebnisse wurden statistische Analysen berechnet, für die Gruppenvergleiche nichtparametrische Tests und für die Zusammenhangshypothesen Spearman Korrelationen. Die Dissertation konnte zeigen, dass bipolare Patienten in Remission, im Vergleich zu Gesunden, eine reduzierte HRV haben, in exekutiven Funktionen und dem verbalen episodischen Gedächtnis beeinträchtigt sind, höhere depressive Werte und eine höhere durchschnittliche psychische Belastung aufweisen. Die reduzierte HRV in Ruhe spricht dabei für eine anhaltende Dysbalance des ANS in Remission. Kognitive Defizite scheinen die Episoden ebenfalls zu überdauern und nicht nur mit klinischen Zuständen assoziiert zu sein. Die abgeleiteten Parameter waren nicht miteinander assoziiert. Eine Limitation der Dissertation ist, dass zwar viele (z. B. Alter, Geschlecht, Nikotinkonsum), aber nicht alle auf die HRV einflussnehmenden Kovariablen erhoben wurden (wie z.B. der BMI) und die Patienten sich nach DSM-IV Kriterien zwar in Remission befanden, aber nicht symptomfrei waren. Alles in allem können die Ergebnisse helfen, die Ätiologie und Folgen der Bipolaren Störung besser zu verstehen. Bipolare Patienten scheinen auch in Remission eine Dysbalance des ANS und kognitive Defizite zu haben. Eine reduzierte HRV als mögliches Zeichen für eine maladaptive Reaktion auf Stress scheint bei remittierten bipolaren Patienten eine schlechtere Lernleistung nicht weiter zu verschärfen. Remittiere bipolare Patienten zeigen außerdem keine höhere Erregung im ANS während der Bearbeitung von kognitiven Aufgaben als Gesunde.
Kognitive Defizite bestehen über die Episoden hinaus auch bei den remittierten Patienten und stehen nicht mit unterschwelligen depressiven Symptomen oder einer höheren Erregung im ANS in Zusammenhang. In Bezug auf die Behandlung und Rehabilitation sind die reduzierte HRV und die anhaltenden kognitiven Defizite bei remittierten bipolaren Patienten zu berücksichtigen und einzubeziehen. Für zukünftige Studien wäre es sinnvoll die HRV, einhergehend mit neuropsychologischen Beeinträchtigungen, in verschiedenen Episoden (manisch, depressiv, remittiert) zu untersuchen, um etwaige krankheitsübergreifende Veränderungen und Unterschiede zwischen den Episoden und der Remission zu überprüfen.
In Anbetracht der Bedeutung einer Metastasierung eines Mamma- Karzinoms in Hinblick auf Therapie und Prognose der Patientin ist es von Bedeutung, möglichst sensitive und spezifische Methoden zum frühzeitigen Nachweis von Metastasen anzuwenden. Nach wie vor stehen diesbezüglich radiologische Verfahren an erster Stelle, sind jedoch mit einer Reihe von Nachteilen behaftet. Aufgrund dieser Tatsache wurden in einer Vielzahl von Studien eine Reihe von Knochenmarkern bezüglich ihrer Aussagekraft beim metastasierten Mamma- Karzinom untersucht. Der Knochenmarker Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid wird im Rahmen der Kollagensynthese beim Knochenaufbau freigesetzt und erlaubt somit Rückschlüsse auf den Knochenstoffwechsel. Inwieweit die Werte von Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid einen veränderten Knochenstoffwechsel beim metastasierten Mamma- Karzinom repräsentieren, war Ziel dieser Studie. Zu diesem Zweck wurden die Serum Proben von 80 Patientinnen mit Mamma- Ca untersucht. Die Bestimmung der Werte für den Knochenmarker Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid erfolgte mit Hilfe des ElektroChemiLumineszenz Immuno Assay „ECLIA“ von Roche Diagnostics. Um die Aussagekraft des Markers weiter zu bestimmen, erfolgte eine Unterteilung des Patientenkollektivs in Patientinnen prä- und postmenopausal. Die Werte für Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid wurden nun bezüglich ihrer Relation zum Ausmaß der Metastasierung weiter untersucht. Im Rahmen dieser Studie konnte ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Prokollagen Typ I aminoterminales Propetid Werte und einer Knochenmetastasierung aufgezeigt werden. Dennoch scheint der Knochenmarker Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid aufgrund unterlegener Spezifität und Sensitivität nicht geeignet, herkömmliche Methoden zum Nachweis von Knochenmetastasen zu ersetzen. Es ist jedoch denkbar, die Bestimmung von Prokollagen Typ I aminoterminales Propeptid als zusätzliche Methode zur Einschätzung und Überwachung der Entwicklung von Knochenmetastasen einzusetzen.
Tumormarker dienen im Allgemeinen der Verlaufskontrolle bei der Behandlung von Malignomen, unabhängig, ob die Therapie chirurgischen, radiologischen oder chemotherapeutischen Ursprungs ist. Als Ausnahme wäre das PSA zu nennen, welches auch als Screeningparameter Verwendung findet. Die etablierten Tumormarker, die in der Therapie des Mammakarzinoms Verwendung finden, sind unter anderem MCA und CA 15-3. Hierbei handelt es sich ebenso wie bei dem in der vorliegenden Arbeit untersuchten Tumormarker TAG 12 um ein Glykoprotein. Die diagnostische Sensitivität der beiden etablierten Marker beträgt zwischen 50 und 59%, wobei CA 15-3 nur in Kombination mit CEA, ebenfalls ein Glykoprotein, diesen Wert erreicht. TAG 12 dient der Verlaufskontrolle in der Therapie des Mammakarzinoms, als Untersuchungsmaterial wird Serum verwendet. Mittels eines ELISA-Tests, sowie eines Spektralphotometers, erfolgte die Berechnung der Sensitivität, der Spezifität, der Prävalenz, des positiven prädiktiven Wertes und des negativ prädiktiven Wertes. Im Verlauf der durchgeführten Studie stellte sich heraus, dass verschiedene Lebererkrankungen, maligner und benigner Genese, einen Einfluss auf die Höhe des Markerwertes haben, es zeigte sich falschpositive Werte. Dieses Phänomen ist allerdings bei diversen anderen Tumormarkern ebenfalls zu beobachten. Es konnte bei TAG 12 eine Sensitivität von 67% nachgewiesen werden, womit sich der neue Marker mit den oben genannten bereits etablierten Markern durchaus messen kann.
Hintergrund: Den derzeitigen Therapiestandard in der Behandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms stellen die radikale Prostatektomie und perkutane Radiotherapie dar. Aufgrund der besonderen Strahlenbiologie des PCa (α-/β-Wert 1,5 Gy) ist von einer höheren Sensitivität gegenüber einer Hypofraktionierung auszugehen. Die aktuellen Literaturdaten zeigen eine Nichtunterlegenheit der moderaten Hypofraktionierung gegenüber dem konventionellen Regime, jedoch sind Langzeitergebnisse hinsichtlich der Spättoxizität noch spärlich. In dieser Arbeit werden onkologische Ergebnisse sowie GI-/ und GU-Toxizität nach moderat hypofraktionierter, intensitätsmodulierter (IMRT/VMAT) und bildgeführter (IGRT) Radiotherapie mit simultan integriertem Boost (SIB) in einem universitären Tumorzentrum untersucht.
Patienten und Methoden: In den Jahren 2010 bis 2016 wurden an der Uniklinik Frankfurt 170 Patienten mit histologisch gesichertem lokal begrenzten bis fortgeschrittenen PCa (T1-4, N0-1, M0) mittels moderat hypofraktionierter EBRT in IG-IMRT- bzw. IG-VMAT- und SIB-Technik behandelt. Alle Patienten wurden nach D’Amico-Klassifikation stratifiziert und risikoadaptiert therapiert. Die GI- und GU-Toxizität wurde gemäß CTC v4.0 wöchentlich unter der Therapie und während der Nachbeobachtungszeit erfasst. Ein biochemisches Rezidiv wurde definiert als PSA-Nadir + 2 ng/ml. Die Nachbeobachtung erfolgte 6-8 Wochen, 2-3 Monate und 6 Monate nach Radiotherapie sowie anschließend mindestens einmal jährlich. Die Datenauswertung erfolgte retrospektiv. Für die statistischen Analysen wurden die Software-Programme Excel und SPSS verwendet. Die Kaplan-Meier-Überlebensanalysen wurden mittels Log-Rank-Test verglichen und bei signifikanten Unterschieden in eine Cox-Regression-Analyse aufgenommen. Ein möglicher Zusammenhang zwischen dosimetrischen/klinischen Parametern und GI-/GU-Toxizität wurde mittels Chi-Quadrat-Test nach Pearson geprüft. Für alle durchgeführten Analysen galt ein p-Wert von <0,05 als statistisch signifikant. Ergebnisse: Patienten der low-risk- (n = 15) sowie intermediate- und high-risk-Gruppe mit Z.n. TURP (n= 14) erhielten eine GRD von 73,6 Gy für das PTV1 bzw. 58,24 Gy (PTV2) mit einer Einzeldosis von 2,3 Gy (SIB) bzw. 1,82 Gy in 32 Fraktionen. Patienten der intermediate- (n = 70) und high-risk- (n = 71) Gruppe erhielten eine GRD von 75,9 Gy (PTV1) bzw. 60,06 Gy (PTV2) mit einer Einzeldosis von 2,3 Gy (SIB) bzw. 1,82 Gy in 33 Fraktionen. Eine zusätzliche Bestrahlung des LAG (PTV3) mit einer GRD von 46,0 Gy und 1,84 Gy Einzeldosis in 25 Fraktionen erhielten alle Patienten mit radiologischer cN1-Situation bzw. im Falle eines LK-Befallsrisikos von >20% nach Roach-Formel (n = 86). Eine (neo-) adjuvante AHT erhielten insg. 98 Patienten. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 36 Monate (Range: 5-84 Monate). Die 24-, 36-, und 60-Monate-ÜLR lagen in der IR-Gruppe bei 98,4%, 96,1% bzw. 89,7% (OS), 98,6% bzw. 94,9% (BC), 97% bzw. 84,5% (DFS) und 98,6% (FFM), in der HR-Gruppe bei 93,1% bzw. 88,8% (OS), 89%, 84,7% bzw. 75,3% (BC), 82,5%, 74,2% bzw. 65,9% (DFS) und 98%, 95,7% bzw. 84,8% (FFM). Weder für die AHT noch die RT des LAG konnte eine Verbesserung des OS, DFS, FFM sowie der BC gezeigt werden. Eine Akuttoxizität Grad 2 trat bei 6,5% (GI) bzw. 16,5% (GU) und Grad 3 bei 0,6% (GI) bzw. 0% (GU) auf. Eine Spättoxizität Grad 2 trat bei 2,9% (GI) bzw. 12,4% (GU) und Grad 3 bei 0,6% (GI) bzw. 1,2% (GU) auf.
Schlussfolgerung: Mit Implementierung der moderat hypofraktionierten EBRT nach o.g. Schema (73,6 Gy (79,9 Gy nach EQD2 (αβ 1,5)) bzw. 75,9 Gy (82,4 Gy nach EQD2 (αβ 1,5)) konnten im Rahmen dieser retrospektiven Kohortenstudie sehr gute Ergebnisse für intermediate- und high risk-Patienten des lokal begrenzten bis fortgeschrittenen PCa hinsichtlich der onkologischen Endpunkte sowie der GI-/GU-Toxizität, vergleichbar mit den besten Ergebnissen aktueller Publikationen, erzielt werden. Diese Ergebnisse bekräftigen die zunehmende Anwendung dieser Bestrahlungstechnik. Die Kohorte sollte zur Validierung der Ergebnisse weiter expandiert und mit einer längeren Nachbeobachtungszeit erneut ausgewertet werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Bedeutung von Veränderungen im Neurotransmitterstoffwechsels für die Entstehung der Methotrexat assoziierten Neurotoxizität zu untersuchen. Des Weiteren sollte die Messung der Methyl-Tetrahydrofolsäure als Methode in das Spektrum der Liquordiagnostik des Stoffwechsellabors integriert werden. Es wurden bei 19 Patienten im Rahmen der ALL-BFM 2000 Studie die Konzentrationen der Neurotransmittermetaboliten HVA und 5-HIAA im Liquor gemessen. Begleitend wurde ein klinisches Monitoring durchgeführt um zu untersuchen ob zwischen Veränderungen auf Ebene der biogenen Amine und neurologischer Symptomatik ein Zusammenhang besteht. Bei der Betrachtung des Gesamtkollektives von 19 Patienten zeigte sich unter HDMTX in Protokoll M über den Zeitraum von 6 Wochen zunächst ein diskreter Anstieg der Liquorspiegel von 5-HIAA und HVA, gefolgt von einer deutlichen Konzentrationsminderung der beiden Metaboliten. Die 5-HIAA zeigte dabei einen ausgeprägteren Abfall der Konzentration. Während des zweiten Zyklus MTX in Protokoll M gab es einen transienten Anstieg der Liquorkonzentrationen der biogenen Amine. Der Grund dafür ist wahrscheinlich eine gehemmte Elimination der Metaboliten aus dem Liquor, weil MTX in niedriger Konzentration um dasselbe Auswärtstransportsystem konkurriert, nicht aber ein erhöhter Neurotransmitterumsatz. Die Abnahme der Liquorspiegel in der zweiten Hälfte von Protokoll M kann durch Hemmung der Neurotransmitterbiosynthese durch höhere MTX-Spiegel bei zuvor alterierter Bluthirnschranke bedingt sein. Bei alleiniger intrathekaler Applikation von MTX in Protokoll I und II war keine signifikante Veränderung der biogenen Amine nachweisbar. Die Synthese der biogenen Amine scheint daher nur unter Behandlung mit HDMTX betroffen zu sein. Dass auch das Auftreten von klinisch-neurologischen Ereignissen in Protokoll M gegenüber den übrigen Behandlungsabschnitten erhöht war legt sowohl eine Beteiligung des Neurotransmitterstoffwechsels an der Neurotoxizität, als auch eine Abhängigkeit von der MTX-Dosis in diesen Zusammenhang nahe. Trotzdem bei den Einzelverläufen der 19 Patienten im Verlauf der Therapie kein einheitliches Muster feststellbar ist, spricht die Tatsache, dass die Konzentrationen von HVA und 5-HIAA an Tagen mit neurologischem Ereignis signifikant niedriger waren als an den ereignisfreien Tagen, für die Beteiligung erniedrigter Spiegel der biogenen Amine an der Genese der Methotrexat assoziierten Neurotoxizität. Da Patienten, die im Verlauf neurologische Komplikationen aufwiesen, gegenüber nichtbetroffenen Patienten keine generellen Unterschiede der Neurotransmitterkonzentrationen aufweisen, kann aufgrund des bei Therapiebeginn gemessenen Ausgangswertes eines Patienten keine prädiktive Aussage für die weitere Intensivphase gemacht werden. Demgegenüber könnten Patienten, die unter Behandlung mit MTX bereits zu Beginn einen deutlichen Abfall der biogenen Amine zeigen, ohne dass es bis dahin zu neurologischen Komplikationen gekommen ist, möglicherweise von einer erweiterten supportiven Therapie profitieren. Dabei könnten die Neurotransmittervorstufen L-Dopa und 5-Hydroxytryptophan, sowie Tetrahydrobiopterin eingesetzt werden. Außerdem können Adenosinantagonisten, und Präparate zur Behandlung der Hyperhomocysteinämie verabreicht werden. Durch diese Behandlung kann das Risiko für neurologische Ereignisse eventuell vermindert werden. Veränderungen im Neurotransmitterstoffwechsel unter MTX und deren Bedeutung für das Auftreten von neurologischen Komplikationen wurden in zahlreichen Arbeiten und Fallberichten beschrieben. Dabei konnte allerdings bisher keine eindeutige Beziehung abgeleitet werden. Die gegenseitige Beeinflussung mit den Veränderungen im Stoffwechsel von Adenosin, Homocystein und den schwefelhaltigen exzitatorischen Aminosäuren macht eine multifaktorielle Genese der neurologischen Ereignisse wahrscheinlich. Dabei könnte durch eine Verminderung der biogenen Amine eine Prädisposition geschaffen werden, die durch Wechselwirkung mit den anderen beschriebenen Mechanismen zum Auftreten eines unerwünschten Ereignisses führt. Es ist dabei durchaus möglich, dass es bestimmte Stoffwechselveränderungen gibt, deren Kombination regelhaft zum Auftreten von neurologischen Komplikationen führt. Aufgrund des absolut gesehen seltenen Auftretens der Methotrexat assoziierten Neurotoxizität konnten solche möglichen Risikofaktoren-Profile allerdings bisher nicht charakterisiert werden. Es ist wahrscheinlich dass Methotrexat auch in Zukunft eine bedeutende Rolle bei der Behandlung der kindlichen Leukämie spielen wird. Daher ist eine weitere Aufklärung der Pathomechanismen der Neurotoxizität anzustreben um durch erweiterte supportive Maßnahmen die Therapie für die Patienten weiter verbessern zu können. Ein wesentlicher Fortschritt in der Aufklärung der MTX-Neurotoxizität könnte durch eine prospektive Studie erreicht werden, die standardisierte zusätzliche Liquorpunktionen beinhaltet. Durch die Auswertung dieser Messungen könnte der Verlauf der Konzentrationen der biogenen Amine und weiterer MTX induzierter Stoffwechselveränderungen sehr viel besser beurteilt werden. Eine wichtige Rolle spielt auch die Bestimmung der Methyl-Tetrahydrofolsäure, deren Messung im Liquor als Bestandteil dieser Arbeit in das Leistungsspektrum des Labors integriert wurde. Nach Durchführung des beschriebenen Qualitätskontrollprogramms, welches die Bestimmung einer Messkurve, Reproduzierbarkeit, Stabilitätstestung und Wiederfindungsrate beinhaltet, kann die MTHF-Messung als sichere und reproduzierbare Analyse angewendet werden. Bei den in dieser Studie untersuchten 19 Patienten war kein Zusammenhang zwischen der MTHF-Konzentration im Liquor und den Spiegeln von HVA oder 5-HIAA feststellbar. Auch zum Auftreten von klinisch-neurologischen Komplikationen besteht keine Korrelation. Neben der Bestimmung der Methyl-Tetrahydrofolsäure in weiteren Arbeiten zur Methotrexat assoziierten Neurotoxizität ist diese Messung in der Diagnostik anderer neurologischer Krankheitsbilder einsetzbar.