TY  - THES
A1  - Weisser, Philipp
T1  - Plättchenfunktion als prädiktiver Marker kardiovaskulärer Ereignisse bei nierentransplantierten Patienten unter Berücksichtigung der Immunsuppression
T1  - Platelet function as a predictor of cardiovascular events in renal transplant patients
N2  - Immunsuppressiva sind essentiell für die allogene Organtransplantation. Graff et al konnten in drei vorangegangenen Studien zeigen, dass Immunsuppressiva zu einer verstärkten Thrombozytenaktivierung führen. Diese ist für die verschiedenen Substanzen unterschiedlich stark ausgeprägt. Eine verstärkte Thrombozytenaktivierung könnte zu vermehrten kardiovaskulären Ereignissen führen. Insbesondere bei nierentransplantierten Patienten ist das kardiovaskuläre Risiko ohnehin deutlich erhöht. Es stellt sich die Frage ob diese medikamentös induzierte Plättchenaktivierung als Ko-Faktor kardiovaskulärer Ereignisse bei nierentransplantierten anzusehen ist. Im Vorfeld dieser Studie wurden in den Studien NTX, RAPA und PLANT bei insgesamt 176 nierentransplantierten Patienten mit einer Mono-Immunsuppression flowzytometrische Plättchenfunktionsmessungen durchgeführt, dabei wurden insbesondere der Degranulationsmarker CD62 und der aktivierte GP IIb/IIIa-Rezeptor PAC-1 gemessen. Diese Ergebnisse wurden in Relation zum Mittelwert der jeweiligen Kontrollgruppen gesetzt: Messwert(Patient) / Mittelwert(Gesunde_Kontrolle) Diese relativen Plättchenfunktionswerte waren zwischen den Studien vergleichbar. Des Weiteren wurden epidemiologische Eckdaten und klinische Endpunkte bis zu 5 Jahre nach der Thrombozytenmessung erfasst, im Mittel 3,7 Jahre. Aufgrund des Studiendesigns der vorangegangenen Studien wurde hier ein Kollektiv mit relativ niedrigem kardiovaskulärem Risiko untersucht, jedoch sollte durch diese Reduktion klassischer Risikofaktoren der Einfluss der Plättchenaktivität besser sichtbar sein. Die retrospektive Analyse untersuchte ob die Plättchenfunktionsparameter CD62 und PAC-1 als prädiktiver Marker für kardiovaskuläre Ereignisse geeignet sind. Insgesamt traten seit den Messungen 21 kardiovaskuläre Ereignisse auf, davon 9 akute. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Werten bei Patienten mit Ereignissen und denen ohne Ereignis: Bei CD62 (baseline) lag der Mittelwert bei 2,82±1,9 mit Ereignis vs. 2,73±1,47 ohne, für PAC-1 bei 1,76 ±1,97 vs. 1,93±1,53. Nach Aktivierung mit TRAP lag der Mittelwert für CD62 bei Ereignispatienten bei 1,57±0,88 vs. 1,76±0,83, für PAC-1 bei 1,56±1,65 vs. 1,44±1,04. In einem weiteren Schritt wurden die Patienten nach dem Ausmaß der Plättchenaktivierung klassifiziert, als Cut-Off-Werte wurden die Mittelwerte und Mediane der jeweiligen Plättchenfunktion aller Patienten gewählt, ferner noch willkürlich eine 3- bzw 5-fache Aktivierung gegenüber den gesunden Kontrollen. Hierbei wurden in den Gruppen mit hohen Funktionswerten nicht signifikant mehr Ereignisse beobachtet als in den Gruppen mit niedrigen Werten. In einer daraufhin durchgeführten Time-to-event-Analyse nach Kaplan-Meyer zeigte sich allerdings für CD62 (baseline) > 5 ein früheres Eintreten kardiovaskulärer Ereignisse, im Mittel 47,6 vs. 69,9 Monate, p = 0,05. Als Risikofaktoren in dieser Studie erwiesen sich insbesondere das Alter und das Alter bei Transplantation, letzteres erwies sich in einer logistischen Regressionsanalyse als der wichtigster Faktor. Dies ist nach unserem Wissen die erste Untersuchung, die den prädiktiven Wert von Thrombozyten-gebundenem CD62 sowie von PAC-1 für kardiovaskuläre Ereignisse evaluiert. Es ergibt sich kein Hinweis, dass diese Marker einen prädiktiven Wert haben. Somit erscheint auch eine direkte pharmakologische Beeinflussung der Thrombozytenfunktion oder eine Veränderung der Immunsuppression nicht wegweisend, um die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei nierentransplantierten Patienten zu senken.
