Geburtshilfe und Frauenheilkunde

Geburtshilfe Frauenheilkd. 79(3): 268-280

Update Breast Cancer 2019 Part 2 – Implementation of Novel Diagnostics and Therapeutics in Advanced Breast Cancer Patients in Clinical Practice

Wolfgang Janni, Andreas Schneeweiss, Volkmar Müller, Achim Wöckel, Michael P. Lux, Andreas D. Hartkopf, Naiba Nabieva, Florin-Andrei Taran, Hans Tesch, Friedrich Overkamp, Diana Lüftner, Erik Belleville, Florian Schütz, Peter A. Fasching, Tanja N. Fehm, Hans-Christian Kolberg, Johannes Ettl

1. Department of Gynecology and Obstetrics, Ulm University Hospital, Ulm, Germany

2. National Center for Tumor Diseases, Division Gynecologic Oncology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany

3. Department of Gynecology, Hamburg-Eppendorf University Medical Center, Hamburg, Germany

4. Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Würzburg, Würzburg, Germany

5. Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany

6. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany

7. Oncology Practice at Bethanien Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany

8. OncoConsult Hamburg GmbH, Hamburg, Germany

9. Charité University Hospital, Campus Benjamin Franklin, Department of Hematology, Oncology and Tumour Immunology, Berlin, Germany

10. ClinSol GmbH & Co KG, Würzburg, Germany

11. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany

12. Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany

13. Department of Gynecology and Obstetrics, Marienhospital Bottrop, Bottrop, Germany

14. Department of Obstetrics and Gynecology, Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany

Correspondence/Korrespondenzadresse Peter A. Fasching, MD Erlangen University HospitalDepartment of Gynecology and ObstetricsComprehensive Cancer Center Erlangen EMNFriedrich Alexander University of Erlangen–NurembergUniversitätsstraße 21 – 2391054 ErlangenGermanypeter.fasching@uk-erlangen.de

DOI: 10.1055/a-0842-6661

Published in print: March 2019

Published online: 12 March 2019

Abstract

The treatment of patients with advanced breast cancer has developed further in recent years. In addition to therapeutic progress in the established subgroups (hormone receptor and HER2 status), there are now therapies which are geared to individual molecular characteristics, such as PARP inhibitor therapy in BRCA-mutated patients. In addition to this, tests are being developed which are intended to establish additional markers within subgroups in order to predict the efficacy of a therapy. PI3K mutation testing in HER2-negative, hormone-receptor-positive tumours and PD-L1 testing of immune cells in triple-negative tumours are expected to become established in clinical practice in order to select patients for the respective therapies. With new therapeutic approaches, new adverse effects also appear. The management of these adverse effects, just as those of classical therapy (supportive therapy), is essential with the introduction of new treatments in order to preserve patientsʼ quality of life. Knowledge regarding measures to preserve and improve quality of life has significantly increased in recent years. Lifestyle factors should be taken into account, as should modern therapeutic methods. This review summarises the latest studies and publications and evaluates them in regard to the relevance for clinical practice.

Introduction

In the era of individualisation of therapies 1 ,  2 ,  3 ,  4 , additional targeted and immuno-oncological substances for defined groups of patients with advanced breast cancer are currently reaching the point of being ready for approval. The use of CDK4/6 inhibitors in HER2-negative and hormone-receptor-positive advanced breast cancer patients is standard. The approval of PARP inhibitors in BRCA -mutated patients is on the horizon. New studies on the efficacy of PI3K inhibitors in PI3K -mutated tumours were also presented, as were studies on the specific efficacy of checkpoint inhibitors. Thus the individualisation of therapy in clinical practice, which has been sought after for many years, appears to have been reached 5 . The following review presents the latest studies and publications from this context.

Therapy for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer

The patient with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) continues to remain the major challenge in oncology. The classical therapeutic approach is chemotherapy. However, this option is associated with a short progression-free time (PFT); in the second line, the PFT is only nine weeks and only 49% of patients reach the third line 6 . The overall survival is approx. 13 – 14 months following diagnosis of metastasis.

Whereas in the past, therapy was performed analogously to non-triple-negative breast cancer, the Breast Committee of the German Gynaecological Oncology Working Group (AGO e. V.) currently recommends the use of therapies containing platinum for this group 7 . Future approaches may differentiate TNBC into a highly proliferative subtype which still requires chemotherapy, a subtype with detectable androgen receptor expression (possible anti-androgen therapy), a BRCA-associated type (use of PARP inhibitors) and an immuno-associated subtype which is characterised by immune infiltrates and which makes the use of checkpoint inhibitors appear promising 8 . After several phase II studies yielded the proof-of-concept, the results of the IMpassion130 study were recently published 8 . In this blinded phase III study, 451 patients with a non-pretreated metastasised TNBC were randomised 1 : 1 in each case to nab-paclitaxel 100 mg/m ² , d1, 8, 15, q28d, or the combination of nab-paclitaxel and the PD-L1 inhibitor atezolizumab. In addition to the previous therapy containing taxane and the presence of liver metastases, the PD-L1 status on the immune cells (IC, positive at ≥ 1%) was the most important stratification factor. In the intention-to-treat (ITT) analysis, the PFT after a median follow-up of 12.9 months in the experimental arm was 7.2 vs. 5.5 months in the standard arm (HR 0.80 [95% CI 0.69 – 0.92]; p = 0.0025). The overall survival, with an HR of 0.83 (95% CI 0.69 – 1.02) and a difference of 21.3 to 17.6 months, still did not achieve any statistical significance (p = 0.0840). Even if it was not envisaged by the statistical plan, the overall survival (OS) of the patients with a PD-L1-IC-positive tumour was descriptively assessed. This revealed a significant difference for this subgroup of 15.5 to 25.0 months (HR 0.62 [95% CI 0.45 – 0.86]) – for this challenging collective, this is a promising and practice-changing result, if the survival advantage should be confirmed in the final analysis. Yet many questions which were recently answered in the presentation of additional subgroup analyses still remain 9 . With regard to the PD-L1 status, the rationale of taking the positivity of the surrounding immune cells into account was based on the fact that triple-negative tumour cells rarely have PD-L1 expression; in the present study, only 9% of the tumour cells vs. 41% when immune cells are taken into account. That the PD-L1-IC status is essential for the response was confirmed by the negative results of the PD-L1-IC negative subgroup – the PFT in the standard as well as the experimental arm was 5.6 months (p = 0.5152) and the OS at 18.9 vs. 18.4 months (p = 0.9068). Other biomarkers such as CD8 positivity or the presence of stromal tumour-infiltrating lymphocytes (TiLs) were only predictive for a clinical benefit, even if there was also PD-L1-IC positivity. With the upcoming introduction of the PARP inhibitors, the question additionally arises about the extent to which atezolizumab is also effective if there is a BRCA mutation. If a BRCA mutation is present, the effectiveness was defined only by the PD-L1 status. PD-L1-IC-negative mutation carriers do not have any advantage through Atezolizumab for either PFT and OS, while for PD-L1-IC-positive mutation carriers, a benefit was able to be demonstrated for the PFT in particular (HR 0.45 [95% CI 0.21 – 0.96]; p = 0.04). Accordingly, the combination therapy with checkpoint inhibitor for the subgroup of the PD-L1-IC-positive patients, independent of other biomarkers, should soon develop into the new standard in the first-line situation.

The situation shows that molecular diagnostics will increase in the case of patients with metastatic breast cancer. On the one hand, testing of immune cells for PD-L1 will become necessary in the case of triple-negative breast cancers. In the Impassion130 study, approx. 40% of the patients were positive for this biomarker, just as in the case of testing for BRCA1 and BRCA2 in HER2-negative breast cancers. In triple-negative breast cancers, a mutation could be found here in 10 – 20% of cases 10 ,  11 ,  12 ,  13 ,  14 ,  15 . Therapeutic sequences have still not been established, however the prolongation of the OS argues in favour of primary therapy with the PD-L1 antibody.

Therapy of Metastatic, Hormone-Receptor-Positive, HER2-negative Breast Cancer

In the past 10 years, certain substances have been tested and also to some extent introduced into clinical practice with great success which, in the case of a combination with an antihormonal therapy, overcome endocrine resistance in some patients or improve the efficacy of the antihormonal therapy and thus lead to a longer PFT. After the introduction of everolimus 16 ,  17 , it was able to be shown in seven studies that the CDK4/6 inhibitors (palbociclib, ribociclib and abemaciclib) prolong the PFT in pre- and postmenopausal patients and in several therapy lines, with hazard ratios between 0.5 and 0.6 (summarised in 18 ). In addition to an improved PFT, a trend for a better OS was also reported by one of the studies 19 . It was also able to be shown that the quality of life could be improved by delaying progression 20 ,  21 .

Since therapy with a CDK4/6 inhibitor has become established as a standard in first-line therapy just one year after it became available 22 , the question arises as to how these patients should continue to be treated in the event of discontinuation of the CDK4/6 inhibitor therapy. Despite the recommendation of fully utilizing anti-endocrine therapy, a sequence of multiple chemotherapies was used in a large portion of the patients 23 . This could be further improved by additional, effective combination therapies in the direction of more frequent anti-endocrine therapy. About 40% of hormone-receptor-positive HER2-negative breast cancers have mutations in the PI3K gene which is the most common genetic aberration in this tumour type 24 ,  25 . The mutations can lead to tumour cell growth and endocrine resistance. For combination therapy with CDK4/6 inhibitors, it was further described that mutations such as the PI3K mutation newly accumulate in more than 8% of patients 26 . For this reason, therapy with a PI3K inhibitor would be entirely reasonable. Data from a prospectively randomised phase III study (SOLAR-1) on the PI3K inhibitor alpelisib were recently presented 27 ,  28 . Alpelisib is a specific inhibitor of the PIK3CA isoform and specifically inhibits the mutated subunit. In the SOLAR-1 study, 572 patients with advanced hormone-receptor-positive, HER2-negative breast cancer were divided in 2 cohorts, those with and without a PIK3CA mutation. Most of the patients were postmenopausal and all had received previous therapy with an aromatase inhibitor and approx. 10% with a CDK4/6 inhibitor. The mutation analysis was performed in primary tissue 27 for the primary analysis and in a secondary retrospective examination in circulating tumour DNA in the plasma (liquid biopsy) 28 .

The patients were randomised in both cohorts in two treatment arms: fulvestrant plus alpelisib vs. fulvestrant plus placebo. About half of the patients had visceral metastases. The study reached its primary endpoint: The combination of alpelisib + fulvestrant prolonged the PFT of the PIK3CA-mutated patients from 5.7 to 11 months versus the control arm (HR 0.65; 95% CI: 0.50 – 0.85; p = 0.00 065). By contrast, no significant advantage was seen for combination therapy in the non-mutated cohort. The subgroup analysis showed for the PIK3CA-mutated patients a consistent advantage for the combination therapy. At the time of the first interim analysis, the results in overall survival were, by contrast, not yet mature.