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen von Feldenkrais-Bewegungsübungen auf ein Klientel, dass aus freien Stücken an Feldenkraiskursen eines niedergelassenen Feldenkraislehrers teilnimmt, wobei insbesondere gesundheitliche und psychosomatische Aspekte betrachtet werden. Feldenkrais formulierte die theoretischen Grundlagen der Methodik auf einem breiten wissenschaftlichen Fundament verschiedener Fachrichtungen, wie Medizin, Neurobiologie, Psychologie, Physik, Systemtheorie und Anthropologie und lieferte damit eine Erklärung, wie die von ihm entwickelte Bewegungsmethodik Ein uss auf die Entwicklung und die Lernfähigkeit eines jeden Individuums nehmen kann. Der Mensch wird dabei, im Gegensatz zur dualistischen Sichtweise, die in der klassischen Schulmedizin vorherrscht, als ein Ganzes gesehen, in dem die Bereiche Körper und Seele nicht zu trennen sind. Die moderne Neurobiologie bestätigt mit der Anwendung neuer Messmethoden, wie dem funktionellen Magnetresonanztomogramm bedeutende Aussagen der Theorie von Feldenkrais. Systemtheorie und Konstruktivismus sind dabei grundlegend für den feldenkrais'schen Denkansatz und für die heutige Psychosomatik, wie sie unter anderem von von Uexküll beschrieben wird. Der Mensch wird hier als autopoietisches System betrachtet, welches sich selbst ständig reguliert. Somit kann er sich wechselnden Umweltein flüssen anpassen und ist zur Selbstheilung fähig, worin Feldenkraislehrer, respektive Psychotherapeuten ihn unterstützen können. Zunehmend suchen Menschen zur Förderung der persönlichen Weiterentwicklung, wie gleichzeitig zur Bewältigung gesundheitlicher und insbesondere psychosomatischer Probleme Feldenkraiskurse auf. Vor diesem Hintergrund wurden in der Praxis eines niedergelassenen Feldenkraislehrers die Kursteilnehmer vor- und direkt nach der Teilnahme an zehn Feldenkraisstunden, sowie im Langzeitverlauf zu den Auswirkungen befragt. Die 82 erwachsenen Probanden der Studie waren zu 2/3 weiblich, bei einem Durchschnittsalter von 46 Jahren. Die Stichprobe glich in ihrem psychosomatischen Beschwerdestatus der durchschnittlichen Allgemeinbevölkerung, wohingegen ein überdurchschnittlich hohes Schulbildungs- und Berufsausbildungsniveau vorlag. Die Motivation der Kursteilnehmer lag gleichermaßen im Wunsch, die Fähigkeit der Körperwahrnehmung und die Beweglichkeit zu steigern, wie verschiedene Beschwerden und Erkrankungen zu verbessern. Anhand zweier standardisierter psychometrischer Fragebögen, dem Giessener Beschwerdebogen und der Symptom-Checkliste SCL-90-R konnte eine signifikante Verbesserung psychosomatischer und somit gesundheitlicher Beschwerden direkt nach dem Kurs, wie auch im Langzeitverlauf ein halbes Jahr nach Kursende beschrieben werden. Dazu zählen im Einzelnen Gliederschmerzen, Herzbeschwerden, Somatisierungstendenz, Zwanghaftigkeit, Depressivität, Aggressivität und die grundsätzliche psychische Belastung. Mithilfe des neu entwickelten Selbsteinschätzungsfragebogens des Verfassers ergaben sich weitere Hinweise auf die positiven Langzeitauswirkungen nicht nur im seelischen Bereich, sondern in weiteren zentralen Bereichen menschlichen Handelns, namentlich dem Wahrnehmungsbereich, dem kognitiven Bereich und der Beweglichkeit. Die Verbesserungen betrafen mehrere Lebensbereiche, den privaten, wie auch den beruflichen Bereich. Die Sicherheit der Feldenkraismethode gegenüber dem Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen wurde ebenfalls dokumentiert. Anhand kontrollierter randomisierter Folgestudien sollten die Ergebnisse abgesichert werden. Der kreative Wissensaustausch von Neurobiologen mit moderner Messtechnik und wissenschaftlich arbeitenden Feldenkraislehrern, die zur Entwicklung spezieller Messmethodik einen Beitrag leisten können, kann zu neuen Erkenntnissen auf den Gebieten des Lernverhaltens, der Reifung und der Gesundheit des Menschen führen.
Polytraumatisierte Patienten erleiden in ca. 40% der Fälle eine Verletzung des Thorax. Die Verletzung des Thorax erhöht die Dauer der Beatmungszeit, das Pneumonie-Risiko, die Intensiv- und Krankenhausverweildauer sowie das Letalitätsrisiko. Seit 2003 wurde im Universitätsklinikum Frankfurt am Main ein standardisiertes Behandlungsverfahren zur intensivmedizinischen Behandlung nach Polytrauma implementiert und weiterentwickelt. Eckpunkte des Konzeptes sind eine kinetische Therapie im Rotorest®Bett, eine initiale Beatmung mit einem PEEP von 15mbar, eine frühzeitige assistierte Spontanatmung und frühzeitige enterale Ernährung. In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der Weiterentwicklung des Behandlungsprotokolls, insbesondere die Auswirkungen der Ernährung und Sedierung auf die Leberfunktion und die Entwicklung einer Pneumonie, untersucht. Das Behandlungsprotokoll sah folgende Behandlungsstandards vor: 2003: Kontrollierte Beatmung und Therapie im Rotorest®Bett in den ersten Tagen, PEEP-Einstellung entsprechend der Oxygenierung, individuelle Entwöhnung von der Beatmung und der Rotorest®-Therapie. Der Kostaufbau überwiegend parenteral, Sedierung mit Propofol und Midazolam. 2006: 72h Beatmung mit einem PEEP von 15mbar, Rotorest®-Bett, zügige assistierte Beatmungsform. Individuelle Entwöhnung von der Beatmung und der Rotorest®-Therapie, der Kostaufbau parenteral und enteral, Sedierung überwiegend mit Midazolam. 2009: Reduktion der Rotorest®-Therapie mit einem PEEP von 15mbar auf 40 bis 48h, PEEP-Reduktionsprotokoll. Der Kostaufbau erfolgte primär enteral, die Sedierung mit vorwiegend Propofol und z. T. Midazolam.
Es konnten retrospektiv 108 Patienten (ISS 37+13) eingeschlossen werden. Bei 38,3% der Patienten lagen unvollständige Akten vor, oder die Rotorest® Therapie wurde erst nach 48h begonnen. Durch das Konzept konnten die Beatmungszeit von 17±15 auf 8±8 Tage und die intensivstationäre Verweildauer von 17±9 auf 10±9 Tage signifikant reduziert werden (p<0,001), die Krankenhausverweildauer blieb gleich. Die Pneumonierate fiel nicht signifikant von 25% in 2003 nach einem Anstieg auf 37% in 2006 auf 17% in 2009. Das Pneumonierisiko stieg mit der Höhe der aufgenommenen kcal/kgKG, der Gesamt-kcal/d bis Tag 7 sowie der Summe der kcal bis Tag 5 signifikant (p<0,05). Eine Leberdysfunktion erhöhte das Letalitätsrisiko signifikant (Rs 0,267; p<0,01). Die Rate an Leberdysfunktionen binnen der ersten 14 Tage fiel von 34,7% in 2003 nach einem Anstieg auf 43,4% im Jahr 2006 auf 22,1% in 2009 (p<0,001). Eine Leberdysfunktion korrelierte, bei Auftreten bis Tag 7, sowohl mit einer überwiegend parenteralen Ernährung bis Tag 5 (p=0,021) als auch der Höhe der parenteralen kcal (Rs 0,248; p=0,02) und der Höhe der Gesamt-kcal (Rs 0,201; p=0,038). Der Anteil an Patienten mit parenteraler Ernährung konnte von 92,2% (bis Tag 5) in 2003 und 97,5% in 2006 auf 65% in 2009 signifikant reduziert werden, ebenso wie die Gesamtmenge an verabreichten Kalorien bis Tag 7 (von 1210kcal/d auf 1113kcal/d und 2009 auf 851kcal/d; p<0,001). Keine Korrelation bestand zwischen der Entstehung einer Leberdysfunktion und der Beatmung, der Höhe des PEEP oder der Entwicklung einer Pneumonie. Im Gegensatz dazu erhöhte die verabreichte Menge von Midazolam in den ersten 7 Tagen (mg/kg/d) das Pneumonie-Risiko signifikant (p=0,024). Als unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung einer Pneumonie stellten sich die Transfusion von EKs (OR 3,646 95%CI 1,074-12,383), die Höhe der verabreichten Gesamtkalorien (>5000kcal) binnen der ersten fünf Tage (OR 3,219 95%Cl 1,033-10,034) und die Höhe des Beatmungsspitzendruckes (OR 1,135 95%Cl 1,010-1,275) dar.
Die Daten der vorliegenden Arbeit bestätigen den kritisch abzuwägenden Einsatz von Midazolam in der Intensivtherapie. Weiterhin zeigte sich ein signifikanter Einfluss der Ernährung auf die Morbidität der Patienten entsprechend der Literatur. Die vorliegenden Ergebnisse weisen weiter darauf hin, dass bei schwerverletzten Patienten auch die Gesamtkalorienzufuhr gering zu halten ist, um die Rate an Pneumonien zu reduzieren. Die Beatmung mit einem PEEP von 15mbar in den ersten Behandlungstagen unter PiCCO-Monitoring erscheint hierbei keine negativen Auswirkungen auf die Entwicklung einer Leberdysfunktion zu haben.
Zusammenfassend kann durch ein vorwiegend enterales Ernährungsschema, mit unter den Empfehlungen der AWMF liegenden Gesamtkalorien, das Auftreten von Leberdysfunktionen und die Rate an Pneumonien signifikant reduziert, durch ein strukturiertes Therapiekonzept mit u.a. reduziertem Einsatz von Midazolam eine signifikante Reduktion der Beatmungszeit sowie der Intensivverweildauer erreicht und eine Reduktion der Pneumonierate unterstützt werden.
In den letzten Jahren beobachtet man einen Kurs, der sich weg von invasiven zu minimal-invasiven Verfahren in der Bypasschirurgie bewegt. Neue Techniken ermöglichen einen weniger traumatischen Eingriff. Dazu zählen minimal-invasive Verfahren wie PUS- und LAST-OP. Ein besonderes Augenmerk gilt der ACAB-Operation. Während des gesamten Eingriffes ist der Patient wach und atmet spontan. Schmerzfreiheit wird über einen thorakalen PDK erlangt. In dieser Studie sollen die Gruppe ACAB bezüglich ihrer prä- und postoperativen Vitalkapazität, der Blutgasanalyse, bezüglich ihres Schmerzempfindens, der postoperativen Mobilität und hinsichtlich der Akzeptanz der OP-Technik untersucht bzw. mit PUS und LAST verglichen werden.
68 Patienten wurden zwischen Januar 2000 und August 2005 in die Studie aufgenommen und drei Operationsgruppen zugeteilt: ACAB (n = 26), PUS (n = 24) und LAST (n = 18). Von ihnen wurden präoperative und postoperative Lungenfunktionswerte (VC) am dritten postoperativen Tag und Blutgasanalysen (pO2 und sO2) eine, sechs und zwölf Stunden postoperativ erhoben. Mit Hilfe der Visuellen Analogskala wurden die Patienten zu festgesetzten Zeitpunkten zu ihrem Schmerzzustand befragt. Aussagen über den Mobilitätsgrad und Akzeptanz konnten mit Einsatz eines Fragebogens erzielt werden.
In der ACAB-Gruppe zeigten sich postoperativ signifikant höhere Lungenvolumina und Normwerte in der Blutgasanalyse im Vergleich zu den Gruppen B und C. Signifikant niedriger gaben die Patienten der Gruppe A (ACAB) (31,8 +/− 5) im Vergleich zu B (PUS) (52,2 +/− 7,3) und Gruppe C (LAST) (61,6 +/− 5,8) Schmerzen an. Die höchsten Werte auf der VAS wurden in Gruppe C (LAST) angegeben. Mobil waren bereits am Operationstag 20 von 26 Patienten der ACAB-Gruppe. Nur 4 bzw. 3 Patienten der Vergleichsgruppen konnten ebenfalls mobilisiert werden. Die Akzeptanz des ACAB-Operationsverfahrens von Seiten der Patienten war hoch. 25 (96,1%) Patienten würden sich erneut wach operieren lassen.
Es zeigte sich, dass weniger invasive Operationsmethoden und veränderte anästhesiologische Verfahren einen positiven Einfluss auf die Erholung des Patienten haben. Nach sorgfältiger Indikationsstellung stellen alle drei Methoden komplikationsarme Eingriffe dar. Der Verzicht auf die Allgemeinanästhesie wirkte sich besonders auf die Mobilisation, Lungenfunktion, BGA und damit auf die Rekonvaleszenz der Patienten aus. Ein Blick in die Zukunft lässt annehmen, dass sich dieses Verfahren in Zukunft im klinischen Alltag etablieren lässt.
Hintergrund: In dieser prospektiven Studie wurden erstmals die Auswirkung der Lageveränderung von der Rücken- auf Bauchlagerung auf Hämodynamik und Säure-Basen-Haushalt unter Einlungenventilation bei Patienten untersucht, die sich einer elektiven endoskopischen Ösophagusresektion unterzogen.
Methodik: Insgesamt wurden 10 Patienten (Alter 63 ± 12 Jahre) der ASA-Klassen I-III eingeschlossen. Ausgeschlossen waren Patienten der ASA-Klasse IV-V und Patienten bei denen die Einlungenventilation aus technischen Gründen nicht durchführbar war. Aufgezeichnet wurden neben hämodynamischen Parametern (HF, MAD, ZVD, PAPmean, HI, SVRI) auch respiratorische Parameter (pH, BE, HCO3-, paCO2, paO2, SaO2, SgvO2).
Ergebnisse: Hämodynamik: Die Herzfrequenz stieg unter Einlungenventilation in Bauchlage signifikant gegenüber dem Ausgangswert an. Auch der ZVD stieg 30min nach Umlagerung vom Rücken in Bauchlage unter Einlungenventilation signifikant an. Der Herzindex lag unter Einlungenventilation in Bauchlage signifikant unter dem Endwert.
Säure-Basen-Haushalt: paCO2 und Standard-Bicarbonat (HCO3-) lagen sowohl vor als auch nach Umlagerung im Normbereich. Der pH und der base excess (BE) zeigten einen minimalen Abfall 15min. nach Lagerungsmanöver vom Rücken- in die Bauchlage. Der Sauerstoffpartialdruck (paO2) fiel signifikant um 50% im Vergleich zum Ausgangswert unter Einlungenventilation ab. Die gemischt-venöse Sättigung (SgvO2) fiel ebenfalls unter Einlungenventilation unter den Normbereich, während der Umlagerung vom Rücken auf den Bauch konnte ein Anstieg der SgvO2 um 1,5% verzeichnet werden. Nach Umlagerung traten keine signifikanten Veränderungen der Werte auf.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zeigen, dass laparoskopische Ösophagusresektionen mit Veränderungen der hämodynamischen und respiratorischen Parameter einhergehen, die klinische Relevanz war dabei in dem von uns untersuchten Kollektiv als gering anzusehen.