N2  - Immunosuppression is essential for allogenic organ transplantation. Graff et al showed in 3 precursory studies that immunosuppression leads to an increased activation of thrombocytes, which is different for the individual drugs. An increased platelet activation could lead to an increased rate of cardiovascular events. Especially in renal transplant recipients the cardiovascular risk is clearly elevated. The questions arises if this drug-induced platelet activation is a co-factor for cardiovascular events in renal transplant patients. Previously, within the three studies NTX, RAPA and PLANT at a total of 176 renal transplant recipients under a mono-immunosuppression a flowcytometric platelet function was assessed, particularly with regard to the degranulation marker CD62 and the activated GP IIb/IIIa-receptor PAC-1. These values were now put into relation to the average of the appropriate healthy control group: Value(Patient) / average (healthy_control) These relative values are comparable between the three studies. Further epidemiologic data and clinical endpoints up to 5 years after platelet assessment (average 3.7 years) were recorded. Due to the study designs of the previous studies, were observed a quite healthy collective, however this reduction of traditional risk factors would make the influence of platelet activity more clearly. The retrospective analysis evaluated whether CD62 und PAC-1 are suitable as predictive markers for cardiovascular events. Since the assessments, a total of 21 events were recorded, 9 of them acute. There was no significant difference in the average values of patients with and without cardiovascular events: For CD62 (baseline) the average was 2,82±1,9 with event vs. 2,73±1,47 without, for PAC-1 1,76 ±1,97 with event vs. 1,93±1,53. After sample activation with TRAP the average for CD62 was 1,57±0,88 with event vs. 1,76±0,83, for PAC-1 1,56±1,65 vs. 1,44±1,04. In another step the patients were classified into each two groups according to the degree of platelet activation, as cut-off-values served the averages and medians of the appropriate markers of all patients, and further a 3- and 5-time activation compared to healthy controls. We could not observe higher rates of cardiovascular events within the groups of higher platelet activation. An additional time-to-event analysis according to Kaplan-Meyer however showed for CD62 (baseline) > 5 an earlier occurrence of cardiovascular events, in average 47,6 vs. 69,9 months, p = 0,05. As risk factors in our study, the age and the age at transplantation were significant risk factors, the latter proved to be the most important factor in a logistic regression analysis. To our knowledge, this ist the first study trying to evaluate the predictive value of platelet-bound CD62 and PAC-1 for cardiovascular events. It results no evidence for any predictive value. Therefore, a direct pharmacologic manipulation of thrombocyte function or changes in immunosuppression regimen do not seem to be promising to reduce cardiovascular events in renal transplant recipients.
KW  - Kardiovaskuläre Krankheit
KW  - Nierentransplantation
KW  - Thrombozytenaggregation
KW  - Immunsuppression
KW  - Prädiktor
KW  - Antigen CD62
KW  - PAC-1
KW  - Thrombozytenaktivierung
KW  - Plättchenaktivierung
KW  - platelet activation
KW  - cardiovascular event
KW  - CD62
KW  - PAC-1
KW  - predictor
Y1  - 2009
UR  - http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/frontdoor/index/index/docId/7277
UR  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hebis:30-72593
ER  -