Overall, the combination therapy was relatively well tolerated in comparison to other PI3K inhibitors investigated to date. The main adverse effect was hyperglycaemia at approx. 35% (grade 3 – 4) as well as skin toxicities (rash) with a frequency of 10% (grade 3 – 4). About two thirds of the mutated patients need treatment to be suspended or a dose reduction on the combination, and 25% discontinued treatment prematurely. The results of this biomarker-triggered study should lead to approval. However, the adverse effects are burdensome for the patients and necessitate special management. Likewise, the implementation of the PI3K mutation testing could be a challenge. Here it must be borne in mind that the testing can be performed on tumour material embedded in paraffin and also on ctDNA in blood. The analysis in which the patients were considered following a mutation documented on ctDNA showed similar efficacy, with a hazard ratio of 0.55 28 .

Therapy of Metastatic HER2-positive Breast Cancer

The discovery of the amplification of HER2 with an unfavourable prognosis associated with it 29 and the subsequent development of the antibody trastuzumab 30 ,  31 have significantly changed the treatment of patients with HER2-positive, advanced breast cancer in the past nearly 20 years. The introduction of the substances pertuzumab and trastuzumab emtansine (T-DM1) have been able to overcome some of the resistance mechanisms 32 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 ( Fig. 1 ) and achieve a significant prolongation in PFT and also OS 38 ,  39 ,  40 ,  41 , which has led to implementation in national and international guidelines 42 . A recently published work from the PRAEGNANT network 43 demonstrates the introduction of these therapies in “real world” clinical practice 44 . This work was able to show that more than 80% of all HER2-positive patients had received trastuzumab until the 4th line of therapy, about 70% received the combination of trastuzumab and pertuzumab, approx. 50% lapatinib and also about 50% T-DM1 44 . The sequence of trastuzumab + pertuzumab followed by T-DM1 was given to about 40% of the patients until the 4th line of therapy. Patients with a negative hormone receptor status or a high grading appear to have received this sequence more often 44 .

Fig. 1View larger versionFig. 1.  Reference mechanisms in anti-HER2 therapy (NK: Natural Killer Cell, Tu: Tumor, E: estrogen, ER: estrogen receptor; modified according to: 32 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 ).

The antibody drug conjugate (ADC) T-DM1 represents the introduction of an effective therapy with a novel effect. DS-8201a is another ADC which is currently being tested in clinical studies. The chemotherapeutic agent (DXd, a topoisomerase-I inhibitor) is bound with a linker to trastuzumab which releases the chemotherapeutic agent after binding to the HER2 molecule 45 ,  46 . The molecule is deemed to be effective even in patients with low HER2 expression. This could also be shown in a very large phase I study 47 . However, in the case of just over 240 treated patients, there was death associated with pneumonitis. The reappraisal of the cases concludes that therapy, when this serious adverse effect is taken into account, is possible with intensive monitoring, stopping the medication with DS-8201a upon appearance and treatment with corticosteroids 48 . At present, this substance is being tested after T-DM1 in a phase II study on patients with HER2 overexpression (NCT03523585).

The therapy sequence pertuzumab + trastuzumab → T-DM1 is supported by the guidelines, however pertuzumab and T-DM1 were developed simultaneously in clinical studies and thus no patients who were pretreated with pertuzumab had participated in the EMILIA study 41 . The median PFT was 9.6 months 41 . Data on the median PFT have now also been published from the PRAEGNANT network. For patients who had received T-DM1 after pertuzumab, the PFT times were 7.7, 4.2 and 4.0 months for patients in the 2nd, 3rd and 4th line of therapy 49 . However it must be noted that the number of cases – 57 patients – was small.

The Special Metastatic Situation – Brain Metastases

Improvement in the treatment options of patients with metastatic breast cancer has led to prolonged survival. With improved monitoring of metastatic spread, about 30% of all patients with metastases develop brain metastases in the course of their disease. Brain metastases often represent the limiting factor of the disease, since survival after the occurrence of brain metastases is generally only a few months. In addition to the poor prognosis, there is a massive limitation in quality of life due to cognitive and neurological deficits. Patients with HER2-positive or triple-negative carcinomas develop brain metastases more frequently. A recently presented investigation addressed the incidence of cerebral metastases as the first site of metastasis following adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. The follow-up of the patients from the BCIRG-006 study which investigated the use of trastuzumab in the adjuvant therapy of breast cancer was analysed for this purpose 30 . Of the 3222 patients, 17.8% developed distant metastasis in the case of a median follow-up period of 10.3 years. In 17.5% (n = 101) of these distant metastases, brain metastases were the first location of the metastasis. No difference in the frequency with and without trastuzumab could be observed. A negative hormone receptor status and more than 3 affected axillary lymph nodes could be identified as risk factors for the development of cerebral metastases. Overall, however, very little is known regarding the therapy and prognosis of patients with brain metastases who were treated outside of clinical studies. To improve the data in this regard, the registry “Brain Metastases in Breast Cancer (BMBC)” was initiated to document the actual German care situation. Along with an analysis on the outcome of about 1700 patients treated in Germany 50 which has already been published, another assessment was currently presented. Here, a prognosis score which was already published, the “breast-graded prognostic assessment (GPA)” 51 , was validated in the German cohort 52 . This score is based on the factors of Karnofsky status, biological subtype of the tumour and age of the patient. The assessment of patientsʼ prognosis is relevant in routine clinical practice, for example, for decisions regarding the radical nature of therapeutic measures. The median survival in the subgroups varied in the German cohort between 2.4 and 12.3 months. In this case, the score was able to differentiate well between various prognosis groups, however the survival time was shorter than in the published cohort from Sperduto et al., which was between 3.4 and 25.3 months. This underscores the fact that there can by all means be differences in the absolute survival in various clinical cohorts. Even more unfavourable than the survival of patients with brain metastases is the prognosis of patients with involvement of the meninges (Meningeosis carcinomatosa). As in the case of cerebral metastases, data are also lacking here on options for systemic therapy. In a small cohort of 7 patients with hormone-receptor-positive and HER2-negative breast cancer, data on the efficacy of the CDK4/6 inhibitor abemaciclib were presented 53 . A therapeutic response in individual patients as well as an overall survival of 8.4 months could be observed; this is longer than in comparative cohorts. The study is currently being continued.

In summary, the problem of cerebral metastasis is increasingly becoming the focus of research efforts which will hopefully contribute to improving the treatment in the foreseeable future.

CTCs and DTCs as Biomarkers in Breast Cancer

The prognostic value of disseminated tumour cells (DTC) from the bone marrow and circulating tumour cells (CTC) from the blood has already been demonstrated in several works 54 ,  55 ,  56 ,  57 ,  58 ,  59 ,  60 ,  61 and there is a greater amount of data for CTCs for DTCs. In spite of everything, disseminated tumour cells are of particular relevance. It was recently shown that, as part of the carcinogenesis of breast cancer, individual cells leave the primary lesions very early on and are responsible for metastatic recurrence 62 . Within the scope of a large pooled analysis, Hartkopf et al. confirm the prognostic relevance of DTCs in 10 307 patients with early breast cancer 63 . In 27.3% of all patients, tumour cells were detected in the bone marrow at the time of primary diagnosis and the detection was associated with a significantly worse OR (HR: 1.23, p = 0.006) and disease-free survival (DFS) (HR: 1.30; p < 0.001). It was also shown that, above all, DTC-positive patients with luminal B tumours (defined as HR+/HER2−/G3) have a greater risk of distant metastasis (HR: 2.34). Whether the determination of DTCs can be used as a prediction marker for adjuvant therapeutic strategies, e.g. a treatment with bisphosphonates, is currently being investigated within the scope of prospective studies (e.g. NCT01545648).

In patients with metastatic breast cancer, the detection of at least 5 circulating tumour cells (CTC) in peripheral venous blood is a negative prognostic factor 64 . Bidard et al. therefore posted the question of whether the detection of CTCs (at least 5 CTCs/7.5 ml blood using CellSearch, Menarini Silicon Biosystems, Castel Maggiore BO, Italy) in patients with hormone-receptor-positive, HER2-negative breast cancer at an advanced stage can be used as a decision-making criterion as to whether endocrine therapy (ET) is sufficient or chemotherapy with subsequent endocrine therapy (CTX) is necessary 65 . For this purpose, 761 patients were included in the prospectively randomised phase III STIC CTC study. A 1 : 1 randomisation was performed. In the standard arm, treatment was administered at the discretion of the attending physician (ET or CTX). In the CTC arm, ET was used if there were < 5 CTCs and CTX was used if there were ≥ 5 CTCs. The primary endpoint was the comparison of the progression-free survival of both arms. Here, the CTC arm was not inferior to the control arm. In a planned subgroup analysis, it was additionally shown that patients with ≥ 5 CTCs also benefit from chemotherapy if endocrine therapy was considered to be sufficient from a clinical viewpoint 65 . The authors thus conclude that CTCs could be used as a marker for the use of chemotherapy. However, two questions remained unanswered. On the one hand, it should be clarified in further studies how the study results can be integrated into clinical practice in the era of CDK4/6 inhibition. On the other hand, it is unclear whether more intensive treatment can be eliminated in the case of patients with < 5 CTCs. For this reason, the results of the STIC CTC study are especially important because it was shown for the first time in a prospectively randomised situation that certain patients with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer benefit from chemotherapy (at least in comparison to a purely endocrine treatment).

Supportive Therapy

Supportive therapy is a fundamental but also complex part of the oncological therapy and care which calls for a high degree of interdisciplinary collaboration and a trusting relationship between the patient and physician. Various guideline committees and expert panels have attempted to summarise the challenges and the resultant recommendations 7 ,  66 ,  67 ,  68 ,  69 ,  70 . An overview of the treatment fields and necessary considerations is presented in Table 1 . For most of the relevant, clinically significant adverse effects, there are working groups which are developing treatment regimens 71 ,  72 ,  73 ,  74 ,  75 ,  76 ,  77 ,  78 . For practical use, digitised applications as shown in Fig. 2 have been developed. While studies for new oncological therapies are often conducted with many resources, specific supportive therapies only develop afterwards and the knowledge about avoiding short- and long-term toxicities often follows only years after widespread use of the drugs. Some current studies are mentioned below.

See full table Table 1  Examples of supportive measures (modified according to 7 ,  66 ,  67 ,  68 ,  70 ).

Fig. 2View larger versionFig. 2.  Supportive measures as described in the application of www.onkowissen.de .

