TY  - THES
A1  - Wähner, Andreea
T1  - Der Verlauf des Serum-miR-122-Spiegels bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion während der antiviralen Therapie
N2  - Weltweit gibt es laut WHO ca. 58 Millionen Menschen mit einer chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV) Infektion und jährlich stecken sich ca. 1,5 Millionen Menschen neu mit diesem Virus an (Stand 2019). Da die Folge einer chronischen Hepatitis-C-Virus Infektion eine potenziell tödlich verlaufende Leberzirrhose oder die Entwicklung eines Hepatozellulären Karzinoms sein können, ist eine frühe Diagnose und eine adäquate Therapie eine wichtige Aufgabe in der Medizin. 
Die bisherige Therapie erfolgte mittels pegyliertem Interferon und Ribavirin und seit einigen Jahren auch interferonfrei mittels Direkter Antiviraler Agenzien (DAA). Vor allem beim älteren Therapieregime konnten viele Nebenwirkungen und häufiger auch ein Therapieversagen auftreten, sodass ein leicht zu gewinnender Biomarker nützlich wäre, der die Patienten mit Therapieversagen frühzeitig und im besten Fall sogar vor Therapiebeginn detektieren kann.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Spiegel von extrazellulär im Blut zirkulierender, leberspezifischer microRNA miR-122 auf Eigenschaften als solche potenzielle Biomarker untersucht. Dazu wurden die Patientenseren von insgesamt 60 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus Infektion analysiert, die mittels pegyliertem Interferon und Ribavirin behandelt wurden. Vor, während und nach der Therapie wurden verschiedene Laborparameter sowie die miR 122 in den Patientenseren bestimmt. 20 dieser Patienten zeigten ein dauerhaftes Ansprechen auf die Therapie (sustained virological response = SVR), 20 zeigten nach einem initialen Therapieansprechen ein Rückfall der Erkrankung (Relapse) und 20 Patienten sprachen gar nicht auf die Therapie an (Non-Responder = NR).
Zunächst wurden die sogenannten Baseline-Charakteristika der Patienten vor Therapiebeginn untersucht. Dabei konnten wir jedoch keinen Unterschied zwischen den Patientengruppen hinsichtlich der Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), zwei Laborparameter zur Bestimmung einer Leberschädigung, sowie der HCV-RNA, ein Parameter zur Bestimmung der Viruslast bei Patienten mit einer HCV-Infektion, feststellen.
Auch die miR-122-Spiegel zeigten vor Therapiebeginn keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Patientengruppen. Daraus wurde geschlossen, dass man die miR-122 vor Therapiebeginn nicht als prognostischen Marker für einen Therapieerfolg verwenden kann.
Beim Vergleich der miR-122-Spiegel mit den Laborparametern konnte eine signifikante Korrelation zwischen der miR-122 und der ALT, AST und der Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) festgestellt werden. Die miR-122 scheint somit ähnlich wie die anderen Laborparameter eine Leberzellschädigung widerzuspiegeln. 
Nach dem Therapiebeginn konnte bereits ab Woche 4 ein signifikanter Unterschied zwischen den SVR und Non-Respondern sowie zwischen den Relapsepatienten und den Non-Respondern festgestellt werden. Jedoch war der Unterschied zwischen den SVR und den Relapse-Patienten nicht signifikant, sodass man weiterhin keine Unterscheidung dieser beiden Patientengruppen machen konnte.
Auch die ALT- und HCV-RNA-Spiegel zeigten einen ähnlichen Verlauf. In den Gruppen der SVR und Relapse-Patienten zeigte sich im Laufe der Therapie ein Rückgang der Parameter wohingegen die Gruppe der Non-Responder keine signifikante Dynamik aufwies.
