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Judith Weigand

• Derzeit ist die Frage nach der optimalen Therapie der Lyme-Borreliose noch nicht abschließend geklärt. Fälle von Therapieversagen sind aber für fast alle eingesetzten antibiotischen Substanzen beschrieben. Zudem stellen chronische Verläufe die behandelnden Ärzte immer wieder vor Probleme. Eine genauere Charakterisierung der Antibiotikaempfindlichkeit von Borrelien ist daher wünschenswert, zumal bislang nur wenig über die natürliche Resistenz des Erregers und die pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Antibiotika und Borrelien in vivo und in vitro bekannt ist. Neuen, einfach zu handhabenden, standardisierten Tests zur Empfindlichkeitsprüfung antibiotischer Substanzen kommt hierbei eine entscheidende Rolle zu. Das in der vorgelegten Arbeit verwendete kolorimetrische Mikrodilutionsverfahren war benutzerfreundlich in der Anwendung und erwies sich als zuverlässig, reproduzierbar und genau. Die für bekannte Standardsubstanzen ermittelten MHK- und MBK-Werte für Borrelien sind in sehr guter Übereinstimmung mit den Ergebnissen anderer Autoren unter ähnlichen experimentellen Bedingungen. Die hier vorgelegten Ergebnisse zeigen eine verbesserte in-vitro-Aktivität neuerer Fluorchinolone gegen Borrelien. Fluorchinolone wie Gatifloxacin, Sitafloxacin und Gemifloxacin (Klasse-IV-Fluorchinolone) waren bezüglich ihrer in-vitro-MHK-Werte mit denen von einigen beta-Lactam-Antibiotika annähernd vergleichbar. Allerdings lagen die MHK- und MBK-Werte von Mezlocillin und Piperacillin noch deutlich unter denen der genannten Chinolone. Insgesamt zeigten Fluorchinolone der Klassen IV und III eine stärkere in-vitro-Aktivität gegen Borrelien als Aminoglykoside, Ansamycine und Monobactame. Für Chinolone mit guter bis sehr guter Wirksamkeit gegen B. burgdorferi ergab sich folgende Rangfolge: Gemifloxacin (MHK90: 0,12 µg/ml) > Sitafloxacin (MHK90: 0,5 µg/ml); Grepafloxacin (MHK90: 0,5 µg/ml) > Gatifloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Sparfloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Trovafloxacin (MHK90: 1 µg/ml) > Moxifloxacin (MHK90: 2 µg/ml); Ciprofloxacin (MHK90: 2 µg/ml) > Levofloxacin (MHK90: 4 µg/ml). Im Gesamtvergleich aller Substanzen zeigte sich folgende Rangordnung für Antibiotika mit guter bis sehr guter in-vitro-Aktivität: Mezlocillin (MHK90: kleiner/gleich 0,06 µg/ml); Piperacillin + Tazobactam (MHK90: kleiner/gleich 0,06 µg/ml) > Gemifloxacin (MHK90: 0,12 µg/ml) > Penicillin G (MHK90: 0,25 µg/ml); Meropenem (MHK90: 0,25 µg/ml) > Grepafloxacin (MHK90: 0,5 µg/ml); Sitafloxacin (MHK90: 0,5 µg/ml); Amoxicillin + Clavulansäure (MHK90: 0,5 µg/ml); Imipenem (MHK90: 0,5 µg/ml) > Gatifloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Sparfloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Clinafloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Trovafloxacin (MHK90: 1 µg/ml); Vancomycin (MHK90: 1 µg/ml). Die umfassende statistische Analyse aller experimentell bestimmten MHK- und MBK-Werte für die verschiedenen untersuchten Antibiotika ergab z. T. signifikante Genospezies-spezifische Unterschiede bei der Empfindlichkeit der getesteten Isolate des B. burgdorferi-Komplexes gegen Penicillin G, Meropenem, Mezlocillin, Piperacillin, Amoxicillin, Aztreonam, Sitafloxacin, Grepafloxacin, Gemifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin und Pefloxacin. Insgesamt zeigten B. garinii-Isolate dabei interessanterweise signifikant niedrigere MBK- und z. T. auch niedrigere MHK-Werte als die übrigen eingesetzten Borrelia-Genospezies. Die höchsten MBK-Werte wurden hingegen bei den getesteten B. burgdorferi s. s.-Isolaten beobachtet. Vor dem Einsatz von Fluorchinolonen in der Therapie der Lyme-Borreliose müssen aber zunächst die Ergebnisse von klinischen Studien abgewartet werden. Moderne Chinolone sind als möglicher alternativer Therapieansatz bei Lyme-Borreliose insofern interessant, als sie bekanntermaßen auch gegen andere durch Zecken übertragene Krankheitserreger wie den Erreger der Humanen Granulozytären Ehrlichiose (HGE) und manche Rickettsia spp. wirksam sind.