Anthracycline-induced cardiotoxicity: no reliable medical prevention

The significance of cardiotoxicity of therapy containing anthracyclines often only becomes clear in long-term investigations. In a 10-year investigation comparing three therapies (chemo containing anthracycline [A] vs. A + trastuzumab [T] vs. anthracycline-free chemo + trastuzumab), five times as many cardiac deaths were found in the A+T arm than in the anthracycline-free arm in the 10-year follow-up period 79 . While the option of anthracycline-free therapy is established in HER2-positive patients, there is a smaller amount of data regarding HER2-negative breast cancer, though there are indications that anthracycline-free therapy is similarly effective 80 . However, if patients are prescribed therapy containing anthracycline, the question of possible prevention during the therapy arises. One of the largest studies to date was recently published regarding this topic 81 . It was investigated whether anthracycline-induced cardiotoxicity can be reduced by an ACE-inhibitor or a β-blocker. The study investigated 468 patients with primary HER2-positive breast cancer who received adjuvant therapy with trastuzumab. The chemotherapy administered previously could be anthracycline-based or anthracycline-free. Beta blockers (carvedilol) vs. ACE inhibitors (lisinopril) vs. placebo were investigated in the 3-arm study. The primary endpoints were defined as: Decrease in the ejection fraction (EF) by at least 10 or 5% and a decrease below the threshold of < 50%. The observation period was 2 years. The patients were stratified according to therapy containing anthracyclines and anthracycline-free therapy.

There were no differences in the anthracycline-free cohort. In the cohort with anthracycline, it was shown that the cardiotoxicity was able to be reduced by the ACE inhibitor (37%) as well as by the β-blocker (31%). However, 47% also had cardiotoxicity in the placebo arm.

Thus the potential use of cardiac medications for cardioprotection was confirmed by the study, but the result of the study is unsatisfactory in view of the results in the control arm. EF as a surrogate marker may be an inadequate parameter for the primary endpoint. The definition of manifest heart failure would have been more accurate and meaningful.

The fact that no reduced cardiotoxicity was observed in the anthracycline-free stratum reinforces the trend in the direction of anthracycline-free therapies.

Hot flushes: Oxybutynin reduces the intensity and frequency

Hot flushes are a topic which not only negatively impacts patientsʼ quality of life but which may also have an effect on the prognosis. It is known that women with adverse effects have worse compliance (adherence) on antihormonal therapy 82 ,  83 . In addition, it was able to be shown that reduced compliance can have an effect on the prognosis of postmenopausal, hormone-receptor-positive patients on aromatase inhibitor therapy 84 . Supportive medication could therefore be relevant in many ways, since hormone replacement is not indicated. One randomised, double-blind, placebo-controlled study investigated the anticholinergic oxybutynin, which is approved for the treatment of hyperactivity of the bladder muscles but which also appears effective against hot flushes. Oxybutynin was tested in the 3-arm study orally in two dosages (2.5 mg and 5 mg) vs. placebo. The dose used here is significantly lower than the dose generally used in the treatment for an overactive bladder. Women with a high frequency of hot flushes were included. Most women were receiving therapy with tamoxifen or an aromatase inhibitor. The duration of treatment was 6 weeks following a baseline week without medication. The intensity and frequency of hot flushes were evaluated. The change in the weekly intensity and frequency of hot flushes was defined as a primary endpoint.

The intensity as well as the frequency of hot flushes were able to be significantly decreased (p < 0.01), independent of the dose of oxybutynin applied. The adverse effects were acceptable and primarily involved mouth dryness, urinary retention, dry eyes, diarrhoea and headaches. When compared to other substances used to combat hot flushes such as fluoxetine, citalopram or venlafaxin, oxybutynin performed significantly better. Since the study had observed a total of only 150 patients, it remains to be seen how the medication behaves in a larger population.

Widespread use of antiemesis

Antiemesis has developed in recent years into a highly effective supportive therapy. In the era prior to the introduction of the 5-HT3 receptor antagonists, vomiting was usually reported in more than 60% of patients during standard chemotherapy for breast cancer patients 85 . Nowadays, these rates are significantly lower in routine clinical practice with the aid of prophylaxis with steroids, 5-HT3 receptor antagonists and neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists, as recommended in current guidelines 75 and as described in a large study 86 . An analysis of nearly 1000 breast cancer patients (n = 986) who received standard chemotherapy and the combination preparation NEPA (netupitant + palonosetron) was able to show that vomiting occurred in only about 10% of the women and nausea in about 30 – 40% of the patients 86 . This emphasises the significant advancements in the supportive therapy of this adverse effect which still had a significant influence on patientsʼ quality of life on chemotherapy just a few decades ago.

The use of antiemetics is largely predicated on the emetogenic risk of chemotherapy. The main predictor here is the type of chemotherapy. Individual factors can also be considered. Individual molecular predictors have still not been established, although promising results already exist 87 ,  88 ,  89 ,  90 . The next steps here could also be the individualisation of the therapy.

Lifestyle for Prevention, Improvement of the Prognosis and Support of Breast Cancer Therapy

Many new approaches focus on the topic of “quality of life”. This relates to the well-being of patients on various forms of therapy, the possible change due to certain behavioural rules as well as a quality-of-life measurement. While it is nearly self-evident for clinically experienced oncologists that adjuvant chemo- or antihormonal therapy, in comparison to purely endocrine treatment, leads to a (at least transient) worsening in quality of life, there has been a lack of randomised data on this subject to date. Quality-of-life data were collected in the TAILOR-X study 91 and these data were able to show a worsening in cognitive performance, fatigue and endocrine deficits in more than 10 000 breast cancer patients, particularly in the interval from 3 – 6 months after the start of treatment 92 . In this respect, it makes clinical sense that other groups have set out to improve this “deep valley” of quality of life (and with limitations in the prognosis) under adjuvant chemotherapy through “lifestyle” interventions.

Two recently presented studies were able to demonstrate clinically feasible results through training in particular 93 ,  94 . The Finnish study group working with the “EDDA” studies investigated whether a 12-month period of strength and endurance training on adjuvant chemotherapy can improve cardiopulmonary performance, demonstrated by the VO ₂ max 94 . The training program was very challenging with a total of 4 hours of training per week, 2 of which were under the personal instruction of a physiotherapist; the control group received counselling, as is customary according to Norwegian standards. Adherence was at 70% during an observation period of one year. The most pronounced worsening in VO ₂ max was found in control patients receiving chemotherapy containing taxanes, with an average loss of 17% after 6 months and persistence of the decrease by 7.3% after 1 year, while the patients who performed exercise experienced a loss of only 1.4%.

The German SUCCESS study group chose a similar approach, however using telephone counselling and mailings without personal trainer contact over the entire 2-year period 93 . The patient selection was also different, since only patients with a body mass index (BMI) of 24 – 40 kg/m ² were included. Under advisory supervision, the patients lost 1 kg in body weight within 2 years, while the control patients gained 1 kg. However, adherence in this investigation was only around 50%. If only the so-called “completers” are considered, that is, the patients who were compliant during the 2-year observation period, a difference of more than 3 kg in body weight is seen between the two arms and a hazard ratio in favour of the intervention group of 0.51 in the multivariate analysis of disease-free survival 93 . All of these results greatly support the need for counselling, because the relative effect of weight reduction and exercise is as relevant as the effect of adjuvant chemotherapeutic or endocrine treatment.

Nonetheless, the difficult task of correctly assessing older patientsʼ fitness for therapy remains. The CARG (Cancer & Aging Research Group) Toxicity Tool which is composed of various parameters from the categories sociodemographic data, tumour and therapy details as well as laboratory parameters was developed for this purpose ( Fig. 3 ) 95 . The score correlates very well with the high-grade toxicities and the need for dose reduction, therapy postponement and hospitalisation and thus represents an excellent aid for making decisions regarding the feasibility of adjuvant chemotherapy in older patients.

Fig. 3View larger versionFig. 3.  Composition and concept of the CARG (Cancer & Aging Research Group) Toxicity Tools.

Biomarkers and Genomic Characterisation

While the establishment of molecular markers took a long time in the past 96 , the challenge for the future is to put the abundance of biomarkers into a meaningful clinical context. One focus in the case of metastatic breast cancer is the description of the genomic characterisation and the detection of special mutations which occur within the scope of the metastasis or the progression or which contribute to it. It is known that, for example, under the pressure of endocrine therapy, ESR1 mutations of the tumour cells can increasingly appear within the framework of metastasis 26 . To date, there is little evidence of other mutation patterns. As part of a more recent study 97 , tumour material and blood serum from 629 patients with metastatic disease were analysed. The collective came from six French studies (SAFIR-01 98 , SHIVA 99 , MOSCATO 100 , SAFIR-02 (NCT02299999), PERMED-01 (NCT02342158), MATCH-R (NCT02517892). The objective was a “whole exome” sequencing of the tumour tissue and the serum DNA (HiSeq: n = 262/Novaseq: n = 367) for the identification of genomic patterns and the comparison between early (eBC) and metastatic (mBC) breast cancer. The tumour biology of the 629 mBC patients demonstrated the following distribution: n = 387: HR+/HER2−, n = 186: TNBC, n = 32: HER2+. Most of the biopsies were taken from the liver (272 patients = 43.2%) and to a lesser extent from lymph nodes (111 patients = 17.6%) or other metastatic locations. Overall a high degree of heterogeneity and clonal diversity between the mutation patterns which dramatically increase within the scope of metastasis in relation to the early disease was seen. However, this primarily concerned HR+/HER2− mBC, while in the case of TNBC, there was greater diversity within the scope of early disease. In the overall collective, nine driver mutations (TP53, NF1, RB1, RBMX, FRG1, ESR1, RIC8A, AKT1, KRAS) were primarily seen which increasingly appeared in mBC patients in relation to eBC patients and which are to some extent associated with a worse outcome. These could be detected in patients with HR+/HER2− mBC, however not in the case of HER2+ mBC or mTNBC. Mutations which should be considered to be therapeutic targets (PIC3CA, BRCA2) could be detected significantly more frequently in the case of HR+/HER2− mBC than in HER2+ mBC or mTNBC. Three mutation signatures (S13 [APOBEC], S10 [POLE], S17 [no name]) were detected more frequently in metastatic tissue in comparison to early breast cancer. These are considered to be a surrogate of “genomic evolution” and the detection of these signatures was also associated with a worse outcome, particularly if these occurred in combination. These signatures could also be detected in the case of HR+/HER2− mBC, while no signatures could be derived in the case of mTNBC due to enormous heterogeneity. Interestingly, however, a subgroup of the mTNBC patients demonstrated somatic biallelic loss-of-function mutations (LoF) on genes which code for hormone receptor cascades and which could thus represent a population for therapy with PARP inhibitors. If the frequency of germ line mutations of BRCA1 and BRCA2 and, if applicable, other homologous repair genes such as CHEK2, ATM, BARD1, PALB2 and RAD51D 10 ,  11 ,  101 ,  102 are taken into account, the total percentage of patients who are considered for PARP inhibitor therapy could be more than 10% of all breast cancer patients. However, this still needs to be proven in studies.

The structuring of the introduction of such multi-genomic approaches requires structured, possibly computer-aided management. The support of the physician through systems which may be supported by machine learning could be an approach for introducing these big-data analyses in clinical practice 103 ,  104 .

Outlook

Even if all studies and results described have significant scientific benefits, the direct clinical challenges are clear. The implementation of BRCA testing of all HER2-negative advanced breast cancer patients, the PI3K mutation testing of HER2-negative, hormone-receptor-positive patients and the therapy management in anti-PD1/PD-L1 therapies and anti-PI3K therapies appear to be the main tasks of the next few months in order to be optimally prepared for upcoming therapies.

Acknowledgements

This work was developed in part as a result of support from Riemser and the PRAEGNANT network which is supported by Hexal, Pfizer, Celgene, Daiichi-Sankyo, Roche, Merrimack, Eisai, and Novartis. None of the companies played a role in the drafting of this manuscript. The authors alone are responsible for the content of the manuscript.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firma Riemser und des PRAEGNANT-Netzwerks, das von den Firmen Hexal, Pfizer, Celgene, Daiichi-Sankyo, Roche, Merrimack, Eisai und Novartis unterstützt wird. Keine der Fimen hatte einen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo, Hexal and Pfizer. N. N. received consultancy honoraria from Janssen-Cilag and Novartis. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Riemser, Roche, Tesaro and Teva. F.-A. T. received honoraria from Astra Zeneca, Genomic Health and Novartis. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, Teva, Theraclion, Novartis, Amgen, Astra Zeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche and Genomic Health. P. A. F. received honoraria from Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma and Teva. His institution conducts research with funding from Novartis and Biontech. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from AstraZeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre, Teva and travel support from Celgene, Pfizer, Teva and Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, Astra Zeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi-Sankyo and Eisai, Lilly, Tesaro and Nektar. E. B. received honoraria from Novartis, Celgene, Riemser, Pfizer, Hexal, Amgen, and onkowissen.de for consulting, clinical research management or medical education activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi and Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro and Teva T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer.

A. D. H. hat Sprecher- und Beraterhonorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo, Hexal und Pfizer erhalten. N. N. hat Beraterhonorare von Janssen-Cilag und Novartis bezogen. F. O. hat Sprecher- und Beraterhonorare von Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Riemser, Roche, Tesaro und Teva erhalten. F.-A. T. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health und Novartis erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche und Genomic Health bezogen. P. A. F. hat Honorare von Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma und Teva erhalten. An seiner Einrichtung werden Forschungsarbeiten mit finanzieller Unterstützung von Novartis und Biontech durchgeführt. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer sowie Reisekostenzuschüsse von Roche, Celgene und Pfizer erhalten. J. E. hat Honorare von AstraZeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre, Teva sowie Reisekostenzuschüsse von Celgene, Pfizer, Teva und Pierre Fabre erhalten. M. P. L. war Mitglied von Beratungsgremien für AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health und Roche und hat Vortragshonorare von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac und Eisai bezogen. V. M. hat Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag sowie Beraterhonorare von Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi-Sankyo und Eisai, Lilly, Tesaro und Nektar erhalten. E. B. hat Honorare von Novartis, Celgene, Riemser, Pfizer, Hexal, Amgen und onkowissen.de für Beratung sowie Tätigkeiten in den Bereichen Management von klinischer Forschung und medizinische Fortbildung erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH bezogen. W. J. hat Honorare und Forschungsmittel von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi und Tesaro erhalten. F. S. war Mitglied von Beratungsgremien für Novartis, Lilly, Amgen und Roche und hat Vortragshonorare von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer erhalten. A. W. war Mitglied von Beratungsgremien für Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai und hat Vortragshonorare von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene erhalten. D. L. hat Honorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro und Teva erhalten. T. N. F. war Mitglied von Beratungsgremien für Amgen, Daichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche und hat Vortragshonorare von Amgen, Celgene, Daichi Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer bezogen.

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Geburtshilfe Frauenheilkd. 79(3): 268-280  » Sub-article

Update Mammakarzinom 2019 Teil 2 – Implementierung neuer Diagnostika und Therapien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs in der klinischen Praxis

Zusammenfassung

Die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom hat sich in den letzten Jahren weiterentwickelt. Zusätzlich zum Therapiefortschritt in den etablierten Subgruppen (Hormonrezeptor- und HER2-Status) gibt es nun Therapien, die sich an einzelnen molekularen Charakteristika orientieren, wie zum Beispiel die PARP-Inhibitortherapie bei BRCA-mutierten Patientinnen. Zusätzlich dazu sind Tests in der Entwicklung, die innerhalb von Subgruppen weitere Marker etablieren sollen, um die Wirksamkeit einer Therapie vorherzusagen. Die PI3K-Mutationstestung bei HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Tumoren, und die PD-L1-Testung von Immunzellen bei triple-negativen Tumoren werden voraussichtlich in der klinischen Praxis etabliert, um Patientinnen für die jeweiligen Therapien auszuwählen. Mit neuen Therapieansätzen treten auch neue Nebenwirkungen auf. Das Management dieser Nebenwirkungen ebenso wie die der klassischen Therapien (supportive Therapie) ist mit der Einführung neuer Behandlungen essenziell, um die Lebensqualität der Patientinnen zu erhalten. Das Wissen über Maßnahmen zur Erhaltung und Verbesserung der Lebensqualität hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Lifestyle-Faktoren sollten dabei ebenso Berücksichtigung finden wie moderne Therapieverfahren. Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Studien und Veröffentlichungen zusammen und bewertet sie in Bezug auf die Relevanz für die klinische Praxis.

Einführung

Im Zeitalter der Individualisierung von Therapien 1 ,  2 ,  3 ,  4 erreichen aktuell weitere zielgerichtete und immunonkologische Substanzen bei definierten Patientinnengruppen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom Zulassungsreife. Der Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren bei HER2-negativen und hormonrezeptorpositiven fortgeschrittenen Mammakarzinompatientinnen ist Standard. Die Zulassung der PARP-Inhibitoren bei BRCA -mutierten Patientinnen steht unmittelbar bevor. Neue Studien zur Wirksamkeit von PI3K-Inhibitoren bei PI3K -mutierten Tumoren wurden ebenso vorgestellt wie Studien zur spezifischen Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren. Somit scheint die seit vielen Jahren angestrebte Individualisierung der Therapie in der klinischen Praxis angekommen zu sein 5 . Die folgende Übersichtsarbeit stellt die neuesten Studien und Veröffentlichungen aus diesem Kontext vor.

Therapie des metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms

Die metastasierte Patientin mit einem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) bleibt weiterhin die große Herausforderung in der Onkologie. Der klassische therapeutische Ansatz ist die Chemotherapie. Allerdings ist diese Option mit einer kurzen progressionsfreien Zeit (PFS) verbunden; in der Second Line beträgt das PFS lediglich 9 Wochen und nur 49% der Patientinnen erreichen die 3. Linie 6 . Das Gesamtüberleben liegt nach Diagnose der Metastasierung bei ca. 13 – 14 Monaten.

Während früher die Therapie analog zum nicht-triple-negativen Mammakarzinom erfolgte, empfiehlt die Kommission Mamma der AGO e. V. aktuell für diese Gruppe den Einsatz von platinhaltigen Therapien 7 . Zukünftige Ansätze differenzieren das TNBC möglicherweise in einen hochproliferierenden Subtyp, welcher weiterhin einer Chemotherapie bedarf, einen Subtyp mit nachweisbarer Androgenrezeptorexpression (mögliche antiandrogene Therapie), einen BRCA-assoziierten Typ (Einsatz von PARP-Inhibitoren) und einen immunassoziierten Subtyp, der durch Immuninfiltrate gekennzeichnet ist und den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren vielversprechend erscheinen lässt 8 . Nachdem mehrere Phase-II-Studien den Proof-of-Concept erbrachten, wurden kürzlich die Ergebnisse der IMpassion130-Studie veröffentlicht 8 . Im Rahmen dieser verblindeten Phase-III-Studie wurden jeweils 451 Patientinnen mit einem nicht vortherapierten metastasierten TNBC 1 : 1 zu Nab-Paclitaxel 100 mg/m ² , d1, 8, 15, q28d, oder der Kombination von Nab-Paclitaxel und dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab randomisiert. Neben der vorherigen taxanhaltigen Therapie und dem Vorliegen von Lebermetastasen war der PD-L1-Status auf den Immunzellen (IC, positiv bei ≥ 1%) wichtigster Stratifizierungsfaktor. In der Intention-to-treat-(ITT-)Analyse lag das PFS nach einem medianen Follow-up von 12,9 Monaten im experimentellen Arm bei 7,2 vs. 5,5 Monaten im Standardarm (HR 0,80 [95%-KI 0,69 – 0,92]; p = 0,0025). Das Gesamtüberleben erreichte mit einer HR von 0,83 (95%-KI 0,69 – 1,02) und einem Unterschied von 21,3 zu 17,6 Monaten noch keine statistische Signifikanz (p = 0,0840). Es wurde, wenn auch vom statistischen Plan noch nicht vorgesehen, das Gesamtüberleben (OS) der Patientinnen mit einem PD-L1-IC-positiven Tumor deskriptiv betrachtet. Hierbei zeigte sich für diese Subgruppe ein bedeutsamer Unterschied von 15,5 zu 25,0 Monaten (HR 0,62 [95%-KI 0,45 – 0,86]) – für dieses herausfordernde Kollektiv ein vielversprechendes und Practice-changing-Ergebnis, falls sich der Überlebensvorteil in der endgültigen Analyse bestätigen sollte. Dennoch blieben viele Fragen offen, die jüngst bei der Präsentation weiterer Subgruppenanalysen beantwortet wurden 9 . In Bezug auf den PD-L1-Status basierte die Rationale, die Positivität der umgebenden Immunzellen zu berücksichtigen, auf der Tatsache, dass triple-negative Tumorzellen selten eine PD-L1-Expression aufweisen; in der vorliegenden Studie nur 9% der Tumorzellen vs. 41% bei Berücksichtigung der Immunzellen. Dass der PD-L1-IC-Status essenziell für das Ansprechen ist, bestätigte sich durch die negativen Ergebnisse der PD-L1-IC-negativen Subgruppe – das PFS lag sowohl im Standard- als auch experimentellen Arm bei 5,6 Monaten (p = 0,5152) und das OS bei 18,9 vs. 18,4 Monaten (p = 0,9068). Weitere Biomarker wie die CD8-Positivität oder das Vorliegen von stromalen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TiLs) waren nur prädiktiv für einen klinischen Benefit, wenn auch eine PD-L1-IC-Positivität vorlag. Mit der kommenden Einführung der PARP-Inhibitoren stellt sich zudem die Frage, in wie weit Atezolizumab auch bei Vorliegen einer BRCA -Mutation wirksam ist. Bei Vorliegen einer BRCA -Mutation war die Effektivität nur durch den PD-L1-Status definiert. PD-L1-IC-negative Mutationsträgerinnen hatten sowohl für PFS und OS keinen Vorteil durch Atezolizumab, während für PD-L1-IC-positive Mutationsträgerinnen insbesondere für das PFS ein Benefit nachgewiesen werden konnte (HR 0,45 [95%-KI 0,21 – 0,96]; p = 0,04). Dementsprechend könnte sich die Kombinationstherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor für die Subgruppe der PD-L1-IC-positiven Patientinnen unabhängig von weiteren Biomarkern in Kürze zum neuen Standard in der First-Line-Situation entwickeln.

Die Situation zeigt, dass die molekulare Diagnostik bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom zunehmen wird. Zum einen wird bei den triple-negativen Mammakarzinomen eine Testung der Immunzellen für PD-L1 notwendig werden. In der Impassion130-Studie waren ca. 40% der Patientinnen positiv für diesen Biomarker, genauso wie eine Testung für BRCA1 und BRCA2 bei HER2-negativen Mammakarzinomen. In triple-negativen Mammakarzinomen konnte hier eine Mutation in 10 – 20% der Fälle gefunden werden 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 . Therapiesequenzen sind noch nicht etabliert, jedoch spricht die Verlängerung des OS für eine primäre Therapie mit dem PD-L1-Antikörper.

Therapie des metastasierten hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Mammakarzinoms

In den letzten 10 Jahren sind einige Substanzen getestet und teilweise auch mit großem Erfolg in die Klinik eingeführt worden, die bei einer Kombination mit einer antihormonellen Therapie bei einem Teil der Patientinnen die endokrine Resistenz überwinden oder die Wirksamkeit der Antihormontherapie verbessern und so zu einem längeren PFS führen. Nach der Einführung von Everolimus 16 ,  17 konnte in 7 Studien gezeigt werden, dass die CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib) bei prä- und postmenopausalen Patientinnen und in mehreren Therapielinien das PFS verlängern mit Hazard Ratios zwischen 0,5 und 0,6 (zusammengefasst in 18 ). Zusätzlich zu einem verbesserten PFS wurde von einer der Studien auch ein Trend für ein besseres OS berichtet 19 . Ebenso konnte gezeigt werden, dass die Lebensqualität durch die Progressionsverzögerung verbessert werden konnte 20 ,  21 .

Da sich schon 1 Jahr nach der Verfügbarkeit die Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor in der 1. Therapielinie als Standard etabliert hat 22 , stellt sich die Frage, wie diese Patientinnen bei Abbruch der CDK4/6-Inhibitortherapie weiterbehandelt werden. Trotz der Empfehlung der Ausschöpfung der antiendokrinen Therapie wurde bei einem großen Teil der Patientinnen eine Sequenz von mehreren Chemotherapien eingesetzt 23 . Dieses könnte durch weitere, wirksame Kombinationstherapien zusätzlich verbessert werden in Richtung einer häufigeren antiendokrinen Therapie zusätzlich verbessert werden. Circa 40% der hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Mammakarzinome haben Mutationen im PI3K-Gen, was die häufigste genetische Aberration bei diesem Tumortyp ist 24 ,  25 . Die Mutationen können zu Tumorzellwachstum und endokriner Resistenz führen. Für eine Kombinationstherapie mit CDK4/6-Inhibitoren wurde des Weiteren beschrieben, dass sich Mutationen, z. B. die PI3K-Mutation, in mehr als 8% der Patientinnen neu anreichern 26 . Deswegen wäre eine Therapie mit einem PI3K-Inhibitor durchaus sinnvoll. Vor Kurzem wurden die Daten einer prospektiv randomisierten Phase-III-Studie (SOLAR-1) zum PI3K-Inhibitor Alpelisib vorgestellt 27 ,  28 . Alpelisib ist ein spezifischer Inhibitor der PIK3CA -Isoform und hemmt speziell die mutierte Untereinheit. In der SOLAR-1-Studie wurden 572 Patientinnen mit fortgeschrittenem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinom in 2 Kohorten aufgeteilt, jene mit und ohne eine PIK3CA-Mutation. Die Mehrzahl der Patientinnen war postmenopausal, und alle hatten eine Vortherapie mit einem Aromatasehemmer und ca. 10% mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten. Die Mutationsanalyse erfolgte im Primärgewebe 27 für die primäre Analyse und in einer sekundären retrospektiven Untersuchung in zirkulierender Tumor-DNA im Plasma (liquid biopsy) 28 .

Die Patientinnen wurden in beiden Kohorten in 2 Behandlungsarme randomisiert: Fulvestrant plus Alpelisib vs. Fulvestrant plus Placebo. Etwa die Hälfte der Patientinnen hatte viszerale Metastasen. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Die Kombination von Alpelisib + Fulvestrant velängerte das PFS der PIK3CA-mutierten Patientinnen von 5,7 auf 11 Monate gegenüber dem Kontrollarm (HR 0,65; 95%-KI: 0,50 – 0,85; p = 0,00065). Dagegen zeigte sich kein signifikanter Vorteil für die Kombinationstherapie in der nicht mutierten Kohorte. Die Subgruppenanalyse zeigte für die PIK3CA-mutierten Patientinnen einen konsistenten Vorteil für die Kombinationstherapie. Zum Zeitpunkt der 1. Interimsanalyse waren die Ergebnisse im Gesamtüberleben dagegen noch nicht reif.

Insgesamt war die Kombinationstherapie im Vergleich zu andern bislang untersuchten PI3K-Inhibitoren relativ gut verträglich. Hauptnebenwirkung war eine Hyperglykämie mit ca. 35% (Grad 3 – 4) sowie Hauttoxizitäten (Rash) mit einer Häufigkeit von 10% (Grad 3 – 4). Ungefähr zwei Drittel der mutierten Patientinnen benötigten eine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion unter der Kombination, und 25% brachen die Therapie vorzeitig ab. Die Ergebnisse dieser Biomarker-getriggerten Studie sollten zur Zulassung führen. Allerdings sind die Nebenwirkungen für die Patientinnen belastend und erfordern ein besonderes Management. Ebenso könnte die Implementierung der PI3K-Mutationstestung eine Herausforderung darstellen. Hierbei muss bedacht werden, dass die Testung sowohl an in Paraffin eingebettetem Tumormaterial als auch an ctDNA im Blut stattfinden kann. Die Analyse, bei der die Patientinnen nach einer Mutation, die an ctDNA nachgewiesen wurde, betrachtet wurden, zeigte mit einer Hazard Ratio von 0,55 eine ähnliche Wirksamkeit 28 .

Therapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms

Die Entdeckung der Amplifikation von HER2 mit einer damit assoziierten ungünstigen Prognose 29 und die nachfolgende Entwicklung des Antikörpers Trastuzumab 30 ,  31 haben die Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem, fortgeschrittenem Mammakarzinom in den letzten nunmehr fast 20 Jahren deutlich verändert. Die Einführung der Substanzen Pertuzumab und Trastuzumab Emtansin (T-DM1) konnten einige der Resistenzmechanismen 32 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 überwinden ( Abb. 1 ) und eine deutliche Verlängerung des PFS und auch des OS erreichen 38 ,  39 ,  40 ,  41 , was zur Implementierung in nationale und internationale Leitlinien geführt hat 42 . Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit des PRAEGNANT-Netzwerks 43 zeigt die Einführung dieser Therapien in die „real-world“ klinische Praxis 44 . Diese Arbeit konnte zeigen, dass über 80% aller HER2-positiven Patientinnen bis zur 4. Therapielinie Trastuzumab erhalten hatten, ca. 70% die Kombination von Trastuzumab und Pertuzumab, ca. 50% Lapatinib und ebenfalls ca. 50% T-DM1 44 . Die Sequenz von Trastuzumab + Pertuzumab gefolgt von T-DM1 wurde bis zur 4. Therapielinie ca. 40% der Patientinnen gegeben. Patientinnen mit einem negativen Hormonrezeptorstatus oder einem hohen Grading schienen diese Sequenz häufiger erhalten zu haben 44 .

Abb. 1View larger versionAbb. 1.  Referenzmechanismen bei einer Anti-HER2-Therapie (NK: Natural-Killer-Zelle, E: Östrogen, ER: Östrogenrezeptor; modifiziert nach: 32 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 ).

Mit dem Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) T-DM1 ist eine wirksame, neuartig wirkende Therapie eingeführt worden. DS-8201a ist ein weiteres ADC, welches derzeit in klinischen Studien getestet wird. Das chemotherapeutische Agens (DXd, ein Topoisomerase-I-Inhibitor) ist mit einem Linker an Trastuzumab gebunden, welcher das Chemotherapeutikum nach Bindung an das HER2-Molekül freisetzt 45 ,  46 . Dem Molekül wird zugeschrieben, auch bei Patientinnen mit niedriger HER2-Expression eine Wirksamkeit zu haben. Dies konnte auch in einer sehr großen Phase-I-Studie gezeigt werden 47 . Allerdings kam es bei knapp über 240 behandelten Patientinnen zu einem mit einer Pneumonitis assoziierten Todesfall. Die Aufarbeitung der Fälle kommt zur Schlussfolgerung, dass eine Therapie bei Kontrolle dieser ernstzunehmenden Nebenwirkung mit einem intensiven Monitoring, der Beendigung der Medikation mit DS-8201a bei Auftreten und einer Behandlung mit Kortikosteroiden möglich ist 48 . Momentan wird diese Substanz nach T-DM1 in einer Phase-II-Studie bei Patientinnen mit HER2-Überexpression getestet (NCT03523585).

Die Therapiesequenz Pertuzumab + Trastuzumab → T-DM1 wird zwar von den Leitlinien unterstützt, jedoch sind Pertuzumab und T-DM1 parallel in klinischen Studien entwickelt worden, sodass an der EMILIA-Studie keine mit Pertuzumab vorbehandelten Patientinnen teilgenommen hatten 41 . Das mediane PFS war 9,6 Monate 41 . Daten zum medianen PFS sind nun ebenfalls aus dem PRAEGNANT-Netzwerk veröffentlicht worden. Für Patientinnen, die nach Pertuzumab T-DM1 erhalten hatten, waren die PFS-Zeiten 7,7, 4,2 und 4,0 Monate für Patientinnen in der 2., 3. und 4. Therapielinie 49 . Allerdings muss angemerkt werden, dass die Fallzahl mit 57 Patientinnen klein war.

Die besondere, metastasierte Situation – Hirnmetastasen

Die Verbesserung der Behandlungsoptionen von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom hat zu einem verlängerten Überleben geführt. Bei verbesserter Kontrolle der Metastasierung entwickeln nunmehr rund 30% aller metastasierten Patientinnen im Laufe ihrer Erkrankung Hirnmetastasen. Hirnmetastasen stellen oft den limitierenden Faktor der Erkrankung dar, da das Überleben nach Auftreten einer Hirnmetastasierung meist nur wenige Monate beträgt. Neben der schlechten Prognose kommt es durch kognitive und neurologische Defizite zu einer massiven Einschränkung der Lebensqualität. Patientinnen mit HER2-positiven oder triple-negativen Karzinomen entwickeln häufiger Hirnmetastasen. Eine kürzlich vorgestellte Untersuchung hat sich mit der Inzidenz zerebraler Metastasen als ersten Ort einer Metastasierung nach adjuvanter Therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom beschäftigt. Hierzu wurde das Follow-up der Patientinnen aus der BCIRG-006-Studie ausgewertet, die den Einsatz von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms untersucht hat 30 . Von den 3222 Patientinnen haben 17,8% bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,3 Jahren Fernmetastasen entwickelt. 17,5% (n = 101) von diesen Fernmetastasen waren Hirnmetastasen als erste Lokalisation der Metastasierung. Es ließ sich kein Unterschied in der Häufigkeit mit und ohne Trastuzumab beobachten. Als Risikofaktoren für die Entwicklung zerebraler Metastasen konnten ein negativer Hormonrezeptorstatus und mehr als 3 befallene axilläre Lymphknoten identifiziert werden. Insgesamt ist allerdings noch sehr wenig zu Therapie und Prognose von Patientinnen mit Hirnmetastasen bekannt, die außerhalb klinischer Studien behandelt wurden. Um die Datenlage hierfür zu verbessern, wurde das Register „Brain Metastases in Breast Cancer (BMBC)“ zur Erfassung der deutschen Versorgungsrealität initiiert. Neben einer bereits publizierten Analyse zum Outcome von rund 1700 in Deutschland behandelten Patientinnen 50 wurde aktuell eine weitere Auswertung vorgestellt. Hierbei wurde ein bereits publizierter Prognosescore, das „breast-graded prognostic assessment (GPA)“ 51 , in der deutschen Kohorte validiert 52 . Dieser Score basiert auf den Faktoren Karnofsky-Status, biologischer Subtyp des Tumors und Alter der Patientin. Die Abschätzung der Prognose von Patientinnen ist in der klinischen Routine beispielsweise für die Entscheidung über Radikalität therapeutischer Maßnahmen von Relevanz. Das mediane Überleben in den Subgruppen variierte in der deutschen Kohorte zwischen 2,4 und 12,3 Monaten. Der Score konnte hierbei gut zwischen verschiedenen Prognosegruppen differenzieren, allerdings war die Überlebenszeit kürzer als in der publizierten Kohorte von Sperduto et al., die zwischen 3,4 und 25,3 Monate betrug. Dies unterstreicht, dass es durchaus Unterschiede im absoluten Überleben in verschiedenen klinischen Kohorten geben kann. Noch ungünstiger als das Überleben von Patientinnen mit Hirnmetastasen ist die Prognose von Patientinnen mit einem Befall der Hirnhäute (Meningeosis carcinomatosa). Wie bei zerebralen Metastasen fehlen auch hier Daten zu Optionen einer systemischen Therapie. In einer kleinen Kohorte von 7 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem und HER2-negativem Mammakarzinom wurden nun Daten für die Effektivität des CDK4/6-Inhibitors Abemaciclib vorgestellt 53 . Es konnte ein Therapieansprechen bei einzelnen Patientinnen sowie ein Gesamtüberleben von 8,4 Monaten beobachtet werden, welches länger als in Vergleichskohorten ist. Die Studie wird aktuell fortgesetzt.

Zusammenfassend ist das Problem der zerebralen Metastasierung zunehmend Fokus von Forschungsanstrengungen, die hoffentlich in absehbarer Zeit zur Verbesserung der Behandlung beitragen werden.

CTCs und DTCs als Biomarker beim Mammakarzinom

Der prognostische Wert von disseminierten Tumorzellen (DTC) aus dem Knochenmark und zirkulierenden Tumorzellen (CTC) aus dem Blut wurde bereits in mehreren Arbeiten nachgewiesen 54 ,  55 ,  56 ,  57 ,  58 ,  59 ,  60 ,  61 , wobei die Datenlage für CTCs ausgedehnter als für DTCs ist. Trotz allem sind disseminierte Tumorzellen von besonderer Relevanz. Kürzlich wurde gezeigt, dass im Rahmen der Karzinogenese von Brustkrebs einzelne Zellen schon sehr früh die primären Läsionen verlassen und verantwortlich für einen metastatischen Rückfall sind 62 . Im Rahmen einer großen gepoolten Analyse konnten Hartkopf et al. die prognostische Relevanz von DTCs an 10 307 Patientinnen mit frühem Mammakarzinom bestätigen 63 . Bei 27,3% aller Patientinnen wurden Tumorzellen im Knochenmark zum Zeitpunkt der Primärdiagnose nachgewiesen, und der Nachweis war mit einem signifikant schlechteren OS (HR: 1,23, p = 0,006) bzw. krankheitsfreien Überleben (DFS) (HR: 1;30; p < 0,001) vergesellschaftet. Es zeigte sich zudem, dass vor allem DTC-positive Patientinnen mit Luminal-B-Tumoren (definiert als HR+/HER2−/G3) ein höheres Fernmetastasierungsrisiko haben (HR: 2,34). Ob die Bestimmung von DTCs als Prädiktionsmarker für adjuvante Therapiestrategien, z. B. eine Behandlung mit Bisphosphonaten, verwendet werden kann, wird derzeit im Rahmen prospektiver Studien untersucht (z. B. NCT01545648).

Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom ist der Nachweis von mindestens 5 zirkulierenden Tumorzellen (CTC) im peripheren Venenblut ein negativer prognostischer Faktor 64 . Bidard et al. stellten daher die Frage, ob der Nachweis von CTCs (mindestens 5 CTCs/7,5 ml Blut mittels CellSearch, Menarini Silicon Biosystems, Castel Maggiore BO, Italien) bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Mammakarzinom im fortgeschrittenen Stadium als Entscheidungskriterium herangezogen werden kann, ob eine endokrine Therapie (ET) ausreichend oder eine Chemotherapie mit anschließender endokriner Therapie (CTX) notwendig ist 65 . Hierfür wurden 761 Patientinnen in die prospektiv randomisierte Phase-III-STIC-CTC-Studie eingeschlossen. Es erfolgte eine 1 : 1-Randomisierung. Im Standardarm wurde nach Einschätzung des behandelnden Arztes (ET oder CTX) therapiert. Im CTC-Arm wurde bei < 5 CTCs eine ET und bei ≥ 5 CTCs eine CTX eingesetzt. Primärer Endpunkt war der Vergleich des progressionsfreien Überlebens beider Arme. Hier war der CTC-Arm dem Kontrollarm nicht unterlegen. In einer geplanten Subgruppenanalyse zeigte sich zudem, dass Patientinnen mit ≥ 5 CTCs auch dann von einer Chemotherapie profitieren, wenn von klinischer Seite eine endokrine Therapie als ausreichend angesehen wurde 65 . Die Autoren kommen daher zu dem Schluss, dass CTCs als Marker für die Anwendung einer Chemotherapie herangezogen werden könnten. Zwei Fragen bleiben allerdings offen. Zum einen sollte in weiteren Studien geklärt werden, wie die Studienergebnisse im Zeitalter der CDK4/6-Inhibition in die klinische Praxis integriert werden können. Zum anderen ist unklar, ob bei Patientinnen mit < 5 CTCs auf eine intensivere Behandlung verzichtet werden kann. Die Ergebnisse der STIC-CTC-Studie sind vor allem deshalb wichtig, weil erstmals prospektiv randomisiert gezeigt wurde, dass bestimmte Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom von einer Chemotherapie (zumindest im Vergleich zu einer rein endokrinen Behandlung) profitieren.

Supportive Therapie

Die supportive Therapie ist ein fundamentaler, aber auch komplexer Teil der onkologischen Therapie und Betreuung, der ein hohes Maß an interdisziplinärer Zusammenarbeit und ein vertrauensvolles Verhältnis zwischen Patient und Arzt fordert. Verschiedene Leitlinienkommissionen und Experten-Panels haben versucht, die Herausforderungen und die daraus resultierenden Empfehlungen zusammenzufassen 7 ,  66 ,  67 ,  68 ,  69 ,  70 . Eine Übersicht über die Behandlungsfelder und notwendigen Überlegungen präsentiert Tab. 1 . Für die meisten der relevanten, klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen existieren Arbeitsgruppen, die Behandlungsschemata ausarbeiten 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 . Für den praktischen Gebrauch sind digitalisierte Applications wie in Abb. 2 entwickelt worden. Während Studien für neue onkologische Therapien häufig mit vielen Ressourcen durchgeführt werden, entwickeln sich spezifische supportive Therapien erst danach und das Wissen über die Vermeidung von Kurz- und Langzeittoxizitäten folgt oft erst Jahre nach einem breiten Einsatz der Medikamente. Im Folgenden seien einige aktuelle Studien erwähnt.

See full table Tab. 1  Beispiele für supportive Maßnahmen (modifiziert nach 7 ,  66 ,  67 ,  68 ,  70 ).

Abb. 2View larger versionAbb. 2.  Supportivmaßnahmen wie in der Application von www.onkowissen.de beschrieben.

Anthrazyklinbedingte Kardiotoxizität: keine sichere medikamentöse Prävention

Die Bedeutung der Kardiotoxizität einer anthrazyklinhaltigen Therapie wird oft erst in Langzeituntersuchungen deutlich. In einer 10-Jahres-Untersuchung beim Vergleich dreier Therapien (anthrazyklinhaltige Chemo [A] vs. A + Trastuzumab [T] vs. anthrazyklinfreie Chemo + Trastuzumab) konnten in der 10-Jahres-Nachbeobachtung 5-mal so viele kardiale Todesfälle im A + T-Arm gefunden werden wie im anthrazyklinfreien Arm 79 . Währen bei HER2-positiven Patientinnen die Option einer anthrazyklinfreien Therapie etabliert ist, ist die Datenlage beim HER2-negativen Mammakarzinom dünner, obwohl es Hinweise gibt, dass eine anthrazyklinfreie Therapie ähnlich wirksam ist 80 . Sind Patientinnen jedoch auf eine anthrazyklinhaltige Therapie angewiesen, stellt sich die Frage nach einer möglichen Prävention unter der Therapie. Kürzlich wurde zu diesem Thema eine der bisher größten Studien vorgestellt 81 . Es wurde untersucht, ob sich eine anthrazyklinbedingte Kardiotoxizität durch einen ACE-Hemmer oder einen β-Blocker reduzieren lässt. Untersucht wurden 468 Patientinnen mit primärem HER2-positivem Mammakarzinom, die eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab erhielten. Die zuvor applizierte Chemotherapie konnte anthrazyklinbasiert oder anthrazyklinfrei sein. In der 3-armigen Studie wurden β-Blocker (Carvedilol) vs. ACE-Hemmer (Lisinopril) vs. Placebo untersucht. Als primäre Endpunkte wurden definiert: Abfall der Ejektionsfraktion (EF) um mind. 10% oder um 5% und ein Absinken unter den Grenzwert von < 50%. Der Beobachtungszeitraum betrug 2 Jahre. Die Patientinnen wurden stratifiziert nach anthrazyklinhaltiger und anthrazyklinfreier Therapie.

In der anthrazyklinfreien Kohorte gab es keine Unterschiede. In der anthrazyklinhaltigen Kohorte zeigte sich, dass die Kardiotoxizität sowohl durch den ACE-Hemmer (37%), als auch durch den β-Blocker (31%) reduziert werden konnte. Aber auch im Placeboarm hatten 47% eine Kardiotoxizität.

Somit wurde durch die Studie zwar der potenzielle Einsatz von Kardiaka zur Kardioprotektion bestätigt, aber das Ergebnis der Studie ist mit Blick auf die Resultate im Kontrollarm unbefriedigend. Möglicherweise ist die EF als Surrogatmarker ein unzureichender Parameter für den primären Endpunkt. Die Definition der manifesten Herzinsuffizienz wäre präziser und aussagefähiger gewesen.

Die Tatsache, dass im anthrazyklinfreien Stratum keine reduzierte Kardiotoxizität beobachtet wurde, stärkt den Trend in Richtung anthrazyklinfreier Therapien.

Hitzewallungen: Oxybutynin reduziert Intensität und Häufigkeit

Hitzewallungen sind ein Thema, das nicht nur die Lebensqualität von Patientinnen beeinträchtigt, sondern unter Umständen auch einen Effekt auf die Prognose haben könnte. So ist bekannt, dass Frauen mit Nebenwirkungen eine schlechtere Compliance (Adhärenz) unter einer antihormonellen Therapie aufweisen 82 ,  83 . Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass eine reduzierte Compliance einen Einfluss auf die Prognose von postmenopausalen hormonrezeptorpositiven Patientinnen unter einer Aromatasehemmertherapie haben kann 84 . Eine supportive Medikation könnte deswegen in vielfacher Hinsicht bedeutsam sein, da eine hormonelle Substitution nicht indiziert ist. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde das Anticholinergikum Oxybutynin, das zur Behandlung einer Überaktivität der Harnblasenmuskulatur zugelassen ist, aber auch gegen Hitzewallungen wirksam erscheint, untersucht. Oxybutynin wurde in der 3-armigen Studie oral in 2 Dosierungen (2,5 mg und 5 mg) vs. Placebo getestet. Die hier verwendete Dosis ist erheblich niedriger als die meist in der Therapie einer überaktiven Blase verwendete. Eingeschlossen wurden Frauen mit einer hohen Frequenz von Hitzewallungen. Die meisten Frauen befanden sich unter einer Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer. Die Behandlungsdauer betrug 6 Wochen nach einer Baseline-Woche ohne Medikation. Intensität und Frequenz der Hitzewallungen wurden über verschiedene Fragebögen evaluiert. Als primärer Endpunkt war die Veränderung in der wöchentlichen Intensität und Frequenz von Hitzewallungen definiert.

Sowohl die Intensität als auch die Häufigkeit von Hitzewallungen konnte signifikant gesenkt werden (p < 0,01), unabhängig von der applizierten Dosis von Oxybutynin. Die Nebenwirkungen waren akzeptabel und betrafen vor allem Mundtrockenheit, Harnverhalt, trockene Augen, Diarrhö und Kopfschmerzen. Beim Vergleich mit anderen gegen Hitzewallungen eingesetzten Substanzen wie z. B. Fluoxetin, Citalopram oder Venlafaxin schneidet Oxybutynin deutlich besser ab. Da die Studie insgesamt nur 150 Patientinnen beobachtet hatte, bleibt abzuwarten, wie sich die Medikation in einer größeren Population verhält.

Antiemese im breiten Einsatz

Die Antiemese hat sich in den letzten Jahren zu einer hocheffektiven supportiven Therapie entwickelt. In der Ära vor der Einführung der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten wurde bei einer Standardchemotherapie für Mammakarzinompatientinnen in der Regel Erbrechen in über 60% der Patientinnen berichtet 85 . Heutzutage sind diese Raten mithilfe einer Prophylaxe mit Steroiden, 5-HT3-Rezeptoranagonisten und Neurokinin-1-(NK1-)Rezeptor-Antagonisten, wie in aktuellen Leitlinien empfohlen 75 und in einer großen Studie in der klinischen Routine beschrieben 86 , deutlich niedriger. Eine Analyse von fast 1000 Mammakarzinompatientinnen (n = 986), die eine Standardchemotherapie und das Kombinationspräparat NEPA (Netupitant + Palonosetron) erhalten haben, konnte zeigen, dass Erbrechen in nur ca. 10% der Frauen und Übelkeit in ca. 30 – 40% der Patientinnen 86 auftrat. Dies verdeutlicht die großen Fortschritte bei der supportiven Therapie dieser Nebenwirkung, die vor wenigen Jahrzehnten noch einen deutlichen Einfluss auf die Lebensqualität von Patientinnen unter Chemotherapie hatte.

Der Einsatz von Antiemetika wird zu einem großen Teil von dem emetogenen Risiko einer Chemotherapie abhängig gemacht. Hauptprädiktor ist hierbei die Art der Chemotherapie. Individuelle Faktoren können auch in Betracht gezogen werden. Individuelle molekulare Prädiktoren sind noch nicht etabliert, obwohl vielversprechende Ergebnisse bereits vorhanden sind 87 , 88 , 89 , 90 . Nächste Schritte könnten auch hier die Individualisierung der Therapie sein.

Lifestyle zur Prävention, Verbesserung der Prognose und Unterstützung der Mammakarzinomtherapie

Viele neue Ansätze haben das Thema „Lebensqualität“ im Auge. Dies bezieht sich auf das Befinden der Patientinnen unter verschiedenen Therapieformen, die mögliche Veränderung durch bestimmte Verhaltensregeln wie auch die Lebensqualitätsmessung. Während es für klinisch erfahrene OnkologInnen geradezu selbstverständlich ist, dass eine adjuvante Chemo- oder Antihormontherapie im Vergleich zu einer rein endokrinen Behandlung zu einer (zumindest passageren) Verschlechterung der Lebensqualität führt, fehlten hierfür bislang randomisierte Daten. Im Rahmen der TAILOR-X-Studie 91 wurden nun Lebensqualitätsdaten erhoben, welche an über 10 000 Brustkrebspatientinnen insbesondere im Intervall von 3 – 6 Monaten nach Therapiebeginn eine Verschlechterung der kognitiven Leistung, Fatigue und endokriner Ausfallserscheinungen aufzeigen konnten 92 . Insofern ist es klinisch schlüssig, dass sich andere Gruppen aufmachten, dieses „tiefe Tal“ der Lebensqualität (und mit Einschränkungen der Prognose) unter adjuvanter Chemotherapie durch „Lifestyle“-Interventionen zu verbessern.

Klinisch praktikable Ergebnisse konnte in 2 kürzlich präsentierten Studien vor allem durch Training gezeigt werden 93 ,  94 . Die finnische Studiengruppe um die „EDDA“-Studien untersuchte, ob ein 12-monatiges Kraft- und Ausdauertraining unter adjuvanter Chemotherapie die kardiopulmonale Leistung, ausgewiesen durch die VO ₂ max, verbessern kann 94 . Das Trainingsprogramm war sehr anspruchsvoll mit insgesamt 4 Stunden Training pro Woche, davon 2 Stunden unter persönlicher Anleitung eines Physiotherapeuten; die Kontrollgruppe erhielt eine Beratung, wie nach norwegischen Standards üblich. Die Adhärenz lag bei 70% bei einem Beobachtungszeitraum von 1 Jahr. Die ausgeprägteste Verschlechterung der VO ₂ max fand sich bei Kontrollpatientinnen unter einer taxanhaltigen Chemotherapie mit einem durchschnittlichen Verlust um 17% nach 6 Monaten und Persistenz der Minderung um 7,3% nach 1 Jahr, während die beübten Patientinnen dann nur noch einen Verlust von 1,4% erlebten.

Die deutsche SUCCESS-Studiengruppe hatte einen ähnlichen Ansatz gewählt, allerdings mittels telefonischer Beratungen und Postversendungen ohne persönlichen Trainerkontakt über die Gesamtdauer von 2 Jahren 93 . Auch war die Patientinnenselektion eine andere, da nur Patientinnen mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 24 – 40 kg/m ² aufgenommen wurden. Unter beratender Aufsicht verloren die Patientinnen innerhalb von 2 Jahren 1 kg an Körpergewicht, während die Kontrollpatientinnen 1 kg an Gewicht zunahmen. Allerdings lag in dieser Untersuchung die Adhärenz nur bei rund 50%. Betrachtet man nur die sogenannten „Completer“, also über den Beobachtungszeitraum von 2 Jahren adhärente Patientinnen, so sieht man einen Unterschied von mehr als 3 kg Körpergewicht zwischen den beiden Armen und eine Hazard Ratio zugunsten der Interventionsgruppe von 0,51 in der multivariaten Analyse des krankheitsfreien Überlebens 93 . All diese Ergebnisse stützen die Notwendigkeit der Beratung sehr, denn der relative Effekt der Gewichtsreduktion und Beübung ist damit genauso relevant wie der Effekt einer adjuvanten chemotherapeutischen oder endokrinen Behandlung.

Nichtsdestotrotz verbleibt die schwere Aufgabe, die Therapiefähigkeit älterer Patientinnen richtig einzuschätzen. Hierfür wurde das CARG (Cancer & Aging Research Group) Toxicity Tool entwickelt, das sich aus unterschiedlichen Parametern der Kategorien soziodemografische Angaben, Tumor- und Therapieeinzelheiten sowie Laborparametern zusammensetzt ( Abb. 3 ) 95 . Der Score korreliert hervorragend mit den hochgradigen Toxizitäten und der Notwendigkeit der Dosisreduktion, Therapieverschiebung und Hospitalisation, und stellt damit eine hervorragende Hilfestellung bei der Entscheidung über die Durchführbarkeit einer adjuvanten Chemotherapie bei älteren Patientinnen dar.

Abb. 3View larger versionAbb. 3.  Zusammensetzung und Konzept des CARG (Cancer & Aging Research Group) Toxicity Tools.

