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Identifizierung und Charakterisierung neuer antimikrobieller Inhibitoren der zellfreien prokaryotischen Transkriptions-/Translationsreaktion

Identification and characterization of novel antimicrobial cell-free procaryotic transcription-/translation inhibiting molecules

  • Die im Rahmen dieser Arbeit erzielten Ergebnisse ermöglichten die Identifizierung neuer Inhibitoren der bakteriellen Transkriptions-/Translationsreaktion durch den Einsatz eines eigenständig etablierten nicht-kommerziellen zellfreien prokaryotischen GFP-Expressionsassays (ZFTT-Assay) als Screening Werkzeug. Der Nachweis der selektiven Inhibition der ZFTT-Reaktion durch antimikrobielle Translationsinhibitoren im Vergleich zu Antibiotika anderer Wirkmechanismen gelang im Rahmen einer proteomanalytischen Studie. Die parallele Anwendung des etablierten ZFTT-Assays und standardisierter Ganzzellassays ermöglichte die Charakterisierung der Aktivitätsprofile neun antimikrobieller Substanzen aus vier repräsentativen Translationsinhibitorklassen unter zellfreien und Ganzzellbedingungen in Abhängigkeit ihrer physikochemischen Substanzeigenschaften (Weidlich et al., 2008). Der Aufbau mehrerer interdisziplinärer Forschungkooperationen mit unterschiedlichen wissenschaftlichen Arbeitsgruppen wurde genutzt, um eine Substanzbibliothek chemisch heterogener Verbindungen als Quelle potentieller antimikrobieller Inhibitoren der bakteriellen Transkriptions-/Translationsreaktion zu generieren. Sowohl die Anwendung virtueller Screeningansätze und der Einsatz synthetischer Tripeptide ermöglichte die Identifizierung aktiver Substanzen. Im Rahmen einer globalen Identifizierungs- und Charakterisierungsphase wurde neben der zellfreien Aktivität auch die Wirksamkeit gegenüber bakteriellen Zellen, sowie die Toxizität gegenüber humanen Zellen untersucht. Der Einsatz der proteomanalytischen DIGE-Technologie ermöglichte schließlich die Charakterisierung der antimikrobiellen Wirkmechanismen ausgewählter Substanzen.
  • The results which were achieved experimentally allowed the identification of novel antimicrobial inhibitors of the bacterial transcription/translation (cftt) machinery. For this purpose a cell-free expression assay was used as screening tool expressing the reporter protein GFP (green fluorescent protein). The establisment of different interdisciplinary cooperation projects was used to build up a library of chemical heterogenous molecules as a source for novel antimicrobial inhibitors of the bacterial cftt reaction. This facilitated the identification of active small molecules, antimicrobial peptides and also substances of natural origin used as antimicrobial inhibitors. Furthermore the application of a proteomic-based DIGE approach allowed the characterisation of the antimicrobial mode of action of selected inhibitors.

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Metadaten
Author:Markus Weidlich
URN:urn:nbn:de:hebis:30-70302
Referee:Michael KarasGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2009/10/16
Year of first Publication:2008
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2009/09/08
Release Date:2009/10/16
Tag:antibiotics; cell-free; green fluorescent protein; inhibitor; translation
GND Keyword:Antibiotikum; Grün fluoreszierendes Protein; Translation <Genetik>
HeBIS-PPN:216740266
Institutes:Biochemie, Chemie und Pharmazie / Pharmazie
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 54 Chemie / 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht