Open Access

Harald Kempf

• Malignant neoplasms are one of the top causes of death in all developed countries around the world and account for almost one quarter of all deaths. An individual cell based computational model with strong connections to the experimental data through lattice free, newtonian interaction could be used to validate experimental results and eventually make predictions guiding further experiments. This model was build as a part of the thesis and shall be extended to the modelling of the effects of ionic radition on the vascularised tumour as a possible treatment for inoperable tumours.
• Im Rahmen dieser Diplomarbeit wurde eine, von der individuellen Zelle ausgehende, agentenbasierte Computersimulation des Wachstums eines multizellulären Tumorsphäroiden entwickelt. Die theoretische Behandlung des Tumorwachstums ist von großem Interesse, da ein realistisches Modell dazu dienen kann, Experimente in silico zu simulieren. Dies bietet nicht nur zeitliche und finanzielle Vorteile gegenüber der tatsächlichen Durchführung der Experimente, sondern muss auch von einem ethischen Standpunkt aus bevorzugt werden, da Simulationen Laborversuche an Tieren oder klinische Tests an Probanden teilweise ersetzen können. Die Simulationsumgebung, welche als Teil dieser Diplomarbeit entwickelt wurde, ist in der Programmiersprache C++ erstellt, um durch die verwendung von Objekten und Klassen eine maximale Erweiterbarkeit im Hinblick auf zukünftige Untersuchungen zu gewährleisten. Eine starke experimentelle Anbindung ist durch die gitterfreie, kräftebasierte Interaktion der Zellagenten gegeben. Die Tumordynamik inklusive Zellbewegung, Zellzyklus und Diffusion von Nährstoffen wurde als Multiskalenproblem erfasst. Um eine realistische Simulation zu erstellen, muss die Zelle als das zu simulierende Objekt zuerst abstrahiert werden. Dabei geht es um die realitätsgetreue Abbildung der biophysikalisch relevanten Eigenschaften einer Zelle auf ein mathematisches Modell. Mechanismen der Zelle, die für eine realistische Erforschung der Onkogenese im Modell entscheident sind, müssen im Modellansatz implementiert werden. In erster Näherung kann eine Zelle als viskoelastische, adhäsive Kugel betrachtet werden. Folgt man dieser Betrachtungsweise so sind etablierte Interaktionsmodelle wie zum Beispiel das Johnson-Kendall-Roberts Modell anwendbar, um die Wechselwirkung zwischen Zellen realistisch zu beschreiben. Zur Bestimmung der Zellnachbarschaft wurde eine kinetische und dynamische Delaunay-Triangulation verwendet, welche es ermöglicht, auf elegante und effiziente Weise die Nachbarschaftsbeziehungen im Gewebe zu erfassen, sowie durch ihre Dualität zur Voronoi-Zerlegung Zellvolumina und -kontaktflächen zu berechnen. Die aus dem Johson-Kendall-Roberst Modell resultierenden Kräfte der Zellinteraktion wurden in einer überdämpften Näherung integriert, wie sie für Zellen in dichtem Gewebe anwendbar ist. Hierzu wurden numerischen Algorithmen für die Stabilisierung und effizientere Simulation der entstehenden Zelldynamik entwickelt (lokale und globale adaptive Zeitschrittweite). Die Einführung eines Zellzyklus und der dazugehörigen Mechanismen für die Zellagenten ermöglicht die realistische Simulation des Gewebewachstums. Voraussetzung dafür war, das die Dynamik der Nährstoffe für den Zellmetabolismus erfasst werden konnte. Zur Modellierung der zugrunde liegenden Reaktions-Diffusionssysteme löslicher Nährstoffe wird der "alternating-direction implicit"-Algorithmus (ADI) angewandt. Weiterhin wurde ein fortschrittlicher Algorithmus für die Zytokinese in agentenbasierten Simulationen eingeführt, der entscheidende Laufzeitvorteile durch eine realistischere Dynamik der Zellen während der Mitose mit sich bringt. Ein implementiertes Modell für die mechanische Proliferationshemmung infolge eines zu hohen Zelldrucks wurde mit der Wirkung eines nährstoffbasierten Mechanismus verglichen. Das Wachstum eines multizellulären Tumorsphäroiden konnte im Verlauf der Arbeit auf der Basis von experimentell ermittelten Größen für die Zellagenten in silico modelliert werden. Dabei wurde ein Vergleich der erzielten Ergebnisse mit experimentellen Resultaten durchgeführt. Sowohl für das Problem der Zellsortierung aufgrund differentieller Adhäsion als auch für das avaskuläre Tumorwachstum, stimmten die Ergebnisse des Modells mit den experimentellen Resultaten überein. Erste Simulatioinen der Bestrahlung eines Tumors in silico zeigten Effekte wie z.B. die Arretierung am G2=M-Kontrollpunkt, die qualitativ wie quantitativ mit experimentellen Beobachtungen übereinstimmen. Als Reaktion der Tumordynamik auf partielle Bestrahlung des Gewebes wurden verschiedene Phänomene beobachtet, die für weitere Untersuchungen von Interesse sind. Dazu zählen Effekte wie z.B. die Resynchronisierung des Zellzyklus und ein exzessives Tumorwachstum nach erfolgter Bestrahlung. Die Übereinstimmung der erzielten Ergebnisse zeigt, dass das entwickelte Modell auf die Simulation von komplexeren Effekten der Tumorbestrahlung mit Schwerionen ausgedehnt werden kann. Eine angestrebte Nutzung ist die Simulation der Bestrahlungsprozesse mit dem Ziel, die verwendeten Protokolle zu optimieren und damit die Effektiviät der Strahlentherapie zu erhöhen.