Biomarker und genomische Charakterisierung

Während die Etablierung molekularer Marker in der Vergangenheit eine lange Zeit gedauert hat 96 , liegt die Herausforderung in der Zukunft darin, die Fülle der Biomarker in einen sinnvollen klinischen Kontext zu setzen. Ein Fokus beim metastasierten Mammakarzinom liegt in der Beschreibung der genomischen Charakterisierung und dem Nachweis spezieller Mutationen, die im Rahmen der Metastasierung oder der Progression auftreten bzw. diese mitbedingen. So ist bekannt, dass beispielsweise unter dem Druck einer endokrinen Therapie ESR1 -Mutationen der Tumorzellen im Rahmen einer Metastasierung vermehrt auftreten können 26 . Bislang gibt es wenig Evidenz zu weiteren Mutationsmustern. Im Rahmen einer neueren Studie 97 wurde Tumormaterial und Blutserum von 629 Patientinnen mit metastasierter Erkrankung analysiert. Das Kollektiv stammte aus 6 französischen Studien (SAFIR-01 98 , SHIVA 99 , MOSCATO 100 , SAFIR-02 (NCT02299999), PERMED-01 (NCT02342158), MATCH-R (NCT02517892). Ziel war eine „Whole-Exome“-Sequenzierung des Tumorgewebes und der Serum-DNA (HiSeq: n = 262/Novaseq: n = 367) zur Identifizierung genomischer Muster und dem Vergleich zwischen frühem (eBC) und metastasiertem (mBC) Mammakarzinom. Die Tumorbiologie der 629 mBC-Patientinnen zeigte folgende Verteilung: n = 387: HR+/HER2−, n = 186: TNBC, n = 32: HER2+. Biopsien wurden zum Großteil aus der Leber entnommen (272 Patientinnen = 43,2%), zu geringeren Anteilen aus Lymphknoten (111 Patientinnen = 17,6%) oder anderen Metastasierungslokalisationen. Insgesamt zeigte sich eine hohe Heterogenität und klonale Diversität zwischen den Mutationsmustern, die im Rahmen einer Metastasierung in Relation zur frühen Erkrankung dramatisch zunehmen. Dies betraf jedoch vor allem HR+/HER2− mBC, während bei TNBC bereits im Rahmen der frühen Erkrankung eine höhere Diversität vorlag. Im Gesamtkollektiv zeigten sich vor allem 9 Treibermutationen (TP53, NF1, RB1, RBMX, FRG1, ESR1, RIC8A, AKT1, KRAS) , die vermehrt bei mBC-Patientinnen in Relation zu eBC-Patientinnen auftraten und teilweise mit einem schlechteren Outcome assoziiert sind. Diese waren nachweisbar bei Patientinnen mit HR+/HER2− mBC, nicht jedoch bei HER2+ mBC oder mTNBC. Mutationen, die als therapeutische Targets zu sehen sind (PIC3CA, BRCA2) waren bei HR+/HER2− mBC signifikant häufiger als bei HER2+ mBC oder mTNBC nachweisbar. Drei Mutationssignaturen (S13 [APOBEC], S10 [POLE], S17 [ohne Namen]) wurden häufiger im Metastasengewebe nachgewiesen im Vergleich zum frühen Mammakarzinom. Diese gelten als Surrogat „genomischer Evolution“, und der Nachweis dieser Signaturen war ebenfalls mit einem schlechteren Outcome assoziiert, insbesondere, wenn diese in Kombination auftraten. Diese Signaturen waren ebenfalls bei HR+/HER2− mBC nachweisbar, während bei mTNBC aufgrund einer enormen Heterogenität keine Signaturen abzuleiten waren. Interessanterweise zeigte jedoch eine Untergruppe der mTNBC-Patientinnen somatische biallele „loss-of-funktion-Mutationen“ (LoF) auf Genen, die für Hormonrezeptorkaskaden kodieren und damit möglicherweise eine Population für eine Therapie mit PARP-Inhibitoren darstellen könnten. Zieht man die Häufigkeit von Keimbahnmutationen von BRCA1 und BRCA2 in Betracht und ggf. auch weitere Homologous-Repair-Gene wie CHEK2, ATM, BARD1, PALB2 und RAD51D 10 ,  11 ,  101 ,  102 , so könnte der Gesamtanteil der Patientinnen, die für eine PARP-Inhibitortherapie infrage kommen, bei über 10% aller Mammakarzinompatientinnen sein. Dies muss aber in Studien noch belegt werden.

Die Strukturierung der Einführung solcher multigenomischen Ansätze benötigt eine strukturierte, ggf. computerunterstützte Verwaltung. Der Support des Arztes durch Systeme, die möglicherweise durch maschinelles Lernen unterstützt werden, könnte ein Ansatz sein, diese Big-Data-Analysen in die klinische Praxis einzuführen 103 ,  104 .

Ausblick

Auch wenn alle beschriebenen Studien und Ergebnisse einen großen wissenschaftlichen Nutzen haben, sind die direkten klinischen Herausforderungen übersichtlich. Die Implementierung der BRCA-Testung aller HER2-negativen fortgeschrittenen Mammakarzinompatientinnen, die PI3K-Mutationstestung der HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Patientinnen und das Therapiemanagement bei Anti-PD1/PD-L1-Therapien und Anti-PI3K-Therapien scheinen die Hauptaufgaben der nächsten Monate zu sein, um optimal auf die kommenden Therapien vorbereitet zu sein.

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Fig. 1.

 Reference mechanisms in anti-HER2 therapy (NK: Natural Killer Cell, Tu: Tumor, E: estrogen, ER: estrogen receptor; modified according to: 32 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 ).

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Table 1  Examples of supportive measures (modified according to 7 ,  66 ,  67 ,  68 ,  70 ).

Supportive measure | Basic | Further
Patient information | Information on the disease, therapy, adverse effects and self-help groups | Events for patients and family members
Information for family members | Information on the disease, therapy, adverse effects and self-help groups | Events for patients and family members
Physician information | Continuous information and further training in new and complex therapies | Establishment of multidisciplinary treatment of adverse effects for special therapies
Psycho-oncology | Provision of psycho-oncological care | Events for patients and family members
Pastoral care | Provision of pastoral care | Events for patients and family members
Musculoskeletal measures | Counselling on physical, functional activity | Physical therapy, drug therapy
Nutrition and digestion | In the case of some therapies: peristalsis inhibitors (e.g. loperamide), if necessary, infectious disease diagnostic testing | If needed: peristalsis inhibitors, anti-constipation therapy, infectious disease diagnostic testing, dietary consultation
Stomatitis | Counselling on nutrition, food intake | Topical therapy
Nausea and vomiting | Antiemetics according to guideline (incl. steroids, HT3-i and NK1-i) | Behavioural therapy, psycho-oncological support
Adverse dermatological effects | Information | Topical therapy
Infusion damage | Information | DMSO, dexrazoxane, surgical therapy
Neurotoxicity | Information, pain therapy, physical therapy | Drug therapy
Cardiotoxicity, rhythm | Information and knowledge about cardiotoxic substances, monitoring of heart function (LVEF, QTc time) |
Myelosuppression | Monitoring of blood values, knowledge about therapies which require primary prophylaxis | Colony-stimulating factors, erythropoietin, transfusions
Infections | Hepatitis B screening, anti-infectious therapy | Reserve therapeutic agents
Fatigue | Information | Psychosocial support
Sleep disorders | Information | Behavioural therapy
Pain | Tiered pain therapy, physical therapy | Pain specialist
Fertility | Contraception during therapy, effects of therapy on fertility | Cryopreservation, medical preservation of fertility
Menopausal symptoms | Information on the effects of therapy | Symptomatic therapy
Bone health | Bisphosphonates, denosumab, physical exercise, nutritional counselling |
Lifestyle | Counselling |
Long-term complications | Information, programmed aftercare | Symptom-oriented therapy

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Fig. 2.

 Supportive measures as described in the application of www.onkowissen.de .

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Fig. 3.

 Composition and concept of the CARG (Cancer & Aging Research Group) Toxicity Tools.

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Abb. 1.

 Referenzmechanismen bei einer Anti-HER2-Therapie (NK: Natural-Killer-Zelle, E: Östrogen, ER: Östrogenrezeptor; modifiziert nach: 32 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 ).

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Tab. 1  Beispiele für supportive Maßnahmen (modifiziert nach 7 ,  66 ,  67 ,  68 ,  70 ).

supportive Maßnahme | grundlegend | weiterführend
Patienteninformation | Informationen über Krankheit, Therapie, Nebenwirkungen und Selbsthilfegruppen | Patienten- und Angehörigenveranstaltungen
Angehörigeninformation | Informationen über Krankheit, Therapie, Nebenwirkungen und Selbsthilfegruppen | Patienten- und Angehörigenveranstaltungen
Arztinformation | kontinuierliche Information und Weiterbildung über neue und komplexe Therapien | Etablierung einer multidisziplinären Versorgung von Nebenwirkungen für spezielle Therapien
Psychoonkologie | Vorhalten einer psychoonkologischen Versorgung | Patienten- und Angehörigenveranstaltungen
Seelsorge | Vorhalten einer Seelsorge | Patienten- und Angehörigenveranstaltungen
muskulo-skeletale Maßnahmen | Beratung über körperliche, funktionelle Aktivität | physikalische Therapie, medikamentöse Therapie
Ernährung und Verdauung | bei einigen Therapien Peristaltikhemmer (z. B. Loperamid), ggf. Infektionsdiagnostik | bei Bedarf Peristaltikhemmer, antikonstipative Therapie, Infektionsdiagnostik, Diätberatung
Stomatitis | Beratung über Ernährung, Nahrungsaufnahme | topische Therapie
Übelkeit und Erbrechen | Antiemetika nach Leitlinie (inkl. Steroide, HT3-i und NK1-i) | Verhaltenstherapie, psychoonkologischer Support
Hautnebenwirkungen | Aufklärung | topische Therapie
Infusionsschäden | Aufklärung | DMSO, Dexrazoxane, chirurgische Therapie
Neurotoxizität | Aufklärung, Schmerztherapie, physikalische Therapie | medikamentöse Therapie
Kardiotoxizität, Rhythmus | Aufklärung und Kenntnis über kardiotoxische Substanzen, Monitoring der kardialen Funktion (LVEF, QTc-Zeit) |
Myelosuppression | Kontrolle der Blutwerte, Kenntnis über Therapien, die eine primäre Prophylaxe fordern | Colony Stimulating Factors, Erythropoetin, Transfusionen
Infektionen | Hepatitis-B-Screening, antiinfektiöse Therapie | Reservetherapeutika
Fatigue | Aufklärung | psychosoziale Betreuung
Schlafstörungen | Aufklärung | Verhaltenstherapie
Schmerzen | Stufen-Schmerztherapie, physikalische Therapie | Schmerzspezialist
Fertilität | Verhütung unter Therapie, Effekte der Therapie auf Fertilität | Kryokonservierung, medikamentöser Fertilitätserhalt
menopausale Beschwerden | Aufklärung über Therapieeffekte | symptomatische Therapie
Knochengesundheit | Bisphosphonate, Denosumab, körperliche Bewegung, Ernährungsberatung |
Lifestyle | Beratung |
Langezeitkomplikationen | Aufklärung, programmierte Nachsorge | symptomorientierte Therapie

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Abb. 2.

 Supportivmaßnahmen wie in der Application von www.onkowissen.de beschrieben.

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Abb. 3.

 Zusammensetzung und Konzept des CARG (Cancer & Aging Research Group) Toxicity Tools.

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