• At present, the question for optimum therapy of Lyme disease remains unresolved. Moreover, little is known about the pharmacodynamic interactions between antibiotic substances and borreliae in vivo. Therapeutic failures have been reported for almost every suitable antimicrobial agent currently available. In addition, a protracted course of the disease and resistance to conventional treatment continue to pose problems for clinicians in the therapy of Lyme disease. Further characterization of the antibiotic susceptibility patterns and a better understanding of the interactions of B. burgdorferi with antimicrobial agents are urgently needed. New techniques for sensitivity testing of B. burgdorferi may pave the way for further studying the possible factors that can influence the bacteriostatic and bactericidal action of recently introduced chemotherapeutic substances under more standardized conditions. The colorimetric microdilution method employed in the present study was user-friendly and proved to be precise, reliable and reproducible. The MIC and MBC concentrations determined for Borrelia corresponded well with the results of other authors working under similar experimental conditions. As demonstrated here, the recently introduced quinolones show enhanced in vitro activity against borreliae. The fluoroquinolones such as gatifloxacin, sitafloxacin and gemifloxacin (class IV fluoroquinolones) showed in vitro activites (MICs and MBCs) that were comparable to beta-lactams and even better than those of the tested aminoglycosides, ansamycines and monobactames. Only mezlocillin and piperacillin had lower MICs than the tested quinolones. The following rank order of quinolones with good to excellent in vitro activity was found: Gemifloxacin (MIC90: 0.12 µg/ml) > sitafloxacin (MIC90: 0.5 µg/ml); grepafloxacin (MIC90: 0.5 µg/ml) > gatifloxacin (MIC90: 1 µg/ml); sparfloxacin (MIC90: 1 µg/ml); trovafloxacin (MIC90: 1 µg/ml) > moxifloxacin (MIC90: 2 µg/ml); ciprofloxacin (MIC90: 2 µg/ml) > levofloxacin (MIC90: 4 µg/ml). The comparison of all tested antimicrobial agents resulted in the following ranking: Mezlocillin (MIC90: less or equal than 0.06 µg/ml); piperacillin + tazobactam (MIC90: less or equal than 0.06 µg/ml) > gemifloxacin (MIC90: 0.12 µg/ml) > penicillin G (MIC90: 0.25 µg/ml); meropenem (MIC90: 0.25 µg/ml) > grepafloxacin (MIC90: 0.5 µg/ml); sitafloxacin (MIC90: 0.5 µg/ml); amoxicillin + clavulan acid (MIC90: 0.5 µg/ml); imi-penem (MIC90: 0.5 µg/ml) > gatifloxacin (MIC90: 1 µg/ml); sparfloxacin (MIC90: 1 µg/ml); clinafloxacin (MIC90: 1 µg/ml); trovafloxacin (MIC90: 1 µg/ml); vancomycin (MIC90: 1 µg/ml). Detailed statistical analysis of all experimentally determined MIC and MBC values for the antibiotics tested revealed sometimes significant genospecies-specific differences in the sensitivity of B. burgdorferi isolates to penicillin G, meropenem, mezlocillin, piperacillin, amoxicillin, aztreonam, sitafloxacin, grepafloxacin, gemifloxacin, norfloxacin, ofloxacin and pefloxacin. Interestingly, B. garinii isolates showed significantly lower MBC values and sometimes also lower MIC levels than the other Borrelia genospecies tested. On the other hand, the highest MBC values were observed with B. burgdorferi s. s. isolates. If effective also in vivo, quinolones may serve as useful agents in the stage-dependent therapy of Lyme disease and other newly emerged tickborne diseases like the agent of human granulocytic ehrlichiosis (HGE) and some Rickettsia spp. The potential role of a single or possibly combined application of such new antimicrobial agents, however, has to be evaluated further by in vivo studies and clinical trials.