ZIELSETZUNG: In heutiger Zeit beobachtet man in allen Bereichen der Chirurgie den Trend zu weniger traumatischen Operationen im Sinne einer minimalinvasiven Chirurgie. In der Herzchirurgie ist eines dieser Verfahren die OPCAB-Methode, eine Bypassoperation ohne Einsatz der Herz-Lungen-Maschine (off pump coronary artery grafting). Um eventuelle Vorteile dieser Methode auf die Kontraktilität des Herzmuskels zu untersuchen, wurde sie mit einer Bypassoperation unter Verwendung der extrakorporalen Zirkulation verglichen. Dazu wurde ein Leitfähigkeitskatheter verwendet, welcher die linksventrikuläre Funktion mit Hilfe von Druck-Volumen-Beziehungen vor und nach der Operation erfassen kann. METHODEN: 34 Yorkshire Duroc Schweine wurden sternotomiert und anschließend der jeweiligen OP-Methode zugeführt. Der Leitfähigkeitskatheter wurde in den linken Ventrikel eingeführt. Die Kontraktilitätsparameter wurden prä- und postoperativ gemessen. Eine Gruppe (n=11) wurde für eine Stunde einer normothermen extrakorporalen Zirkulation ausgesetzt. Eine zweite Gruppe (n=8) wurde nach der OPCAB-Methode operiert. Die dritte Gruppe (n=15) diente als Kontrollgruppe ohne Operation und extrakorporale Zirkulation. ERGEBNISSE: In der EKZ-Gruppe zeigt sich postoperativ bei allen bestimmten Kontraktilitätsparametern (ESPVR [p=0,01], dP/dt max [p<0,0001] & EF [p<0,0002]) ein signifikanter Kontraktilitätsverlust des Herzmuskels. Hinzu kommt ein signifikanter Abfall des Herzindex [p=0,0004]. In der OPCAB-Gruppe ist kein signifikanter Unterschied bezüglich der ESPVR [p=0,06] sowie der EF [p<0,65] nachzuweisen. Ebenso kommt es nicht zu einem Abfall des Herzindex [p=0,34]. Nicht ganz eindeutig stellt sich in unseren Versuchen das Ergebnis von dP/dt max [p=0,02] dar. Es zeigt einen signifikanten Unterschied, obwohl dieser von der ESPVR sowie der EF nicht wiedergegeben wird. Im intraoperativen Vergleich zeichnet sich insgesamt ein signifikanter Abfall der Herzmuskelkontraktilität während des Anlegens der Anastomose ab. In der Kontrollgruppe ist bei keinem der bestimmten Parameter im prä- und postoperativen Vergleich eine Änderung nachzuweisen (ESPVR [p=0,94], dP/dt max [p=0,75], EF [p=0,65], CI [p=0,78]). SCHLUSSFOLGERUNG: Der Einsatz der extrakorporalen Zirkulation führt zu einer signifikanten postoperativen Einschränkung der linksventrikulären Funktion. Die OPCAB-Methode führt in der sensiblen Phase des Anlegens der Gefäßanastomose ebenfalls zu einer Einschränkung der Herzmuskelkontraktilität, dennoch sind die Auswirkungen im Vergleich zur extrakorporalen Zirkulation deutlich reduziert. Im prä- /postoperativen Vergleich lässt sich kein Kontraktilitätsverlust nachweisen. Es kommt nicht zu einem Abfall der Herzleistung. Diese Studie zeigt somit einen eindeutigen Vorteil der OPCAB-Methode hinsichtlich Kontraktilität und liefert damit ein zusätzliches Argument zur weiteren Verbesserung dieser OP-Methode.
Auswirkungen einer Mutation des Adhäsionrezeptors PSGL-1 bei humanen neutrophilen Granulozyten
(2009)
Der VNTR Polymorphismus des PSGL-1 ist schon seit längerer Zeit Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Der Rezeptor weist je nach Genotyp eine unterschiedliche Länge auf. Dabei ist der Rezeptor mit dem Allel A der längste, das C-Allel weist phänotypisch den kürzesten Rezeptor auf. Der Rezeptor mit dem B-Allel liegt mit der Länge in der Mitte der drei Rezeptoren. In dieser Studie wurde das Roll- und das Adhäsionsverhalten von Leukozyten mit den Genotypen AA bzw. BB mit Hilfe eines Flusskammermodells untersucht. Dieses Verhalten kommt im Rahmen der Bindung zustande, welche P-Selektin und PSGL-1 miteinander eingehen. Das Blut von acht Probanden wurde untersucht, vier Probanden wiesen den Genotyp AA, die anderen vier den Genotyp BB auf. Die Leukozyten wurden aus dem Vollblut isoliert, verdünnt und in das Flusskammermodell eingespeist. Die verdünnte Zellsuspension wurde mittels einer Pumpe über ein Schlauchsystem durch eine Messkammer befördert, welche im Vorfeld mit P-Selektin beschichtet wurde. Dort konnten die Zellen mikroskopisch untersucht und videotechnisch dokumentiert werden. Anschließend konnte die Rollgeschwindigkeit der neutrophilen Granulozyten und die Anzahl der adhärenten Zellen an der Oberfläche durch Computerprogramme ermittelt werden. Als Resultat ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Rollgeschwindigkeit der Zellen des Genotyps AA und der Zellen des Genotyps BB. Dabei wiesen die Zellen mit dem B-Allel wegen der geringeren Länge des PSGL-1 eine höhere Rollgeschwindigkeit auf, als die Zellen mit dem AAllel, deren PSGL-1 länger ist. Zudem blieben signifikant weniger Leukozyten mit dem BAllel an der Oberfläche haften als die Leukozyten der anderen Gruppe. Daraus lässt sich schließen, dass die Bindungskraft zwischen PSGL-1 und PSelektin von der Länge des PSGL-1 abhängig ist. Der kürzere Rezeptor (B-Allel des PSGL-1) weist also eine geringere Bindungskraft auf als der längere Rezeptor (A-Allel des PSGL-1). Die Bindung zwischen PSGL-1 und PSelektin lässt sich wahrscheinlich pharmakologisch beeinflussen. Es wurden Antikörper entwickelt, die in klinischen Studien Erfolg versprechende Ansätze bei der Entzündungshemmung gezeigt haben. Die aktuelle Literatur zu klinisch pharmakologischen Behandlungsansätzen wurde in dieser Arbeit diskutiert.
Die Flusssäure stellt in der modernen zahnärztlichen Adhäsivtherapie eine wichtige Substanz dar. Nur sie allein vermag außerhalb der Mundhöhle ein gleichmäßiges Relief in die defektzugewandte Fläche einer vollkeramischen Einlagefüllung (Inlay) zu ätzen, das es ermöglicht, eine mikro-mechanische Verzahnung mit einem Befestigungszement auf Komposit-Basis einzugehen. Ein Silanisierungsvorgang soll zudem die chemische Bindung zwischen Keramik und Zement ermöglichen und die Haftung optimieren. Kommt es trotz sorgfältigster Handhabung der Restauration und Befolgung sämtlicher Präparationsregeln zu Frakturen, stellt sich die Frage nach der Reparaturfähigkeit solcher Defekte in situ. Grundvoraussetzung hierfür bleibt jedoch die Konditionierung der keramischen Verbundflächen mittels Flusssäure. Die Auswirkungen der als höchst ätzend eingestuften Flusssäure bei Hautkontakt sind weitestgehend bekannt: Neben den auftretenden starken Schmerzen kann es zur Überschwemmung des gesamten Körpers mit Fluoriden kommen. Die Vitalfunktionen des menschlichen Körpers sind durch das Ausfällen des Kalziums durch das Fluorid im höchsten Maße bedroht. Infolge dessen kann es zum Herzstillstand kommen. Aus diesen Gründen war die Untersuchung der Auswirkungen der Flusssäure unerlässlich. Ein von SCHMALZ 1988 beschriebenes Verfahren der Agar-Overlay-Methode in Verbindung mit einem von HEIDEMANN 1982 und 1985 erprobten Modell der Primärzellkultur mit humanen Gingivafibroblasten bildete die Grundlage für eigene Untersuchungen. Dentinscheiben 9 verschiedener Stärken von 100 bis 500 μm wurden mit Flusssäure behandelt und mit 10 ml Ringer-Lösung gespült oder ungespült auf den Zellrasen, der mit Agar überschichtet war, zurückgelegt. Das gleiche Verfahren wendete man bei der Prüfung der Zytotoxizität eines Gemisches aus Fluss- und Phosphorsäure an. In den Versuchsreihen wurde das Verhalten der einlagigen Zellpopulation phasenkontrastmikroskopisch hinsichtlich zytotoxischer Erscheinungen beobachtet und fotographisch dokumentiert....
In der medizinischen Praxis in Deutschland ist Klassifikation als essentieller Bestandteil der Dokumentation in vielen Bereichen durch gesetzliche Regelungen vorgeschrieben. Über diesen gesetzlich determinierten Rahmen hinaus können durch Klassifikation vergleichbar gemachte Informationen als Basis neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse herangezogen werden und weiterhin helfen, bestehende Lehrmeinungen zu evaluieren. Ein Blick auf die im medizinischen Umfeld vorhandene organisatorische Realisierung der Klassifikation zeigt, daß diese in der Regel von medizinisch qualifiziertem Fachpersonal neben der eigentlichen Tätigkeit durchgeführt wird. Eine Klassifikation vorhandener Dokumentationen im Sinne einer Erschließung zusätzlicher wertvoller Informationsquellen über den gesetzlichen Mindestumfang hinaus scheitert somit häufig an der organisatorisch bedingten Überlastung der eingesetzten Mitarbeiter. Eine Unterstützung medizinischer Klassifikation in der Praxis durch den geeigneten Einsatz von Informationstechnologie (IT) erscheint somit sinnvoll und wünschenswert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird ein entsprechender Ansatz in Form eines entwickelten Prototypen (XDIAG) vorgestellt und evaluiert. Der entwickelte Prototyp realisiert ein IT-gestütztes leitbegrifforientiertes Verfahren zur automatischen Kodierung von Diagnosen auf Basis vorliegender medizinischer Freitexte. Die hierbei realisierten Ansätze und Verfahren folgen den Vorschlägen von Herrn D. Schalck und sind somit das Resultat langjähriger intensiver und praxisnaher Beschäftigung mit Fragen medizinischer Freitextverarbeitung und Klassifikation. Die besondere Vorgehensweise verleiht dem vorgestellten Prototypen den Charakter einer Heuristik. In Abgrenzung zu zahlreichen bestehenden Verfahren erfolgt eine konsequente Reduktion der Komplexität der eingesetzten Algorithmen und Stammdaten durch einen Verzicht auf eine tiefgreifende linguistische Analyse der zur Kodierung vorgelegten Texte. Durch diesen Verzicht kann auf die Verwendung einer Grammatik und somit auf die Verwendung komplexer Stammdaten verzichtet werden. Als Stammdatenbasis werden vielmehr Datenbestände verwendet, die entweder besonders leicht zu pflegen sind oder aber ohnehin permanent im Rahmen von Langzeitprojekten gepflegt werden. An dieser Stelle spielt insbesondere der ICD10-Diagnosen-Thesaurus mit seiner umfassenden und besonders praxisorientierten Begriffsmenge eine wichtige Rolle. In Erweiterung bestehender Verfahren bietet der vorgestellte Prototyp darüber hinaus die Möglichkeit, mehrere medizinische Diagnosen im Rahmen eines Satzes zu kodieren. Weiterhin können dem Benutzer interaktiv qualifizierte Fehlerhinweise mit dem Ziel einer verbesserten Kodierung bereitgestellt werden. Als Ergebnis der Evaluation des realisierten Prototypen läßt sich festhalten, daß die hierbei eingesetzten Verfahren helfen können, eine synergistische Brücke zwischen praktischer Medizin, medizinischer Verwaltung und medizinischer Forschung zu schlagen, wenn sie an der richtigen Stelle und mit der richtigen Motivation eingesetzt werden.
Das Hauptrisiko einer transfusionsbedingten Übertragung von Pathogenen fokussiert sich gegenwärtig auf bakterielle Infektionen. Dem gegenüber steht ein um den Faktor 1000 bis 10.000 reduziertes virales Restinfektionsrisiko durch transfusionsmedizinisch relevante Viren (HBV, HCV und HIV-1). Bedingt durch die analytische Sensitivität jeder Nachweismethode, kann die zusätzliche Einführung neuer Nachweismethoden nicht zu einer 100%igen Sicherheit führen. Prinzipiell ist jedoch auf der Basis der vorliegenden Studienergebnisse ein Schnelltest zum Bakteriennachweis einer Kulturmethode vorzuziehen. Schnelltestmethoden bieten die Möglichkeit, Probenvolumina zu einem späteren Zeitpunkt zu entnehmen. Dadurch kann eine Probenfehler (sample error) reduziert werden. Folgende bakterielle Schnelltestmethoden wurden synoptisch miteinander verglichen: Die Real-time PCR-Methode zeichnet sich durch die höchste analytische Sensitivität aus. Die FACS-TM-Methode besticht durch die einfache Anwendung, sowie das schnell verfügbare Testergebnis. Fraglich positive Proben können nach 4 – 8 Stunden erneut getestet werden. Die Scansystem-TM-Methode zeichnet sich dadurch aus, dass Thrombozyten in Mini-Pools (bis zu 3 Proben pro Pool) analysiert werden. Da im europäischen Umland die Anzahl der Länder zunimmt, die eine Sterilitätstestung auf bakterielle Kontaminationen bei Thrombozytenkonzentraten durchführen, wird noch 2007 vom Paul-Ehrlich-Institut (Bundesoberbehörde) ein Stufenplan erwartet. Dieser wird voraussichtlich ein Verfahren zur Reduktion des bakteriellen Kontaminationsrisikos (Testung oder alternativ Pathogeninaktivierung) vorschreiben.
Die Steriltestung der Blutprodukte zur Reduzierung des Übertragungsrisikos von Pathogenen stellt vor allem bei Thrombozytenkonzentraten ein wichtiges wissenschaftliches Interesse in der Transfusionsmedizin dar. In der vorliegenden Arbeit wurde ein synoptischer Vergleich sowohl von Apheresethrombozytenkonzentraten als auch von Pool-Thrombozytenkonzentraten bezüglich bakterieller Kontaminationen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sich beide Thrombozytenprodukte hinsichtlich der bakteriellen Kontaminationsrate nicht unterscheiden und somit im Hinblick auf die Transmission von Bakterien als gleichwertig zu betrachten sind. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Kulturmethoden (BacT/ALERT und Pall eBDS) und eine Schnelltestmethode (Scansystem) miteinander hinsichtlich der analytischen Sensitivtät miteinander verglichen. Der Hauptnachteil der getesteten Schnelltestmethode (ScansystemTM) ist die geringere analytische Sensitivität und v. a. der Umstand, dass die Auswertung der Ergebnisse subjektiv und somit personenabhängig ist. BacT/ALERT überzeugt durch eine hohe analytische Sensitivität, basierend auf einem langen Untersuchungszeitraum von bis zu sieben Tagen. Auch Pall eBDS überzeugte mit einer hohen analytischen Sensitivität, ist aber ein Testsystem, welches ausschließlich für aerobe Bakterien geeignet ist. Dagegen wurden in der Studie überwiegend Anaerobier (>90%) gefunden. ScansystemTM fand aerobe und anaerobe Keime in einer sehr kurzen Testzeit von ca. 70 Minuten, hatte jedoch die niedrigste analytische Sensitivität. In der klinischen Anwendungsbeobachtung konnte kein Zusammenhang zwischen den aufgetretenen Symptomen und der Thrombozytentransfusion festgestellt werden. Da das bakterielle Restinfektionsrisiko bei Thrombozytenkonzentraten das Restrisiko für virale Infektionen übertrifft, wird empfohlen bestehende Testverfahren zu optimieren, bzw. alternative Methoden, wie die der Pathogeninaktivierung zu entwickeln.
Das bakterielle Transfusionsrisiko stellt eine große Herausforderung in der Transfusionsmedizin dar, bei dem aufgrund der Lagerungstemperatur vor allem die Thrombozytenkonzentrate, aber auch Erythrozytenkonzentrate betroffen sind. In Deutschland wurde als Maßnahme zur Reduzierung des Risikos die Haltbarkeit der Thrombozytenkonzentrate von 5 Tagen auf 4 Tage verkürzt. Neben bakteriellen Kulturmethoden sind in den letzten Jahren auch Schnellnachweismethoden entwickelt worden. Die Einführung von Realtime-PCR Methoden hat besonders bei viralen transfusionsmedizinisch relevanten Pathogenen zu einer signifikanten Reduktion des Restinfektionsrisikos geführt. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entwicklung und Optimierung einer generischen Bakterien PCR aus Thrombozytenkonzentraten und aus Vollblut sowie eine Anwendungsstudie des entwickelten Nachweisverfahrens aus Vollblutproben.
Im ersten Teil, in dem die Entwicklung und Optimierung der Bakterien-PCR im Vordergrund stand, wurden sieben unterschiedliche Extraktionsverfahren synoptisch miteinander verglichen. Eine Hauptherausforderung bestand darin, dass einzelne PCR-Reagenzien und auch Verbrauchsartikel mit bakteriellen ribosomalen Nukleinsäuren kontaminiert waren und somit reaktive Signale sowohl in Negativkontrollen als auch in Wasserkontrollen detektiert wurden. Letztendlich erwies sich eine Extraktion aus Vollblutproben in Kombination mit einer SYBR Green 16S-PCR als zuverlässig, um Bakterien in Vollblut nachzuweisen. Die entwickelte PCR wurde anschließend in drei Phasen überprüft. Bei einer Untersuchung in unterschiedlichen Poolgrößen ergibt sich die höchste Sensitivität in einer Einzelprobenanalyse, eine Poolgröße von maximal 5 Proben pro Pool ergab akzeptable Nachweisgrenzen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es gerade bei Raumtemperatur (21° C) zunächst zu einer Reduktion der Bakterienkonzentration durch leukozytäre Phagozytose kommt, bevor anschließend ein sigmoidales Wachstum einsetzt.
Die vorliegende Arbeit stellt somit eine mögliche Alternative zu vorhandenen Kulturmethoden dar und hat den Vorteil, dass die Ergebnisse eine Relevanz für alle Blutkomponenten haben. Dies bietet somit die Option, die Sicherheit der Blutprodukte weiter zu erhöhen.
Ein ausführliches Beratungsgespräch nach der Geburt eines Kindes mit Lippen- oder Gaumen-Spalte sollte in der ersten Lebenswoche erfolgen und ist neben einer möglicherweise bereits pränatal erfolgten Beratung entscheidend für das Verhältnis zwischen Behandlungsteam und den Eltern der betroffenen Kinder. Fragen zur Ernährung und zur Operation sind für die Eltern erstrangig. Dabei sind sowohl der Inhalt als auch die Gesprächsführung wichtig. Die Stillberaterin hat in unserem Team als nicht ärztliche Bezugsperson eine wichtige fachliche und vertrauensbildende Aufgabe. Administrative Fragen sollten ebenso angesprochen werden, um die Eltern auch hier zu entlasten. Handlungsbedarf besteht offensichtlich bei der unmittelbar postnatalen Betreuung und Aufklärung der Familien, insbesondere, wenn die Geburt in einem peripheren Krankenhaus erfolgt. Es sollte insbesondere in peripheren Geburtskliniken eine präzisere Information und Aufklärung zur Spaltbildung ermöglicht werden. Daneben wurde vielfach der Wunsch nach psychologischer Unterstützung und Begleitung der Eltern in dieser sensiblen postnatalen Zeit geäussert. Von den aufklärenden Personen wird mehr Einfühlungsvermögen und Selbstsicherheit auch die eigenen Gefühle zu zeigen erwartet. Es muss den Eltern im Gespräch mehr Möglichkeit zum Reden und zum Gefühle zeigen gegeben werden und der Austausch mit anderen Eltern, die Kinder mit Spalten haben, soll angesprochen werden. Allgemein müssen grössere Bemühungen unternommen werden, die Eltern zufrieden zu stellen.
In der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) im Erwachsenenalter beträgt die 5–Jahres-Überlebensrate trotz verbesserter Therapien unter 40%. Die Prognose wird durch das Auftreten von Rezidiven signifikant verschlechtert. ALL entsteht durch genetische Veränderungen lymphatischer Vorläuferzellen im Knochenmark, welche zu einem Differenzierungsblock und zu starker Zunahme der Vorläufer-zellen führen. Eine mögliche Erklärung für das bestehende hohe Rezidiv-Risiko wird in der unvollständigen Elimination von Leukämie-induzierenden Zellen (LIZ) durch die Primärtherapie gesehen. Die Identifizierung und Charakterisierung von LIZ in der ALL anhand spezifischer Oberflächenmarker war bisher nicht möglich, daher ist die molekulare und funktionelle Charakterisierung von LIZ für die Entwicklung moderner Therapieansätze unabdingbar. Metabolische Analysen primärer ALL-Langzeitkulturen (LZK) in Vorarbeiten zeigten eine deutliche Abweichung des Kohlenhydratstoffwechsels vom physiologischen metabolischen Profil einer Knochenmarkszelle hin zur Nutzung der Glykolyse mit zunehmendem leukämogenen Potential der etablierten LZK. Folglich ist in dieser Dissertation der Zusammenhang zwischen höherer Glukoseaffinität, schnellerer Glukoseaufnahme und dem Vorliegen eines höheren leukämogenen Potentials der Zellen und damit einer Definition der LIZ anhand ihres Energiestoffwechsels untersucht worden.
Hierfür wurden Tests im Mausmodell in vivo und in vitro mit drei ALL-LZK CR, PH und BV durchgeführt. Wir etablierten unter Verwendung des fluoreszenzmarkierten Glukoseanalogons 2–NBDG sowie eines gegen den GLUT–1 gerichteten Antikör-pers jeweils ein durchflusszytometrisches Verfahren zur quantitativen Messung der Glukoseaufnahme. Anhand dieser Parameter erfolgte die FACS-Anreicherung unterschiedlicher Zellpopulationen der LZK und die Xenotransplantation zur Evaluation potentieller Unterschiede des leukämogenen Potentials.
Durch durchflusszytometrische Messungen konnten in den drei LZK jeweils drei Subpopulationen von Zellen anhand ihrer Glukoseaffinität unterschieden werden (2–NBDG negativ, 2–NBDG positiv und 2–NBDG hochaffin). Auch zeigten sich Unterschiede in der Kinetik der Glukoseaufnahme der drei getesteten LZK, wobei CR Zellen mit Abstand am schnellsten 2–NBDG aufnahmen, gefolgt von PH. Die schnellere Glukoseaufnahme der LZK CR und PH wurde durch eine vermehrte Expression des GLUT-1 Rezeptors und einen höheren Anteil an GLUT–1 positiver Zellen hervorgerufen. Interessanterweise bestand auch eine Korrelation zwischen höherem leukämogenem Potential mit schnellerer Glukoseaufnahme und stärkerer GLUT–1 Expression. Hierbei zeigte sich, dass die HIF-1α Stabilisierung unter Normoxie in einer vermehrten GLUT–1 Expression und daraufhin vermehrter Glukoseaufnahme resultierte. Die prospektive Anreicherung von distinkten Zellsubpopulationen der LZK CR und PH aufgrund ihrer Glukoseaufnahme (gemessen durch 2–NBDG) und Transplantation der sortierten Zellpopulationen in NSG Empfängermäuse zeigte keine kohärente Beziehung zwischen der Glukoseaffinität der Zellen und der Entwicklung der Leukämie. Während es bei CR Zellen initial zu einer beschleunigten Expansion der 2–NBDG-positiv sortierten Leukämiezellen kommt, was sich aber nicht signifikant auf das Gesamtüberleben der Empfängermäuse auswirkt, zeigte die serielle Transplantation von 2–NBDG negativen Zellen ein schnelleres Ableben der Tiere. Bei der LZK PH expandierten 2–NBDG-negative Zellen schneller in primären Empfängermäusen als positive Zellen. Dabei konnten zelltoxische Effekte durch die Verwendung von 2–NBDG ausgeschlossen werden. Auch die Transplantation von GLUT-1 positiven bzw. negativen CR Zellen zeigte, dass GLUT-1 negative Zellen schneller in den Mäusen expandierten, eine aggressivere Leukämie verursachten und zu einem früheren Ableben der Mäuse führte.
Diese Ergebnisse zeigen keine unmittelbare Korrelation von Glukoseaufnahme oder GLUT-1 Expression und der Leukämogenität der untersuchten ALL Zellen. Daher können diese Eigenschaften nicht dazu verwendet werden LIZ in ALL prospektiv anzureichern. Im Rahmen dieser Dissertation zeigte sich aber auch, dass sich die LZK in ihrer jeweiligen Gesamtpopulation bezüglich ihres Glukoseaufnahmeverhaltens und ihrem Anteil GLUT-1-positiver Zellen unterschieden. Weiterführende Untersuchungen sind nötig, um den Grund der differentiellen Expression von GLUT-1 und der damit zusammenhängenden gesteigerten Glukoseaufnahme einzelner Zellen in der ALL zu ermitteln.
Fragestellung: In zahlreichen Studien wurden die Regulationsmechanismen der endothelialen NO-Synthase aufgedeckt und untersucht. Neben vielen Faktoren, die bei der Aktivierung eine Rolle spielen, kommt der Phosphorylierung einzelner Aminosäuren des Proteins eine besondere Bedeutung zu. In dieser Arbeit werden die Aminosäure Threonin 495 und Serin 1177 untersucht mit der speziellen Fragestellung nach einer synergistischen Wirkung. Zielsetzung: Unter der Annahme, dass sowohl die Dephosphorylierung an Thr 495 als auch die Phosphorylierung an Ser 1177 zur Aktivierung der eNOS beitragen, wurde eine eNOS-Mutante untersucht, die an Thr 495 antiphosphomimetisch und an Ser 1177 phosphomimetisch substituiert wurde. Diese wurde in Bezug auf die Relaxationsfähigkeit mit dem Wildtyp der eNOS und einer eNOS verglichen, die ausschliesslich an Ser 1177 phosphomimetisch substituiert wurde. Material und Methoden: Für die Experimente wurden Knock-out-Mäuse verwendet deren Endothelzellen keine NO-Synthase exprimiert. Mit Hilfe eines Adenovirus als Vektor wurden die Endothelzellen der Arteria Carotis mit den entsprechenden eNOS Mutanten transfiziert. Im Organbad konnte das intakte Gefäß unter physiologischen Bedingungen auf die Reaktion nach Gabe von vasoaktiven Substanzen untersucht werden. Ergebnisse : Mit Hilfe der entwickelten Methode ist es möglich, die Relaxationsfähigkeit von Gefäßen aus eNOS-Knock-out-Mäusen wieder vollständig herzustellen. Im Relaxationsverhalten nach Stimulation mit Acetylcholin zeigten Gefäße, die jeweils mit einer der drei eNOS-Mutanten transfiziert waren, keinen großen Unterschied. Zur Vorspannung der Gefäße wurde jedoch deutlich mehr Phenylephrin benötigt bei den Gefäße, die mit der T495A/S1177D eNOS transfiziert waren. Nach Hemmung mit L-NAME kontrahierten diese Gefäße am stärksten und sie zeigten auch die höchste intazelluläre Konzentration basalen cGMPs im RIA. Schlussfolgerung : Die alleinige Phosphorylierung von Serin 1177 führt nicht zu einer vollständigen Aktivierung der eNOS, während eine Phosphorylierung an Serin 1177 in Kombination mit einer Dephosphorylierung von Threonin 495 die NO Produktion steigert und diese Endothelzellen basal hohe Konzentrationen an NO enthalten.
Der negative Einfluss auf die Abstoßungsrate, die Transplantatfunktion und das Transplantatüberleben bei Nierentransplantationen von Antikörpern, die im Serum von Transplantatempfängern nachgewiesen werden, ist unumstritten. Die Entwicklung immer sensitiverer Methoden zur Antikörperdetektion wie beispielsweise die Luminex-Technologie wirft jedoch neue Fragen auf: Sind die hier nachgewiesenen, zum Teil sehr niedrigtitrigen Antikörper immer noch relevant für das Outcome von Transplantationen? Oder bergen die hier zusätzlich aufgedeckten Antikörper nur die Gefahr in sich, die Organallokation zu erschweren und mögliche komplikationslose Transplantationen zu verhindern? Zur Beantwortung dieser Fragen erfolgte die Durchführung dieser retrospektiven Studie.
In die Studie wurden Seren von 197 Nierentransplantatempfängern eingeschlossen. Diese Seren wurden vor der Transplantation auf Antikörper im Luminex untersucht und anschließend deren Transplantatfunktion und das Transplantatüberleben in Abhängigkeit vom Antikörperstatus ermittelt. Zusätzlich erfolgte eine Gegenüberstellung mit den Ergebnissen aus den im Rahmen der aktuellen Richtlinien zur Transplantationskompatibilität durchgeführten Testmethoden LCT und ELISA.
Bei einem Vergleich der drei unterschiedlichen Techniken zum HLA-Antikörpernachweis zeigte sich, dass der Luminex eine deutlich größere Sensitivität als der ELISA und insbesondere als der LCT besitzt. Außerdem war nachweisbar, dass die mittels Luminex Technology nachgewiesenen HLA-Antikörper ein schlechteres Transplantatüberleben bewirken (Graphik 4). Dies zeigte sich insbesondere, wenn HLA-Klasse I oder gleichzeitig HLA-Klasse I und HLA-Klasse II Antikörper bei Patienten vorhanden sind (Graphik 5). Im Gegensatz dazu fanden sich bei der Betrachtung der Patienten mit im LCT oder im ELISA nachgewiesen HLA-Antikörpern deutlich geringere, klinisch prognostische Hinweise auf das Transplantatüberleben (Graphik 10 und 13).
Das Transplantatüberleben war signifikant besser bei nicht-immunisierten Patienten als bei der Kohorte, die mittels einer der Nachweismethoden HLA-spezifische Antikörper aufwies. Eine Analyse der Transplantatfunktion, die mithilfe der Proteinurie und des Serum-Kreatinins bestimmt wurde, ergab, dass nicht immunisierte Patienten ein besser funktionierendes Transplantat besitzen als antikörperpositive Empfänger. Ein besonders negativer Einfluss donorspezifischer Antikörper konnte hier jedoch nicht nachgewiesen werden.
Im Hinblick auf die klinische Relevanz der nachgewiesenen HLA-Antikörper erfolgte die Auswertung mit unterschiedlichen MFI Kategorien (MFI 1000, 2000, 3000 und 4000). Anhand dieser Arbeit wurde ein MFI-Grenzwert zur Bestimmung des Antikörperstatus im Luminex von größer oder gleich 1000 im Luminex festgelegt, der am besten mit dem Transplantatoutcome korrelierte. Ein negativer Einfluss donorspezifischer Antikörper konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Es zeigte sich dennoch bei MFI Werten über 2000 ein tendenziell schlechteres Transplantatüberleben, wenn donorspezifische Antikörper vorliegen (Graphik 7).
Bei der Betrachtung des Antikörperstatus im LCT und im ELISA war kein Unterschied hinsichtlich des Transplantatüberlebens in Abhängigkeit vom Antikörperstatus sichtbar. Jedoch wurden die Patientenseren mit diesen beiden Methoden vor der Durchführung der Transplantation auf präformierte Antikörper untersucht und bei positiver Befundung eine intensivierte Immunsuppression veranlasst, was zu einer Beeinflussung des Transplantatoutcomes führt. Eine Unterteilung der nicht immunisierten Patienten im LCT und im ELISA anhand des Luminex-Ergebnisses zeigt, dass Patienten, die sowohl im LCT bzw. ELISA als auch im Luminex keine Antikörper aufweisen ein signifikant besseres Transplantatüberleben besitzen als Empfänger, die nur im Luminex immunisiert sind, jedoch nicht im LCT bzw. im ELISA. Dies lässt darauf schließen, dass die Beachtung von Antikörpern, die ausschließlich im Luminex nachgewiesen werden können, zu einem besseren Transplantatoutcome führt. Somit ist eine Durchführung des Luminex in Kombination mit anderen Antikörpernachweisverfahren von Vorteil.
Zur genauen Beantwortung der anfangs aufgeworfenen Fragen bedarf es sicherlich trotz einiger bereits vorhandener Arbeiten – mit zum Teil jedoch sehr unterschiedlichen Ergebnissen – noch zusätzlicher Studien. Auch sollte die Rolle der Denaturierung der HLA-Antigene auf den Beads, die zu falsch positiven und negativen Resultaten führen können, weiter analysiert werden. Außerdem muss der Einfluss komplementaktivierender Antikörper, wie mit der C1q- und C4d-Technik im Luminex nachweisbar, und der Einfluss nicht HLA-spezifischer Antikörper noch genauer erläutert werden.
Hintergrund und Zielsetzung: Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) mit einem klinisch sehr heterogenen Erscheinungsbild. Sie ist durch zeitlich und örtlich disseminiert auftretende Entmarkungsherde hauptsächlich in der weißen Substanz gekennzeichnet. Obwohl die Läsionen im gesamten ZNS auftreten, ist u. a. das Corpus Callosum (CC) frühzeitig und häufig betroffen. Oft ist es erst nach vielen Jahren möglich, den weiteren Verlauf der Erkrankung abzuschätzen. Allerdings ist die Entzündungsaktivität im Frühstadium der MS stärker als im späteren Verlauf. Daher ist es wichtig, gerade zu Anfang der MS einen Frühmarker zu haben, um schon entsprechend früh mit einer krankheitsmodifizierenden Behandlung beginnen zu können, um Behinderungen möglichst gering zu halten. Die vorliegende Arbeit fokussiert auf jene Fasern des CCs, die die beiden motorischen Areale (M1) verbinden, denn die Intaktheit des motorischen CCs ist ausschlaggebend für bimanuelle Bewegungen. Diese transkallosalen motorischen Verbindungen (TMVs) im humanen CC liegen weiter kaudal als beim Rhesusaffen. Unbeantwortet blieb bisher die Frage, ob auch beim Menschen die TMVs, ähnlich wie beim Rhesusaffen, eine somatotope Organisation im CC aufweisen. Ziel der vorliegenden Arbeit war, in einem multimodalen integrativen Ansatz das motorische CC auf struktureller sowie funktioneller und behavioraler Ebene bei gesunden Probanden sowie Multiple Sklerose Patienten zu untersuchen. Methoden: 12 gesunde Probanden und 13 Patienten mit Multipler Sklerose wurden untersucht. Die Untersuchungen umfassten Bildgebung mit Magnet Resonanz Tomographie (MRT) und funktioneller MRT (fMRT) zur Identifizierung der funktionellen Areale von Händen, Füßen und Lippen im M1 und diffusionsgewichtete MRT/Diffusions-Tensor MRT (DTI) zur Feststellung der fraktionalen Anisotropie (FA)-Werte und der Hauptdiffusionsrichtung von Wasser. Mithilfe der DTI konnten die Faserverläufe in jedem Voxel bestimmt werden. Dies war die Grundlage für die ebenfalls durchgeführte Fasertraktographie. In mehreren Traktographieschritten wurden die Fasern, die über das CC die Areale der Hände, Füße und Lippen im M1 verbinden, sichtbar gemacht. So konnten gezielt die FA-Werte im CC gemessen und die Lage der Faserbündel bestimmt werden. Desweiteren wurde die interhemisphärische Inhibition (IHI) zwischen den Handarealen von M1 als Maß für die effektive Konnektivität des CC mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS) in einem etablierten Doppelpuls-TMS-Protokoll untersucht. In einem weiteren Versuchsteil wurden behaviorale Tests durchgeführt. Elektromyographische Spiegelaktivität wurde bei einer unimanuellen Aufgabe im homonymen Muskel der „Spiegelhand“ als Maß für interhemisphärische motorische Hemmung untersucht. Koordinationstests umfassten die bimanuelle temporale Koordination (BTK) mittels bimanuellem Fingertapping und Labyrinth-Test. Durch schnellstmögliches Fingertappen mit dem rechten, dem linken und simultan mit beiden Zeigefingern wurde sowohl uni- als auch bimanuelle Koordination und Schnelligkeit überprüft. Resultate: Die Hand- und Fuß-TMVs befanden sich durchweg im posterioren Truncus und/oder dem Isthmus des CC mit den Hand-TMVs etwas mehr ventral und anterior der Fuß-TMVs. Bei einem Probanden konnten die Lippenfasern dargestellt werden, die am weitesten anterior lagen und bis in den anterioren Truncus reichten. Bei der Analyse der FA-Werte der Hand-TMVs lagen die Werte der Patienten durchschnittlich signifikant niedriger als die der Kontrollen. Die IHI bei kurzem Interstimulus-Intervall (SIHI) war bei Patienten signifikant erniedrigt im Vergleich zu den Kontrollen, die IHI bei langem Interstimulus-Intervall (LIHI) war dagegen zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich. Bei der elektromyographischen Spiegelaktivität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen sondern lediglich ein Trend zu höheren Werten bei den Gesunden. Bei der BTK hielten die Patienten die Phasenrelationen genauer ein mit einer geringeren Streuung als die Kontrollen. Beim Labyrinth-Versuch und beim schnellstmöglichen Fingertappen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die lineare Regressionsanalyse zeigte bei den Kontrollen eine signifikante Korrelation zwischen den mittleren FA-Werten der Hand-TMVs und der Stärke der SIHI. Bei den Patienten zeigte sich keine solche Korrelation. Zwischen SIHI bzw. LIHI und elektromyographischer Spiegelaktivität wurden bei den Kontrollen nicht aber bei den Patienten inverse Korrelationen gefunden. Schlussfolgerung: Durch die Kombination der verschiedenen Untersuchungsmethoden konnte die frühzeitige Schädigung des CCs bei MS auf verschiedenen Ebenen nachgewiesen und gleichzeitig die Möglichkeit einer nicht-invasiven Verlaufskontrolle geschaffen werden, die eine frühe Abschätzung des weiteren Verlaufes der MS ermöglichen kann. Dies wird aktuell in einem longitudinalen Versuchsdesign weiter untersucht.
Die Atherosklerose stellt eine der Haupttodesursachen der westlichen Zivilisation dar. Die Karotisbifurkation ist eine der Lokalisationsorte für die Formierung einer atherosklerotischen Läsion, die sich nach Lumeneinengung schliesslich in neurologischen Symptomen bemerkbar machen kann. In einer fortgeschrittenen, symptomatisch gewordenen Karotisplaque kann als charakteristisches Merkmal oftmals ein in der Literatur unter dem Begriff der „Ruptur“ bekannte Oberflächendefekt ausgemacht werden. Es gibt allerdings gehäuft Hinweise über eine Thrombusausbildung auf einer intakten Plaqueoberfläche. Es wird vermutet, dass hier apoptotische Endothelzellen eine entscheidende Rolle bei Veränderungen der Gefässwand spielen, die letzlich für die Thrombusbildung verantwortlich ist. Aus diesen Überlegungen heraus untersuchten wir in der vorliegenden Studie das Ausmaß von Endothelzellapoptosen innerhalb eines Karotisplaque bei symptomatischen und asymptomatischen Patientengruppen. Insgesamt wurden 38 stationäre Patienten mit einer ≥70%-igen ACI-Stenose in die Studie eingeschlossen. Als symptomatisch galten die Patienten, die im Sinne von retinalen oder zerebralen TIA’s oder durch sog. „minor strokes“ in einem Zeitraum von 60 Tagen vor dem Operationstag auffällig geworden waren. Das asymptomatische Patientengut bestand aus den Patienten, bei denen die Karotisstenose als „Zufallsbefund“ aus Routineuntersuchungen in Klinik oder bei niedergelassenen Kollegen entdeckt wurde. Die Plaques wurden “en bloc” exzidiert. In den überwiesenden 33 Fällen wurde die Eversionstechnik durch den Operateur angewendet, bei der das Restlumen unbeschädigt bleibt. Nach Entfernung wurden die Präparate umgehend in 4%-iges Formalin fixiert. Nach Dekalzifizierung erfolgte die transversale Sektionierung in 2mm Scheiben. Jeder 2mm Block wurde in Paraffin eingebettet. Insgesamt wurde dann die Gesamtheit aller 279 Blöcke weiter in 3μm dicke Sektionen geschnitten. Das Vorliegen einer rupturierten Gefässwand wurde als ein intimaler Defekt grösser als 1000μm Breite definiert und für jedes Präparat dokumentiert. Die vitalen Zellen der Endothelschicht wurden durch ein standardisiertes Färbeprotokoll (CD31 Immunhistochemie) sichtbar gemacht. Apoptotische Endothelzellen konnten nach Anwendung der TUNEL-Technik visualisiert werden. Die Färbemethoden wurden jeweils zur Orientierung an angrenzenden Sektionen des Plaques durchgeführt. Die Bilder wurden digitalisiert und bei 40-facher Vergrösserung ausgezählt. Eine Endothelzelle wurde als apoptotisch gewertet, wenn sie jeweils eine positive CD31-Markierung sowie eine positive TUNEL-Färbung in angrenzenden Gewebsschnitten auf sich vereinte. Um das Ausmass der Apoptosen in den Reihen des Endothels zu quantifizieren wurde zunächst die Prozentzahl apoptotischer Endothelzellen pro Plaque Sektion ermittelt und anschliessend durch Berechnung des Medians aller konsekutiven Sektionen die mittlere Prozentzahl apoptotischer Zellen erhoben. Insgesamt war das Auftreten von Apoptose innerhalb des Endothel rar; trotzdem zeigte die symptomatischen Patientengruppe eine signifikant höhere mittlere Prozentsatz apoptotischer Endothelzellen im Vergleich zu dem asymptomatischen Kollektiv. Zwischen den rupturierten und unrupturierten Plaques konnte kein signifikantes Ergebnis erzielt werden, beide Gruppen unterschieden sich kaum. Trotz des möglichen Stellenwerts apoptotischer Endothelzellen bei der fortgeschrittenen Atherosklerose existieren bis heute keine Studien, die das Ausmass derselben in Beziehung zu klinischen Symptomen gebracht haben. Bislang konnte der Nachweis dieser Zellreihe in atherosklerotischen Karotisplaques besonders im poststenotischen Bereich erbracht werden. Veränderungen lokaler Hämodynamik scheinen hier eine Rolle bei der Induktion von Apoptose zu spielen. Da in der hier vorliegenden Arbeit sich der Grad der Stenose kaum unterscheidet müssen alternative Wege bestehen, die Apoptose in atheromatösen Plaques fördert. Apoptotische Endothelien fördern ihrerseits prokoagulatorische Eigenschaften durch vermehrte Expression von thrombogenen Faktoren der Gerinnungskaskade. Das klassische Dogma der Plaqueruptur mit konsekutiver Freilegung des nekrotischen Kerns und Thrombusbildung muss daher erweitert werden, da nicht alle Plaques der vorliegenden Studie diese Oberflächendefekte aufwiesen. Durch das leichte Übergewicht des symptomatischen Kollektivs lassen sich diese Theorien der Apoptose als kritischer Faktor in der Progression atherosklerotischer Herde weiter untermauern, benötigen aber weitere Studien um unter Umständen völlig andere Mechanismen aufzudecken.
Hintergrund: Träger eines bestimmten Haplotyps des Gens der GTP Cyclohydrolase (GCH1) gaben im Anschluss an eine Diskektomie nach chronischer lumbaler Radikulopathie weniger Schmerzen an und hatten in experimentellen Schmerzmessungen höhere Schmerzschwellen. Die ex-vivo GCH1-Hochregulierung und BH4-Produktion nach Forskolinstimulierung war reduziert, während die Grundwerte der BH4-Konzentration nicht verändert waren. Diese Beobachtungen legen nahe, dass der Haplotyp hauptsächlich Veränderungen zeigt, wenn das GCH1-System provoziert wird. Diese Studie zielt darauf ab, (1) diese Hypothese zu testen und (2) die schmerzprotektiven Eigenschaften, die diesem Haplotyp zuvor zugeschrieben wurden in unabhängigen Rahmen zu reproduzieren. Methodik: Hierzu wurden experimentelle Schmerzmodelle mit Sensitisierung (lokale Hautentzündung, topische Capsaicinapplikation) und ohne Sensitisierung (punktuell-mechanischer Druck, stumpfer Druck, thermischer und elektrischer Schmerz) an 10 homozygoten Trägern und 22 homozygoten Nichtträgern des angeblich schmerzprotektiven GCH1-Haplotyps durchgeführt. GCH1-, iNOS-Hochregulierung und BH4-Produktion wurden ex-vivo in Leukozyten nach LPS-Stimulation für 24 Stunden ermittelt. Ergebnisse: Träger dieses GCH1-Haplotyps hatten höhere Schmerzschwellen für punktuell-mechanischen Druck (von Frey Haare) im Anschluss an eine lokale Hautentzündung (18.1 ± 11.3 vs. 9 ± 2.8 g; p = 0.005) und im kleineren Rahmen für thermischen Schmerz nach Hyperalgesieinduktion durch Capsaicincreme (35.2 ± 0.9 vs. 36.6 ± 2.4 _C; p = 0.026). Dem hingegen konnten bei den Schmerzmodellen ohne Sensitisierung keine genotypabhängigen Effekte beobachtet werden. GCH1-, BH4 und iNOS-Hochregulierung in Leukozyten nach 24-stündiger LPS-Stimulation waren vermindert bei Trägern des GCH1-Haplotyps, woraus sich schließen lässt, dass sich die Genotypgruppen im Hinblick auf die Regulationsvorgänge im Biopterinstoffwechsel unterscheiden. Schlussfolgerung: Diese Studie bestätigt die vorherigen Befunde, dass eine verminderte GCH1-Funktion oder GCH1-Induzierbarkeit als Folge von genetischen Polymorphismen einen schmerzprotektiven Effekt mit sich bringt. Als Erweiterung der Vorresultate zeigt diese Arbeit, dass sich der schmerzprotektive Effekt vorzugsweise in Schmerzmodellen mit Sensitisierung ausprägt. Dies legt eine besondere Rolle von BH4 bei spezifischen Schmerzprozessen nahe.
Das Neuroblastom ist der am häufigsten vorkommende extrakranielle solide Tumor im Kindesalter. Der klinische Verlauf ist sehr heterogen und reicht von spontaner Regression der Erkrankung bis zum Tod trotz intensiver multimodaler Therapie. Vor allem die Prognose des Hochrisiko-Neuroblastoms hat sich in den letzten 20 Jahren kaum verbessert. Nach wie vor versterben 50% der Patient*innen mit Hochrisiko-Neuroblastom trotz intensiver Therapie. Chemoresistenz zählt zu den größten Problemen der heutigen Krebstherapie. In der AG Cinatl am Institut für Medizinische Virologie des Universitätsklinikum Frankfurt existiert eine Sammlung von adaptierten chemoresistenten Tumorzelllinien (Resistant Cancer Cell Line Collection).
Die humane Neuroblastomzelllinie IMR5 und ihre chemoresistenten Sublinien (adaptiert gegen Cisplatin, Gemcitabin, Vincristin und Doxorubicin) wurden in der vorliegenden Arbeit zunächst hinsichtlich der Resistenzmechanismen charakterisiert. In IMR5 wurde durch die Adaption an Vincristin und Doxorubicin eine MDR1-Expression induziert, nicht jedoch durch Adaption an Gemcitabin und Cisplatin. MDR1 vermittelt in IMR5 die Kreuzresistenz zwischen Vincristin und Doxorubicin. Anhand der Daten kann von einer Kreuzresistenz der Vincristin und Doxorubicin adaptierten Sublinien zu anderen MDR1-abhängigen Substraten ausgegangen werden. Verapamil wurde zur Revertierung der MDR1-vermittelten Resistenz verwendet. In der Sequenzierung des TP53-Gens konnte bei allen IMR5-Sublinien Wildtyp-TP53 mit dem Polymorphismus P72R bestätigt und somit TP53-Mutationen als Resistenzmechanismus ausgeschlossen werden. Auch gegen den MDM2-Inhibitor und p53-Aktivator Nutlin-3 zeigen die resistenten Sublinien keine signifikanten Unterschiede. Die Adaptierung hat in keiner Sublinie zu TP53-Mutationen geführt.
Des Weiteren wurde die Wirksamkeit von vier PARP-Inhibitoren (Olaparib, Rucaparib, Niraparib, Talazoparib) in den resistenten IMR5-Sublinien getestet. Talazoparib zeigt sich dabei als der wirksamste PARP-Inhibitor mit IC50-Werten im nM-Bereich. Eine Kreuzresistenz der MDR1-exprimierenden Sublinien IMR5rVCR10 und IMR5rDOXO20 zu den als MDR1-Substraten bekannten PARP-Inhibitoren Olaparib, Rucaparib und Talazoparib konnte ebenfalls nachgewiesen und auf die MDR1-Expression zurückgeführt werden. Auffällig ist die gleich starke Wirksamkeit von Niraparib in allen Sublinien, unabhängig von der Adaption und des MDR1-Status der jeweiligen IMR5-Sublinie. Niraparib ist somit sehr interessant für die klinische Anwendung.
IMR5rCDDP1000 zeigt trotz nur geringer MDR1-Expression eine signifikante Kreuzresistenz gegen Rucaparib und Talazoparib. Verapamil zeigt an IMR5rCDDP1000 keine Veränderung der Wirksamkeit der PARP-Inhibitoren. In IMR5rCDDP1000 ist die Kreuzresistenz gegen PARP-Inhibitoren also MDR1-unabhängig. IMR5rGEMCI20 zeigt dagegen gegen alle PARP-Inhibitoren die gleiche Sensitivität wie IMR5 PAR, gegen Olaparib sogar eine Hypersensitivität.
Die Trinukleotidreduktase SAMHD1 ist als Resistenzmechanismus gegenüber Cytarabin und möglicher Biomarker der AML bekannt. Auch in der Neuroblastomzelllinie IMR5 konnte durch den Abbau von SAMHD1 mit VPX-VLPs die Wirksamkeit des Nukleosidanalogons Cytarabin erhöht werden. Die Wirksamkeit des Nukleosidanalogons Gemcitabin konnte durch den Abbau von SAMHD1 in den IMR5-Sublinien nicht erhöht werden. Eine Beteiligung von SAMHD1 an der Hydrolyse von Gemcitabin konnte somit nicht nachgewiesen werden. Außerdem konnte eine Beteiligung von SAMHD1 an der DNA-Reparatur nicht bestätigt werden: Durch den Abbau von SAMHD1 wurde die Wirksamkeit von DNA-schädigenden Cytostatika wie Topotecan und PARP-Inhibitoren nicht erhöht.
Im Verlauf der Arbeit wurde zusätzlich die Olaparib-resistente Sublinie IMR5rOLAPARIB20 etabliert. Die erworbene Resistenz gegen Olaparib wurde bestätigt, die Zelle zeigt zusätzlich eine MDR1-unabhängige Kreuzresistenz zu Niraparib, Rucaparib und Talazoparib. Die Resistenz beruht wahrscheinlich auf der verminderten Expression von PARP. In IMR5rOLAPARIB20 erhöht der Abbau von SAMHD1 mit VPX-VLPs wie erwartet die Wirksamkeit von Cytarabin, zeigt aber keinen Einfluss auf die Toxizität von PARP-Inhibitoren. Erstaunlicherweise konnte eine erhöhte Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren in Kombination mit VPR-VLPs in IMR5 PAR und IMR5rOLAPARIB20 gezeigt werden. PARP-Inhibitoren werden bereits bei soliden Tumoren wie Eierstock- und Brustkrebs eingesetzt und könnten in Kombination mit VPR-VLPs eine weitere Therapiemöglichkeit des Neuroblastoms sein.
Zur bisherigen Basisdiagnostik bei klinischem Verdacht eines PCa wird den aktuellen Leitlinien zufolge, neben einer fundierten Anamnese und körperlicher Untersuchung, die Bestimmung des PSA-Wertes gezählt. Seit nun mehr als zwei Jahrzehnten hat sich die PSA-Bestimmung zur Früherkennung, aber auch der Überwachung von Patienten mit bereits diagnostiziertem PCa bewährt. Ob die Bestimmung des PSA-Wertes die PCa-spezifische Mortalität adäquat widerspiegelt, wird allerdings in zahlreichen Expertenkreisen weiterhin kontrovers diskutiert. Anlässlich dessen soll die Erforschung neuer Biomarker dazu dienen, das Risiko eines aggressiven PCa gezielter zu erfassen und behandeln zu können. Die Arbeitsgruppe von Tsaur et al. hat in vorausgegangenen Studien auf das vielversprechende Potential von sE-Cadherin als möglichen Biomarker beim PCa hingewiesen [92]. Basierend darauf wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, wie sich das Serumprotein sE-Cadherin auf PCa-Zelllinien vor allem in Hinblick auf die Metastasierung des PCa am in vitro Modell auswirkt. Die Experimente erfolgten an den beiden Androgen-resistenten Zellen PC3 und DU145 sowie der Androgen-sensitiven Zelllinie LNCaP nach Behandlung mit sE-Cadherin. Unbehandelte Zellen dienten jeweils als Kontrolle. Die ersten Versuche beschäftigten sich damit, eine Arbeitskonzentration des sE-Cadherins zu etablieren, welche nachfolgend für alle weiteren Versuche genutzt werden konnte. Die Arbeitskonzentration von sE-Cadherin wurde auf 5 µg/ml festgelegt. Mithilfe des MTT-Assays wurde nachfolgend das Zellwachstum untersucht. Auswirkungen von sE-Cadherin auf den Zellzyklus der genannten PCa-Zelllinien wurden mithilfe der fluoreszenzaktivierten Zellanalyse (FACS) nach erfolgter Zell-Synchronisation evaluiert. Der Einfluss von sE-Cadherin auf die einzelnen Schritte der Metastasierung wurde durch Migrations- und Invasions- sowie Adhäsions-Versuchen an Zellmatrixproteinen (immobilisiertes Kollagen und Fibronektin) untersucht. Mithilfe der Durchflusszytometrie konnte die Beeinflussung von sE-Cadherin auf die Integrinoberflächenprofile analysiert werden. Zur Evaluation relevanter Signalwege erfolgten Western-Blot-Versuche, in denen der Expressionsstatus von Integrin-assoziierten Signalproteinen untersucht wurde. Blockade-Studien dienten der Überprüfung der funktionellen Relevanz einzelner Integrine. Die Behandlung der PCa-Zellen mit sE-Cadherin in der Konzentration von 5 µg/ml führte zur signifikanten Abnahme des Tumorwachstums. Die Zellzyklus-Analyse zeigte einen vermehrten Zell-Arrest in der G0/G1-Phase sowie Abnahme der S-Phase. Des Weiteren führte die sE-Cadherin-Applikation bei allen drei PCa-Zelllinien zur Abnahme der Adhäsionsfähigkeit an Kollagen und Fibronektin. Im Gegensatz dazu konnte gleichzeitig eine Erhöhung der chemotaktischen Bewegung beobachtet werden. Unter der sE-Cadherin-Behandlung kam es zur signifikanten Veränderung der Oberflächenprofile der Integrin-Subtypen α3 und β1. Dessen physiologische Relevanz konnte in Blockadestudien überprüft werden. Es zeigte sich, dass beide Subtypen, jedoch insbesondere β1, in die Adhäsion und Chemotaxis involviert sind. Abschließend kann in Zusammenschau der Experimente und dessen Resultate geschlussfolgert werden, dass sE-Cadherin maßgeblich das Metastasierungspotenzial der verschiedenen Prostatakarzinomzellen steigert, indem es das Zellwachstum stagnieren lässt und gleichzeitig das Herablösen der Tumorzellen von der extrazellulären Matrix sowie den Anschluss an das Blut-/Lymphabflusssystem erleichtert.
Sulforaphane is a natural substance found in cruciferous vegetables such as broccoli or cabbage. There are promising results for a number of tumor entities regarding the potential anti-carcinogenic effects of sulforaphane. The experiments designed for this study were performed on prostate carcinoma cells. The aim was to investigate the influence of sulforaphane on the growth behaviour of prostate cancer cells.
Designed as an in-vitro-model, prostate carcinoma cell lines DU145 and PC3 were used in the study. The experiments can be roughly divided into two categories:
• Regulation of cell growth: After the growth inhibitory effect of sulforaphane has been confirmed (MTT test), the proliferation rate (BrdU assay) and apoptosis rate (apoptosis assay) of the cells were measured under the influence of sulforaphane. Studies on clonogenic growth completed this series of experiments.
• Regulation of the cell cycle: After determining the impact of sulforaphane on the phases of the cell cycle (cell cycle assay), the cell cycle-relevant proteins of the cyclin-CDK-axis, the CDK inhibitors p19 and p27 as well as the acetylated histones aH3 and aH4 were analysed (Western Blot).
An additional MTT test was performed to determine a possible induction of resistance by long-term sulforaphane exposure. In addition, the expression profile of CD44 subtypes v4, v5 and v7 under the influence of sulforaphane has been investigated by FACS analysis.
The growth and proliferation rate as well as the clonogenic growth of the prostate carcinoma cells were shown to be inhibited under the influence of sulforaphane in a concentration-dependent manner. Induction of apoptosis has not occurred. The treatment with sulforaphane resulted in a concentration-dependent G2/M arrest of the cell cycle. The level of expression of cyclins A and B and of CDKs 1 and 2 has increased due to sulforaphane exposure. The level of expression of pCDKs has decreased except for a slight increase in pCDK 2 in the DU145 cell line. The CDK inhibitors p19 and p27 were elevated, except for a reduction of p27 in the PC3 cell line. The level of expression of acetylated histones aH3 and aH4 has increased due to sulforaphane treatment. Indications for induction of resistance by long-term use of sulforaphane were not found. Treatment with sulforaphane resulted in an increased expression level of the CD44 subtypes v4, v5 and v7 in a concentration- and time-dependent manner.
The test results fit into the existing findings. The exact processes and relationships of the modes of action are not yet sufficiently understood. Nevertheless, it can be stated that sulforaphane can trigger anticarcinogenic mechanisms at the molecular level also in prostate cancer. Therefore, sulforaphane could eventually be used in clinical practice, whether prophylactically or therapeutically. Further studies, also in clinical settings on humans, are therefore necessary.
Die Sicherheit der Blutprodukte befindet sich gegenwärtig durch die Einführung von Spenderselektion, die Durchführung einer unbezahlten Spende, der Möglichkeit eines freiwilligen Spenderselbstausschlusses, der Einführung von Antikörpertests, von Antigentests, von Kombinationstests und auch der Einführung von Minipool-NAT auf einem sehr hohen Qualitätsniveau, so dass Fremdbluttransfusionen heute als Mittel der ersten Wahl zu betrachten sind. In dieser Arbeit wurde die gegenwärtige Bedeutung eines Blutspenderscreenings mit Surrogatmarkern an einem konkreten klinischen Fallbeispiel, bei welchem eine Übertragung von HCV einzig und allein durch erhöhte ALT-Werte verhindert werden konnte, analysiert. Neben der Entwicklung einer Sequenzierungsmethode für HCV-positive Plasmen fand zusätzlich eine Genotypisierung der HCV-positiven Spende des vorliegenden klinischen Falles statt. Abschließend erfolgte eine Bewertung der aktuellen Wertigkeit von Surrogatmarkern in Gegenwart von spezifischen molekularbiologischen Testmethoden wie der Realtime-PCR für das Spenderscreening. Basierend auf der Spenderdatei der Jahre 1997-2006 des Blutspendedienstes Baden-Württemberg–Hessen wurde unter Einbeziehung des QALY eine Kosten-Nutzen-Analyse für den Surrogatmarker ALT und weitere Screeningparameter (Pool-PCR, HCV-AK, EP-PCR) durchgeführt. In diesem konkreten klinischen Fall wurde eine HCV-Infektion durch ALT zwar verhindert, die Ergebnisse dieser Arbeit legen jedoch dar, dass keine Korrelation zwischen erhöhten ALT-Werten und weiteren Infektionsparametern besteht. Aufgrund von spezifischen Nachweisverfahren ist ein zusätzliches Screening mit Surrogatmarkern weder medizinisch noch ethisch gerechtfertig.
Der gegenwärtige Status der Früherkennung des kolorektalen Karzinoms ist nicht befriedigend. Dabei offenbart sich ein enormes Potential für Verbesserungen auf diesem Gebiet. Neue medizinisch-wissenschaftliche Erkenntnisse bieten die Voraussetzungen für eine grundsätzliche Reform der Krebsfrüherkennung und der Früherkennung des kolorektalen Karzinoms. Das kolorektale Screening ist geeignet, die Inzidenz- und die Mortalitätsrate bei diesem Tumor signifikant zu senken. Die Früherkennung auf Darmkrebs sollte aus dem gesetzlich geregelten Krebsfrüherkennungsprogramm herausgenommen und individuell in der Praxis angeboten werden (Fragmentierung). Anstelle des bisherigen Krebsfrüherkennungsprogramms tritt ein aufgesplittetes Untersuchungsangebot. D.h. der Anspruchsberechtigte entscheidet – in Abstimmung und durch Beratung durch seinen Arzt – welche onkologische Früherkennungsuntersuchung durchgeführt werden soll. Dieses neue Verfahren hat gegenüber dem bisherigen Programmmodus verschiedene Vorteile. Vor allem ließe sich die Compliance deswegen erhöhen, weil nur eine Untersuchung im Mittelpunkt steht und nicht durch andere Untersuchungsverfahren verzerrt wird. Eine regelmäßige Koloskopie alle 10 Jahre ab dem 50 Lebensjahr sollte unmittelbar in das gesetzliche Krebsfrüherkennungsprogramm in Deutschland aufgenommen werden. Die neuen virtuellen Diagnosemethoden sollten zügig weiter erforscht und hinsichtlich ihre medizinischen Evidenz und praktischen Bedeutung geprüft und anschließend, falls sie als Screeningverfahren in Frage kommen, in die Palette der Früherkennungsmethoden aufgenommen werden....
Die Hyperhomocysteinämie ist in zahlreichen Untersuchungen als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen beschrieben worden. Lebertransplantierte Patienten weisen im Mittel zu 50-70% einen erhöhten Homocysteinspiegel auf. Aufgrund der immunsuppressiven Therapie steigt bei diesen Patienten zudem das Risiko für Hypertonien, Diabetes, Malignome, kardiovaskuläre Erkrankungen und Hyperlipidämien. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Veränderungen des Serumhomocysteinspiegels nach achtwöchiger Einnahmezeit von Folsäure oder LMTHF placebokontrolliert, in einer randomisierten Doppelblindstudie zu untersuchen. Die zu Beginn erhobenen Laborparameter der drei Patientengruppen (L-MTHF, Folsäure und Placebo) wiesen keinerlei signifikante Unterschiede auf. Nach achtwöchiger Einnahmezeit konnte in der L-MTHF-Gruppe eine signifikante Reduzierung des Serumhomocysteinspiegels um 37% beobachtet werden. In der Folsäure-Gruppe kam es acht Wochen nach Studienbeginn zu einer nicht signifikanten Abnahme um 24% des Ausgangswertes. Der Spiegel der Placebo-Gruppe blieb weitgehend unverändert. Zwei Wochen nach Absetzen der Studienmedikation (Woche 10, Auswaschphase) lag der Serumhomocysteinwert der L-MTHF-Gruppe verglichen mit der Folsäure- und Placebo-Gruppe immer noch am niedrigsten. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass bei Patienten nach Lebertransplantation, L-MTHF im Vergleich zu Folsäure zu einer effektiveren Senkung des Serumhomocysteinspiegels führt. Ob die dauerhafte Einnahme von L-MTHF vor dem Hintergrund des Risikofaktors „Hyperhomocysteinämie“ auch prospektiv die Gefahr der mit ihr assoziierten Erkrankungen verringert, muss in weiteren grösser angelegten Studien untersucht werden.
Fragestellung: Ziel der vorliegenden Studie ist die umfassende psychologische Untersuchung aller Lebendnierenspender, die zwischen 1973 und 2001 im Frankfurter Universitätsklinikum eine Niere gespendet haben. Bisherige Untersuchungen deuten auf eine gute körperliche und psychische Gesundheit der Nierenspender hin. Diese Untersuchungen weisen jedoch zumeist eine geringe Rücklaufquote und methodische Probleme auf. Sie beschränken sich auf die Erhebung einer geringen Anzahl der immer wieder gleichen Variablen. Zudem besteht ein Mangel an langfristigen Follow-up Untersuchungen. Methode: In einem gemeinsamen Projekt der Kliniken für Nephrologie und Psychosomatik werden die Nierenspender (N=152) internistisch und psychologisch nachuntersucht. Die psychologische Untersuchung verwendet ein breites Spektrum von Erhebungsmethoden. Neben einem halbstrukturierten Interview (Dauer ca. 30 - 60 Minuten) werden vier standardisierte Fragebögen eingesetzt. Ergebnisse: Acht Spender verstarben vor Beginn der psychologischen Untersuchung - in keinem Fall als Folge der Einnierigkeit. Fünf Spender waren unauffindbar. 20 Spender wurden aufgrund von Sprachproblemen ausschließlich medizinisch untersucht und nicht in die psychologische Untersuchung mit einbezogen. 112 der verbleibenden 119 Spender konnten psychologisch untersucht werden, was einer Rücklaufquote von 94 % entspricht. Die untersuchten Spender weisen, im Vergleich zu vorliegenden Normen, überdurchschnittliche Kennwerte in verschiedenen gesundheitsrelevanten psychologischen Variablen, wie psychische Symptombelastung, Gesundheitsverhalten, Selbstwirksamkeitsüberzeugung und Kohärenzgefühl auf. Auch in einer Reihe medizinischer Variablen spiegelt sich die insgesamt gute Befindlichkeit der Lebendnierenspender wider. Fast alle Spender (97 %) geben an, dass sie sich wieder für eine Spende entscheiden würden. 91 % der Spender äußern sich als vollständig zufrieden mit ihrer Entscheidung, während nur ein Spender (1 %) die Entscheidung zur Spende bedauert. Lediglich 2 % der Spender berichten von psychologischen Komplikationen. Bezüglich der kleinen Gruppe von Spendern, für die sich mit der Nierenspende auch negative Erfahrungen verbinden, lassen sich keine eindeutigen Muster eines ungünstigen Verlaufs erkennen. Diskussion: Die Ergebnisse der Studie weisen auf eine insgesamt gute Langzeitprognose für das körperliche und psychische Wohlbefinden der Spender hin. Schlussfolgerungen für die weitere Untersuchung prognostisch relevanter Variablen zur Evaluation der Spendewilligen und die Bereitstellung eines adäquaten Beratungs- und Hilfsangebot für die Spender werden diskutiert.
Behandlung adipöser Typ-2-Diabetiker mittels gastraler Stimulation über das Tantalus-1-System
(2011)
Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas führen im Rahmen des Metabolischen Syndroms zu einer starken Erhöhung von Mortalität und Morbidität. Neue Ansätze in der Therapie beschäftigen sich mit dem mangelnden Sättigungsgefühl als Ursache der Adipositas. Grundidee der gastralen Stimulation ist, durch eine elektrische Stimulation des Magens einen Sättigungsreiz auszulösen, in dessen Folge es zu einer verminderten Nahrungsaufnahme kommt. Neuere placebokontrollierte Studien konnten keinen Vorteil der kontinuierlichen gastralen Stimulation über das IGS – System gegenüber der konservativen Therapie nachweisen. Dennoch lassen frühere Erfolge in Studien an Mensch und Tier vermuten, dass die elektrische Stimulation des Magens zu einem Gewichtsverlust führen kann, die Technologie jedoch weiter entwickelt werden muss. Die Stimulation über das Tantalus – 1 – System unterscheidet sich in zahlreichen Punkten vom IGS – System. Die Abgabe elektrischer Reize erfolgt dabei nur nach dem Eintreffen von Nahrung im Magen. Durch eine Applikation während der Refraktärzeit des Aktionspotentials der Muskelzelle wird die Stärke der Magenkontraktionen erhöht. Dies soll über eine gesteigerte Aktivität der afferenten Bahnen zu einem früheren Einsetzen des Sättigungsgefühls und einer verminderten Nahrungsaufnahme führen. Bisher wurde das System klinisch nur in einer Studie an 12 Patienten getestet.
In der präsentierten wissenschaftlichen Arbeit wurde die Wirksamkeit des Tantalus – 1 – Systems im Rahmen einer offenen, nicht - randomisierten prospektiven klinischen Studie erstmalig bei Typ 2 Diabetikern mit einem BMI zwischen 30 und 50 kg/m² über einen Beobachtungszeitraum von 12 Monaten überprüft. 9 Männern und 15 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 49,38 ± 6,67 Jahren wurde das System laparoskopisch implantiert. Auswertbare Daten lagen von 20 Patienten vor. Es erfolgte eine Einteilung der Patienten in eine Gruppe mit begleitender Insulintherapie (7 Patienten) und eine Gruppe ohne Insulintherapie (13 Patienten). Beide Gruppen unterschieden sich zu Beginn nicht signifikant im Alter, Taillenumfang, Gewicht, HbA1c - bzw. Nüchternblutglucose – Wert oder hinsichtlich der Geschlechteraufteilung, jedoch im Ausgangs – BMI.
Die Dauer der Operation betrug im Durchschnitt 128,2 ± 35,9 Minuten. Die Patienten mit begleitender Insulintherapie erreichten bis Monat 12 einen Gewichtsverlust von 1,32 ± 8,21 kg, einen EWL von 0,96 ± 16,83 % sowie eine Verminderung des BMI um 0,53 ± 3,00 kg/m², des Taillenumfangs um 1,15 ± 5,60 cm, des HbA1c um 0,55 ± 0,84 % und der Nüchternblutglucose um 50,67 ± 104,31 mg/dl. Die Patienten ohne begleitende Insulintherapie erzielten innerhalb des einjährigen Beobachtungszeitraums einen Gewichtsverlust von 5,68 ± 10,94 kg/m², einen EWL von 9,78 ± 17,01 % sowie eine Verminderung des BMI um 1,96 ± 3,29 kg/m², des Taillenumfangs um 4,65 ± 5,94 cm, des HbA1c um 0,96 ± 1,42 % und der Nüchternblutglucose um 37,58 ± 60,26 mg/dl.
Bezüglich des Körpergewichts liegen die erzielten Veränderungen damit unter denen in der Vorläuferstudie. Nur 5 von 20 Patienten erreichten innerhalb des einjährigen Beobachtungszeitraums eine Gewichtsabnahme > 5 %. Auffällig war vor allem, dass in beiden Gruppen der Grossteil des Gewichtsverlustes in den ersten 6 Wochen nach Implantation erreicht wurde, in welchen das Gerät noch nicht aktiviert war. Nach Woche 20 nahm in beiden Gruppen das durchschnittliche Körpergewicht wieder zu.
Vor allem zu Beginn der Therapie wurden deutliche Verbesserungen des Glucosestoffwechsels aufgezeigt. So lag der HbA1c - Wert bereits in Woche 10 in der Gruppe der Patienten ohne begleitende Insulintherapie 1,47 ± 1,11 % unter dem Ausgangswert. Die mittleren Werte stiegen im Folgenden wieder an, dennoch erzielten 1/3 der Patienten der Gruppe ohne Insulintherapie nach 12 Monaten einen HbA1c < 6,5 %, was den Zielvorgaben der Deutschen Diabetischen Gesellschaft für eine zufriedenstellende Blutglucose – Einstellung entspricht. Bei 6 der Patienten dieser Gruppe konnte die antidiabetische Medikation vermindert oder abgesetzt werden. Lediglich bei einem Patienten musste die Medikation erhöht werden. Ein statistischer Zusammenhang zwischen Körpergewichts – und HbA1c – Veränderung konnte nicht nachgewiesen werden.
Insgesamt ergab sich eine weite Streuung der Ergebnisse. Einzelne Patienten erzielten durchaus Erfolge. So waren es in der Gruppe der Patienten ohne Insulintherapie 4 Patienten, welche innerhalb eines Jahres einen Gewichtsverlust ≥ 5 kg und eine Verminderung des HbA1c von ≥ 1,0 % erzielten. Ein Patient verlor innerhalb eines Jahres 35,8 kg und verbesserte den HbA1c um 2,45 %. Bezüglich der Ausgangswerte konnte kein Charakteristikum gefunden werden, welches ein unterschiedliches Ansprechen der Patienten auf die Therapie erklärt. In weiteren placebokontrollierten Studien mit einer größeren Patientenanzahl und einem längeren Beobachtungszeitraum sollte das System weiter untersucht werden.
Hintergrund: Die klinische Wirksamkeit einer pharmakochirurgischen Kombinationstherapie zur Behandlung des diabetischen Makulaödems (DMÖ) bestehend aus einer posterioren Kernvitrektomie mit Entfernung von 1,5 ml liquefiziertem Glaskörper und zeitgleicher isovolumetrischer Injektion von 1,25 mg Bevacizumab und 8 mg Triamcinolon wurde in der vorliegenden Arbeit analysiert. Methodik: Daten von 73 Augen (60 Patienten; 65,4 ± 10,4 Jahre) mit einem DMÖ nach pharmakochirurgischer Kombinationstherapie wurden analysiert. Untersucht wurde neben dem Visus und der zentralen Makuladicke die Notwendigkeit von Re-Interventionen und dem Einsatz der konventionellen Verfahren (Laser, klassische 3port ppV). Wir unterschieden zwischen Gruppe I (n=38): nicht-proliferative DR (NPDR) ohne ischämische Makulopathie (I.M.); Gruppe II (n=17): NPDR mit I.M. und Gruppe III (n=18): proliferative DR mit oder ohne I.M. Die Kontrollintervalle betrugen im Median 9 Wochen (ca. 2 Monate, T1), 25 Wochen (ca. 6 Monate, T2) und 44 Wochen (ca.10 Monate, T3) nach Intervention. Ergebnisse: Die präoperativen Sehschärfen betrugen 0,52 ± 0,21 logMAR in Gruppe I, 0,99 ± 0,5 logMAR in Gruppe II, 0,77 ± 0,42 logMAR in Gruppe III. In Gruppe I verbesserte sich der Visus nach 2 Monaten zunächst auf 0,45 ± 0,21 logMAR (T1; p=0,7), nach 6 Monaten (T2) hochsignifikant auf 0,36 ± 0,16 logMAR (p<0,01) und blieb zum Zeitpunkt T3 stabil (0,36 ± 0,1 logMAR; p=1,0). Die Gruppe II zeigte zum Zeitpunkt T1 eine signifikante Visusbesserung auf 0,64 ± 0,18 logMAR (p<0,05) und war mit 0,77 ± 0,43 logMAR (T2; p>0,05) und 0,82 ± 0,4 logMAR (T3; p>0,05) leicht rückläufig. In der Gruppe III wurde zum Zeitpunkt T1 ein nicht-signifikante Visusverbesserung auf 0,53 ± 0,24 logMAR (p=0,08) erreicht, während nach 6 Monaten einen Visus von 0,62 ± 0,29 logMAR (p=0,6) und nach 10 Monaten mit 0,72 ± 0,34 logMAR (p=0,9) nahezu den Ausgangsvisus erreicht wurde. Die präoperativen Makuladicken betrugen 386,6 μm in Gruppe I, und 418,65 μm in Gruppe II und 385,17 μm in Gruppe III. Das Makulaödem konnte in allen 3 Gruppen bereits nach 2 Monaten hochsignifikant reduziert: -110μm (-28%; p<0,01) und im erreichten Niveau stabilisiert werden. 27,4 % der Augen (20/73) benötigten nach durchschnittlich 6,3 Monate eine Re-Intervention und 32,9 % benötigten im Verlauf eine Lasertherapie. Schlussfolgerung: Durch die pharmakochirurgische Kombinationstherapie konnte kurz- und mittelfristig eine Reduktion des Makulaödems mit Visusverbesserung in der Mehrzahl der Augen erreicht werden. Die Notwendigkeit von Re-Interventionen konnte zudem signifikant reduziert werden. Durch einen möglichen synergistischen Effekt kann diese Behandlungsmethode bestehende Therapieoptionen sinnvoll ergänzen und erweitern.
Es wurden Daten von 140 Patienten mit penetrierendem Thorax- und Abdominaltrauma des Zeitraums von 1986 - 06/1996 retrospektiv ausgewertet. Die Patienten wurden anhand einer Reihe von Beurteilungskriterien hinsichtlich Unfallhergang, Verletzungslokalisation, Versorgungsstrategie und Komplikationen während des stationären Aufenthaltes sowie der Letalität untersucht. Von besonderem Interesse waren die prophylaktischen und therapeutischen Antibiotikagaben. Es konnte eine Übersicht hinsichtlich der präklinischen und klinischen Patientenversorgung mit penetrierenden Thorax- und Abdominaltraumen geschaffen werden. Dabei zeigte sich eine mangelhafte Dokumentation zur Erarbeitung der Versorgungsstrategie (Anamnese, Verlauf, etc.) sowie gehäuftes Fehlen einzelner Dokumentationsbögen (Notarzteinsatzprotokoll, Laborbericht, Op-Bericht, etc.). Eine vollständige Bewertung der Versorgungsqualität - und quantität war somit nicht immer möglich. Vorraussetzung zur Identifizierung von Problemen und nachfolgend möglicher Einführung prozessverbessernder Maßnahmen ist jedoch eine solide Datengrundlage. Penetrierende Thorax- und Abdominaltraumen entstanden vor allem im Rahmen von Gewalttaten und Suizidversuchen. Fast die Hälfte der Unfälle ereigneten sich im jungen Erwachsenenalter. Es handelte sich zumeist um isolierte Stichverletzungen bei überwiegend männlichen Patienten. Konkrete Verletzungsmechanismen waren Stich- und Schussverletzungen. Zweihöhlenverletzungen wurden in 10% der Fälle diagnostiziert. Pfählungsverletzungen kamen nicht vor. Es wurden 95% der Patienten chirurgisch behandelt. Davon wurden 67% operiert. Insgesamt 5% der Patienten konnten konservativ behandelt werden. Isolierte penetrierende Thoraxverletzungen wurden bei 46% der Patienten beobachtet. Männer waren deutlich häufiger betroffen wie Frauen. Das durchschnittliche Alter betrug für diese Patienten 33,8 Jahre. An thorakalen Verletzungen wurden überwiegend Pneumo- und / oder Hämatothoraces beobachtet (44% bzw. 31%). Es zeigten sich keine Spannungspneumothoraces. In 6% der Fälle bestanden Verletzungen großer herznaher extrapulmonaler Gefäße. In 12,5% aller penetrierenden Thoraxtraumata wurde das Herz oder der Herzbeutel verletzt. Die Mehrzahl der Patienten (64%) mit Thoraxtrauma konnte mit Thoraxdrainagen suffizient behandelt werden. 4 Patienten konnten unter stationärer Beobachtung primär konservativ behandelt werden. Die Notfallthorakotomie war in 12 Fällen (17%) indiziert. Rethorakotomien waren nicht notwendig. Der durchschnittliche Verletzungsschweregrad I.S.S für Patienten mit Thoraxtrauma betrug 12,6. Die durchschnittliche Gesamthospitalisationszeit bei Patienten mit isolierter thorakaler Verletzung betrug 8,4 Tage. Bei 47 % der Patienten wurde lediglich das Abdomen verletzt. Männer waren deutlich häufiger betroffen wie Frauen. Das durchschnittliche Alter betrug für diese Patienten 30,9 Jahre. Drei Patienten (4,5%) wurden einer konservativen Verlaufsbeobachtung („abdominal observation“) zugeführt. Alle übrigen Patienten (95%) wurden einer operativen Exploration (Laparoskopie / Laparotomie) unterzogen. Die Indikation zur diagnostischen Peritoneallavage wurde nur im Zeitraum 1986 - 1992 gestellt und zunehmend von der Abdomen-Sonographie abgelöst. Es zeigte sich im Beobachtungszeitraum 1992 -1996 ein Rückgang der obligatorischen Laparotomien und zunehmend das Vorgehen der erweiterten Diagnostik mittels Probelaparoskopie. Die Rate positiver Probelaparoskopien lag bei 37,5 %. Die Rate negativer Laparotomien betrug 24%. Bei 6% waren Relaparotomien notwendig. Der durchschnittliche Verletzungsschweregrad I.S.S für Patienten mit Abdominaltrauma betrug 9,2. Die Patienten konnten nach einer im Vergleich zum Thoraxtrauma durchschnittlich längeren Hospitalisationszeit von 11,5 Tage die Klinik wieder verlassen. Es wurden 7% der Patienten mit einem penetrierenden thorakoabdominellen Trauma erfasst. Das Durchschnittsalter betrug 34,4, der durchschnittliche I.S.S. war 22,9. Bei 5 Patienten (50%) war das Zwerchfell mitbetroffen. Alle Patienten wurden zügig laparotomiert und zeigten bei der operativen Exploration eine intrabdominelle Organverletzung. 90% erhielten eine Thoraxdrainage. Die Rate kombinierter Thorakotomie und Laparotomie betrug 20%. Es wurde zuerst die Laparotomie durchgeführt. Postoperativ kam einmal zu einem Spannungspneumothorax. Die Letalitätsrate betrug beim penetrierenden thorakoabdominellen Trauma 10%. Bei insgesamt 34% der Patienten traten postoperativ z.T. mehrere Komplikationen auf. Bei 7 konservativ behandelten Patienten verlief der stationäre Aufenthalt unkompliziert. Die postoperative Morbidität betrug insgesamt 36,8 %. Es handelte sich in 66,7% um definitive lokalisierbare Infektionen wie postoperative Wundinfektionen oder Pneumonien. Das entspricht bei 140 Patienten mit penetrierendem Trauma einer Infektionsrate von 11,4%. Die Inzidenz posttraumatischer Infektionen beim isolierten Thoraxtrauma betrug 17%, beim isolierten Abdominaltrauma 18%. Das thorakoabdominelle Trauma zeigte keine höhere Infektionsrate gegenüber dem isolierten Thorax- oder Abdominaltrauma. Im Gesamtbeobachtungszeitraum wurden etwa drei Viertel der Patienten antibiotisch behandelt. Es handelte sich in 81% der Fälle um Monotherapien und in 19% um Kombinationstherapien. Knapp 50% aller Verordnungen entfielen auf 2 Antibiotikaregimes. Berücksichtigt man die in den Kombinationstherapien verordneten Substanzen einzeln, so ergaben die vier meistverordnete Antibiotikapräparate zusammen 68,9%. Die meisten Antibiotika wurden in der Altersgruppe zwischen 21 und 30 Jahren gegeben. Die durchschnittliche Dauer der Antibiotikaverordnungen betrug 5,1 Tage. 80% der Antibiotikaverordnungen wurden intra- und direkt postoperativ, 86% wurden initial und fortlaufend intravenös, verabreicht. Es wurden 85% als Prophylaxe und 15% als Therapie eingesetzt. Die Indikation zur perioperative Antibiotika-Prophylaxe wurde beim Thoraxtrauma in 43 Fällen (56%), beim Abdominaltrauma in 49 Fällen (68%) und beim thorakoabdominellen Trauma in 8 Fällen (70%) gestellt. 88% der verordneten Antibiotika-Prophylaxen waren erfolgreich. Bei insgesamt 83% der Patienten wurde die perioperative Antibiotika-Prophylaxe aufgrund des erhöhten Risikos einer bakteriellen Kontamination des OP-Gebietes länger als 1 Tag durchgeführt. 42% dieser Patienten erhielten die perioperative Antibiotika-Prophylaxe 1-3 Tage weiter. In 57% der Fälle wurde die Antibiotika-Prophylaxe länger als 3 Tage weitergeführt. Die durchschnittliche Dauer der Antibiotika-Prophylaxen betrug 4,6 Tage. In 7% der Fälle mit prophylaktischen Antibiotikagaben traten Infektionen auf. Sie wurden als „Versager“ der Antibiotika-Prophylaxe bezeichnet. Insgesamt wurden 12% der Patienten nach noch nicht abgeschlossener Behandlung vorzeitig verlegt oder auf eigenen Wunsch entlassen. Die durchschnittliche Hospitalisationszeit betrug insgesamt 10,9 Tage. 75% der Patienten hatten einen I.S.S < 15. Der durchschnittliche Gesamtverletzungsschweregrad I.S.S betrug 11,75. Zwei Patienten verstarben an den Folgen ihrer Verletzungen. Die Todesursachen war der nicht beherrschbare Verlust von intravasalem Volumen. Die Patienten verstarben noch am Aufnahmetag im Schockraum an Herzkreislaufversagen im Volumenmangelschock. Dies ergibt bei diesem Patientenkollektiv eine Letalitätsrate von 1,4%. Der Verletzungsschweregrad I.S.S betrug 38 und 27.
Der Diskusprolaps und die damit verbundene Schmerzsymptomatik stellen ein
bedeutsames und zunehmendes Gesundheitsproblem dar. Nach Ausschöpfung der
Möglichkeiten einer konservativen Therapie ist die Möglichkeit einer Ozon/Sauerstoff-
Injektion in die Bandscheibe als Therapiealternative zur konventionell offen
chirurgischen Therapie in Erwägung zu ziehen. Das farblose und scharf riechende,
instabile Gas Ozon hat eine hohe Wasserbindungskapazität und vermag
Schmerzmediatoren vor Ort über mehrere Monate zu hemmen, wirkt
antiinflammatorisch und durchblutungsfördernd. Ozon wandelt sich im Körper in
Sauerstoff um und besitzt eine geringe Allergenität. Bislang konnte in Studien keine
Überlegenheit der anderen minimalinvasiven Verfahren gezeigt werden.
In unserer Studie untersuchten wir die Wirksamkeit und Sicherheit der Ozon/Sauerstoff-
Injektion an 34 Patienten. Es wurden keine Komplikationen bei der Anwendung der
Intervention festgestellt.
Ziel unserer Studie war es, bei den Patienten die Schmerzen nach einem
Bandscheibenvorfall zu verringern, bzw. Schmerzfreiheit zu erreichen. Außerdem sollte
evaluiert werden, ob sich das gemessene Volumen der lumbalen Bandscheibe
signifikant verringerte.
Das Bandscheibenvolumen wurde vor und nach der Intervention gemessen. Hierbei
ergab sich eine signifikante Volumenreduktion nach 1 Monat, sowie 3 und 6 Monate
nach der Intervention. 82,4 Prozent der Patienten verspürten eine Schmerzreduktion
oder Schmerzfreiheit 6 Monate nach der Ozon/Sauerstoff-Injektion. Somit ist das
Ergebnis der Ozon/Sauerstoff-Injektion als konkurrenzfähig zu anderen
minimalinvasiven Methoden zur Behandlung des lumbalen Bandscheibenvorfalls zu
sehen.
Die mechanischen Belastungen auf die einzelnen Implantatkomponenten sind durch die Zunahme von implantatgetragenen Einzelzahnversorgungen gestiegen. Die Erforschung von effizienten Implantat-Abutment-Verbindungen (IAV) gewinnt daher stetig an Bedeutung. Die Rotationssicherung des Abutments im Implantat, insbesondere unter exzentrisch einwirkender Kaukraft, stellt dabei einen möglichen Schwerpunkt dar. Viele Implantathersteller propagieren die Rotationssicherheit bzw. -stabilität der von ihnen produzierten Implantat-Abutment-Verbindungen. Veröffentlichungen zu diesem Forschungs-schwerpunkt liegen dagegen nur im geringen Maße vor. Daher sollte die vorliegende Arbeit zu diesem Aspekt einen Beitrag leisten. Zur Bewertung des Verhaltens von Implantat-Abutment-Verbindungen bezüglich ihrer Rotationsfestigkeit bei zentrischer und exzentrischer Belastung wurden 17 handelsübliche Implantatsysteme in die vorliegende Versuchsreihe einbezogen. Die Implantatsysteme werden nach ihrer Verbindungsgeometrie in konische, Stoß- und andersartige Verbindungen unterschieden. Insgesamt wurden sieben konische (Ankylos®, Astra Tech®, Bego®, ITI Straumann® Bone Level, ITI Straumann® Massiv Abutment, Nobel Biocare™ Nobel Active, Osstem Co. Ltd.), sechs Stoß- (Bredent medical, Camlog®, Nobel Biocare™ Replace Select, SICace® 4.0, SICace® 5.0 und Xive® S plus) und vier andersartige (Heraeus IQ:Nect®, ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder mit Oktagon), ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder ohne Oktagon)) Verbindungen getestet. Für jedes System sind fünf Prüfkörper hergestellt worden, um den bleibenden Versatz zwischen dem Implantat und dem Abutment bei insgesamt acht Kraftstufen zwischen 25N-200N zu ermitteln. Jeder der 85 Prüfkörper wurden mit speziell angefertigten Edelstahlrohren versehen. Auf diese Rohre wurde Reflektoren aus Kunststoff aufgebracht. Die Kaufunktion ist dabei mit einem zweidimensionalen Kausimulator imitiert worden. Der „Frankfurter Kausimulator“ wurde speziell für die Testung von Implantat-Abutment-Verbindungen konstruiert und gebaut. Die Simulation des exzentrischen Kraftvektors wurde durch das Verschieben von Krafteinleitungsstäben (KES) in der Horizontalebene simuliert. An die Zahnbreite (in mesiodistaler Richtung) eines menschlichen Prämolars angelehnt, ist eine Verschiebung der Krafteinleitungsstäbe bis maximal 3,5mm jeweils zu jeder Seite vorgenommen worden. Zwei Laserwegsensoren erfassten die Positionsänderung der Reflektoren. Insgesamt fanden pro Reflektor zwei Messungen statt. Die erste Messung erfolgte vor der Belastung, wohingegen die zweite Messung nach der Belastung vorgenommen wurde. Die Differenz beider Messungen ergab so den zurückgelegten Weg der Reflektoren. Daraus lässt sich dann der Winkel α ermitteln und durch Anwendung einer trigonometrischen Formel der bleibende Versatz in Grad bestimmen. Nach statistischer Auswertung der gewonnen Daten stellte sich heraus, dass die giebelförmige Implantat-Abutment-Verbindung des BPI®-Implantatsystems aus der Gruppe der andersartigen Verbindungen den kleinsten bleibenden Versatz (0,047°) zwischen dem Implantat und dem Abutment zeigte. Die konischen Implantat-Abutment-Verbindungen zeigten zwar einen größeren bleibenden Versatz (0,05°-0,373°), konnten sich dennoch von der schraubenlosen Verbindung des Heraeus IQ:Nect®-Systems (0,46°) und den Stoßverbindungen (0,471°-0,99°) abheben. Bei zwei Verbindungen (ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder mit Oktagon) und das ITI Straumann® synOcta® (Fräszylinder ohne Oktagon)) aus der Gruppe der andersartigen Implantat-Abutment-Verbindungen kam es bei allen Prüfkörpern zu einer Lockerung der Aufbauteile. Die Ergebnisse der Rotationsfestigkeit für die in dieser Untersuchung geprüften Implantat-Abutment-Verbindungen liegen innerhalb der von Binon 1996 formulierten Stabilitätsrichtwerte von bis zu 5° Rotationsfreiheit an der Implantat-Abutment-Verbindung. In der Publikation von Binon aus dem Jahre 1996 konnten bei genauerer Betrachtung aus methodischen Gründen Rotationsveränderungen erst ab einem Wert von 1,94° gemessen werden. Somit könnte eine Erklärung für den von Binon angegebenen Richtwert einer komplikationslosen Rotation von 2º, welche eine zusätzliche Stabilisierung des "screw joint" bewirke, vorliegen. Ein Fokus der Implantathersteller liegt seither auf der Weiterentwicklung der Konstruktionsprinzipien und Fertigungs-möglichkeiten für Implantat-Abutment-Verbindungen und implantatgetragenen Suprastrukturen. Eine rotationsfreie Verbindung scheint nach den Ergebnissen dieser Untersuchung dennoch bis heute nicht erreicht. Die geometrische Ausgestaltung des Implantat-Abutment-Komplexes ist für das Ausmaß des bleibenden Versatzes einer der entscheidenden Einflussgrößen. Der Konus als Grundgeometrie wirkt einem Verdrehen des Abutments effizienter entgegen als horizontal gefügte Flächen. Schlussfolgernd könnte, auch anhand der ermittelten Ergebnisse sowie nach weiterführenden Forschungen, in Betracht gezogen werden, dass die von Binon 1996 formulierten Richtwerte heute nicht mehr bindend sind.
Diese nach den Richtlinien der Good Clinical Practice durchgeführte, multizentrische, randomisierte Phase III Studie wurde am 1. September 2003 initiiert. Die hohe Teilnahme, sowohl bei der Anzahl der Studienpatienten als auch bei den teilnehmenden Zentren, zeigen das rege Interesse, das an dieser Untersuchung besteht. Die Studie „Bendamustin plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab“ baut auf den Ergebnissen einer in-vitro Studie und einer Phase II Studie der gleichen Arbeitsgruppe auf, die synergistische Effekte der beiden Substanzen bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit des Regimes zeigen konnten [7,8]. In die vorliegende Auswertung gingen in den Therapiearm mit Bendamustin plus Rituximab 104 Patienten und in den mit CHOP plus Rituximab 103 Patienten ein. Bei einem ausgeglichenen Risikoprofil der beiden Patientenkollektive stellen sich Therapieerfolge und Komplikationen als gut miteinander vergleichbar dar. Mit einer ORR von 96% bei B-R gegenüber 94% bei CHOP-R unterschied sich das Gesamtansprechen in den beiden Therapiearmen nur geringfügig. Auffällig war je doch eine signifikant höhere Rate an kompletten Remissionen im Bendamustin-Arm (55% vs. 38%; p=0,0180). Die Beobachtung, dass mit der Kombination von Bendamustin und Rituximab, bei vergleichbarem Gesamtansprechen, ein höherer Anteil an kompletten Remissionen erreicht wurde, lässt sich bei ausreichenden Fallzahlen auch innerhalb der einzelnen Entitäten nachvollziehen. Bei den 22 Patienten mit Mantelzell Lymphom im Bendamustin-Arm wurde ein Gesamtansprechen von 91% erreicht, eine komplette Remission erreichten 50% der Patienten. Auch bei dieser prognostisch ungünstigeren Untergruppe ließen sich mit dem Bendamustin-Rituximab Regime also ausgezeichnete Ergebnisse erzielen. Die in zahlreichen Untersuchungen beschriebene gute Verträglichkeit der Substanz Bendamustin konnten wir mit unserer Studie für die Kombination mit Rituximab bestätigen. Die Anzahl der an die Studienzentrale gemeldeten Severe Adverse Events unterschied sich mit 32 bei CHOP-R versus 13 bei B-R signifikant (p=0.0013). Außer einem Patienten mit anaphylaktischem Schock nach Rituximab-Erstgabe traten keine lebensbedrohlichen Komplikationen im Studienkollektiv mit Bendamustin auf. In einigen wenigen Fällen wurde die Dosis reduziert, nur in einem Fall musste die Therapie ganz abgebrochen werden. Bei diesem Patienten bestand nach dem 1. Zyklus der Verdacht auf eine medikamentös-toxische Alveolitis. Der Patient erholte sich im Verlauf und wurde mit CHOP-R weiterbehandelt. Die Haupttoxizität im B-R-Arm bestand in der Leukozytopenie mit 12 % Ereignissen mit WHO Grad 3 und 4 (41% bei CHOP-R). Annähernd parallel dazu verhielten sich die Werte für die Granulozyten. Der Unterschied der beiden Therapiearme in der Anzahl der Zyklen mit höhergradiger Leukozytopenie ist von statistischer Signifikanz (p<0,0001). Diese deutliche Überlegenheit von Bendamustin im Bereich der Hämatotoxizität wirkte sich auf die Anzahl und Schwere der infektiösen Komplikationen aus, die im Therapiearm mit CHOP-R deutlich höher lag als im Prüfarm. Die „typischen“ Nebenwirkungen einer Chemotherapie wie gastrointestinale Beschwerden, Stomatitis, Abgeschlagenheit ect. wurden unter B-R ebenfalls, jedoch in geringerem Ausmaß beobachtet. Gelegentlich kam es zu milder bis mäßiger Alopezie. Häufiger als im Kontrollarm kamen unter Bendamustin allergische Reaktionen vor, die auch für andere Kombinationen und die Monotherapie bereits beschrieben wurden [41,53]. Die Zusammenschau der Daten unserer Studie zur Therapietoxizität zeigt klar, dass Bendamustin in Kombination mit Rituximab die besser verträgliche und sicherere Therapieoption darstellt. Es gab keine therapieassoziierten Todesfälle im Prüfarm, schwerwiegende Komplikationen und Hospitalisationen waren seltener und bei signifikant weniger hochgradigen Leukozytopenien kam es seltener zu Infektionen. Für die Untersuchungsbereiche Remissionsausmaß und Therapietoxizität lässt sich damit in unserer Studie nicht nur eine Gleichwertigkeit des Bendamustin-Rituximab Regimes gegenüber dem Polychemotherapieregime CHOP-R feststellen, sondern partiell eine Überlegenheit, die für den Anteil an kompletten Remissionen, die Anzahl der Zyklen mit höhergradiger Leukozytopenie und die Anzahl der gemeldeten SAE Signifikanzniveau erreicht. Auch der Vergleich mit Ergebnissen anderer Chemotherapieregimes, die Rituximab enthalten, lässt die bei uns mit dieser Kombination erzielten Resultate durchaus in einem vorteilhaften Licht erscheinen [4,5,29,44,48,50]. Das Fehlen des Anthrazyklins, das in den meisten Polychemotherapie-Regimen enthalten ist, scheint keine Nachteile mit sich zu bringen. Es fällt damit eine nebenwirkungsreiche Medikamentengruppe weg, die unter anderem in hohem Maß für die kardiotoxischen Komplikationen verantwortlich ist. Ob durch die Ergänzung eines Anthrazyklins noch bessere Ansprechraten oder eine längere Remissionsdauer erzielt werden könnte ist fraglich. Andere klinische Studien lassen Zweifel daran aufkommen und auch der antagonistische Effekt der zwischen Bendamustin und Doxocyclin bzw. Mitoxantron in in-vitro Studien beobachtet wurde legt eine solche Kombination nicht nahe [38,52]. Die wesentliche Frage, die sich angesichts der ausgesprochen guten Therapieergebnisse im B-R-Arm stellt, ist die nach der Qualität der Remission, also der Remissiondauer und den eventuellen Auswirkungen auf das Gesamtüberleben. Das mediane ereignisfreie bzw. progressionsfreie Überleben ist in beiden Armen bisher nicht erreicht. In der unserer Untersuchung zugrunde liegenden Pilotstudie verzeichneten Rummel et al. eine mediane PFS von 24 Monaten [8]. Zu erwarten ist, dass diese in unserer Phase III Studie, mit einem nicht vorbehandelten Patientenkollektiv, deutlich überschritten wird. Aktuell leben im Bendamustin-Arm noch 82% der Patienten in Remission, während es im CHOP-Arm nur noch 71% sind. Das Overall Survival lag bei 95% mit B-R und bei 93% mit CHOP-R. Die zum Auswertungszeitpunkt verfügbaren Daten deuten also auch hier auf eine Gleichwertigkeit, für die remissionsfreie Überlebenszeit möglicherweise sogar auf eine Überlegenheit des B-R-Regimes hin. Da die mediane Nachbeobachtungszeit mit 29 Monaten kurz und der Anteil der Patienten mit Erkrankungsprogredienz relativ zu klein ist, kann man von mehr als einer Tendenz jedoch bisher noch nicht sprechen. Eine Auswertung zu einem späteren Zeitpunkt mit längeren Follow-up Zeiten und der kompletten – mehr als doppelt so hohen – Patientenzahl, wird zeigen, ob sich die ersten optimistisch stimmenden Ergebnisse bestätigen. Die Resultate dieser weiteren Auswertungen werden mit Spannung erwartet. Eine Gleichwertigkeit in Bezug auf das Gesamtüberleben wäre ein Ergebnis von hoher klinischer Relevanz, da der Einsatz von CHOP-R als Standardtherapie in diesem Fall in Frage gestellt werden müsste.