Zum Schluss wurden die miR-122-Spiegel 12 bzw. 24 Wochen nach Therapieende bestimmt, dem sogenannten Zeitpunkt des Follow-Up bei dem der Therapieerfolg laut Leitlinie mit Hilfe der HCV-RNA-Messung bestimmt wird. Dabei konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den miR-122-Spiegeln bei den SVR-Patienten und den anderen beiden Patientengruppen festgestellt werden.
In Zusammenschau dieser Ergebnisse kann man sagen, dass die miR-122 gut geeignet ist um ähnlich wie die HCV-RNA den Therapieverlauf widerzuspiegeln. Als prognostischer Parameter bzw. Biomarker für ein Therapieansprechen ist sie jedoch nicht geeignet, da keine Unterscheidung zwischen den einzelnen Patientengruppen vor Therapiebeginn möglich ist und während der Therapie lediglich die Non-Responder und nicht die Relapse-Patienten detektiert werden können.
N2  - According to the WHO, there are approximately 58 million people worldwide with chronic hepatitis C virus (HCV) infection, and approximately 1.5 million people become newly infected with this virus each year (as of 2019). Since the consequence of chronic hepatitis C virus infection can be potentially fatal liver cirrhosis or the development of hepatocellular carcinoma, early diagnosis and adequate therapy is an important task in medicine. 
Therapy to date has been by means of pegylated interferon and ribavirin and, for some years, also interferon-free by means of direct antiviral agents (DAA). Especially with the older therapy regimen many side effects and more often therapy failure could occur, so that an easily obtainable biomarker would be useful to detect patients with therapy failure early and in the best case to predict therapy failure before therapy start.
In the present work, the levels of the extracellularly circulating liver-specific microRNA miR-122 were investigated for potential biomarker properties during HCV therapy. For this purpose, patient sera from a total of 60 patients with chronic hepatitis C virus infection treated by pegylated interferon and ribavirin were examined. Before, during and after therapy, various laboratory parameters as well as miR-122 in the patient sera were examined. 20 of these patients showed a sustained virological response (SVR), 20 showed a relapse of the disease after an initial response and 20 patients did not respond to the therapy at all (non-responder = NR).
Initially, the so-called baseline characteristics of the patients were investigated before the start of therapy. No differences were found between the patient groups in terms of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST), two laboratory parameters used as markers of liver injury, and HCV-RNA, a parameter used to estimate viral load in patients with HCV infection.
Also, miR-122 levels showed no significant difference between the three patient groups before therapy initiation. Therefore, it can be concluded that miR-122 baseline levels were not prognostic for therapy success.
When miR-122 levels were compared with laboratory parameters, a significant correlation was found between miR-122 and ALT, AST, and gamma-glutamyl transferase (GGT). Thus, miR-122 appeared to reflect hepatocellular injury similar to the other laboratory parameters. 
After therapy initiation, a significant difference between SVR and non-responders and between relapse patients and non-responders was observed as early as week 4. However, the difference between the SVR and relapse patients was not significant. Therefore, it was still not possible to distinguish between these two groups of patients.
ALT and HCV-RNA also showed a similar trend. The SVR and relapse patient groups showed a decrease in parameters over the course of therapy whereas the non-responder group did not show significant dynamics.
Finally, miR-122 levels were determined 12 and 24 weeks after the end of therapy, the so-called time of follow-up, at which the success of therapy is determined by HCV RNA measurement according to the guideline. This revealed a significant difference between miR-122 levels in SVR patients and the other two patient groups.
In synopsis of these results, it can be concluded that miR-122 is well suited to reflect treatment success similar to HCV RNA. However, it is not suitable as a prognostic parameter or biomarker for therapy response, since no differentiation between the individual patient groups is possible before the start of therapy and only the non-responders and not the relapse patients can be detected during therapy.
KW  - miR-122
KW  - Hepatitis C
Y1  - 2024
UR  - http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/frontdoor/index/index/docId/86147
UR  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hebis:30:3-861471
CY  - Frankfurt am Main
ER  -