Open Access

Oliver Wolfgang Wahl

• Nierentransplantierte Patienten haben im Vergleich zu einer altersgleichen Bevölkerung ein 10-fach erhöhtes Risiko an kardiovaskulären Erkrankungen zu versterben. Graff et al fanden in einer dieser Arbeit vorangegangenen Untersuchung heraus, dass Thrombozyten nierentransplantierter Patienten unter immunsuppressiver Monotherapie voraktiviert sind, verglichen zu einer aus Hypertonikern bestehenden Kontrollgruppe. Des weiteren scheinen „neuere“ Immunsuppressiva wie Tacrolimus (TAC) Thrombozytenaktivierungsmarker weniger stark zu beeinflussen als „ältere“ wie Cyclosporin (CsA). Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss einer antithrombozytären Therapie mit Clopidogrel bei nicht antiaggregatorisch vorbehandelten nierentransplantierten Patienten – Gruppe 1 (TAC, n=17) und Gruppe 2 (CsA, n=17) und nierentransplantierten Patienten mit ASS-Dauermedikation – Gruppe 3 (TAC, n=15) und Gruppe 4 (CsA, n=18), welche im Rahmen der Studie auf Clopidogrel umgestellt worden sind, herauszufinden. Alle Patienten wurden vor (V1) und nach einer vierwöchigen Clopidogrel – Therapie (V2) untersucht. Hierzu wurden Parameter, die eine Thrombozytenaktivierung widerspiegeln wie der Degranulationsmarker CD62, der aktivierte GPIIb/IIIa-Rezeptor (PAC1) sowie die Bildung von Plättchen-Leukozyten Aggregaten (CD41) untersucht. Plättchen-Leukozyten Aggregate (PLAs) akkumulieren an Orten mit Gefäßverletzungen und tragen so zu Entzündungsreaktionen und Thrombosen bei. Die Thrombozytenfunktion (CD62, PAC1) und die Formation von PLAs (CD41, CD11b) wurden vor Beginn der Clopidogrel – Therapie (V1, Gruppe 3 und 4 unter ASS – Therapie) sowie nach vierwöchiger Clopidogrel – Behandlung (V2) durchflusszytometrisch und aggregometrisch untersucht. Bei V1 wiesen CsA behandelte Patienten (Gruppe 2) signifikant (p<0,05) höhere Thrombozytenaktivierungsmarker auf als mit TAC behandelte Patienten: CD62 (185 [112-223] vs. 110 [84-173], median [1Q-3Q]), PAC1 (27 [26-38] vs. 15 [12-35]) und PLA (430 [342-769] vs. 237 [177-510]). Nach vierwöchiger Clopidogrel – Therapie (V2) kam es zu einer signifikanten Reduktion der untersuchten Parametern: CD62 (95 [82-123] Gruppe 2, 71 [56-94] Gruppe 1), PAC1 (15 [8-22] Gruppe 2, 12 [3-15] group 1), PLA (269 [225-472] Gruppe 2, 194 [159-275] Gruppe 1). Bei nierentransplantierten Patienten mit vorheriger ASS – Comedikation (Gruppe 3 und 4) konnte hinsichtlich der Thrombozytenaktivierung zwischen CsA und TAC bei V1 kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Es ließ sich allerdings ein Trend zugunsten TAC ablesen: CD62 (165 [96-289] vs. 111 [73-156]), PAC1 (19 [12-39] vs. 14 [8-32]), und PLA (437 [232-852] vs. 282 [164-471]). Die Umstellung von ASS auf Clopidogrel führte bei CsA behandelten Patienten (Gruppe 4) zu einer signifikanten Reduktion von CD62, PAC1 und der Formation von PLAs bei V2. TAC behandelten Patienten zeigten dagegen nur eine signifikante Abnahme des PAC1-Markers; für CD62 und PLAs wurden zwar bei V2 niedrigere Werte als bei V1 gemessen, allerdings erreichten die Unterschiede keine statistische Signifikanz: CD62 (90 [45-139] Gruppe 4, 67 [51-116] Gruppe 3), PAC1 (11 [7-19] Gruppe 4, 10 [5-20] Gruppe 3), PLA (285 [186-470] Gruppe 4, 250 [143-298] Gruppe 3). Zusammenfassend lässt sich ableiten, dass CsA die Thrombozytenaktivierung sowie die Formation von PLAs stärker negativ beeinflusst als TAC. Clopidogrel scheint diesen Vorgang effektiver als Aspirin zu hemmen.
• Renal transplant patients (RTPs) exhibit up to a tenfold risk in mortality from cardiovascular disease compared to the general population. In a previous cross-sectional study based on immunosuppressive monotherapy Graff et al could demonstrate that thrombocytes of RTPs are preactivated compared to hypertensive control patients. Further, “newer” agents like tacrolimus (TAC) seemed to have less unfavourable effects on parameters of platelet activation like cyclosporine (CsA). Aim of this study was to characterize the effect of antiplatelet therapy in RTPs with no antiplatelet therapy – group 1 (TAC, n=17) and group 2 (CsA, n=17) – and RTPs that switched from chronic aspirin (100 mg/d) therapy (ASA) to clopidogrel – group 3 (TAC, n=15) and group 4 (CsA, n=18). All patients were investigated before (V1) and after (V2) a four week treatment with clopidogrel (75 mg/d). We focussed on parameters like degranulation (CD62), GPII/IIIa-activation (PAC1) and the formation of platelet-leukocyte aggregates (CD41). Platelet-leukocyte aggregates (PLAs) are deposit at sites of vascular injury and are thought to contribute to inflammation and thrombosis. The surrogate parameters of platelet function (CD62, PAC1) and formation of PLAs (CD41, CD11b) were assessed by flow cytometric and aggregometric measurements at V1 before start of clopidogrel therapy (i.e. under aspirin in group 3 and 4) and at V2 after four weeks therapy with clopidogrel. At V1, CsA patients (group 2) had significantly (p<0,05) higher platelet markers than TAC patients (group1): CD62 (185 [112-223] vs. 110 [84-173], median [1Q-3Q]), PAC1 (27 [26-38] vs. 15 [12-35]) and PLA (430 [342-769] vs. 237 [177-510]). These markers were significantly reduced both in group 2 and 1 at V2: CD62 (95 [82-123] group 2, 71 [56-94] group 1), PAC1 (15 [8-22] group 2, 12 [3-15] group 1), PLA (269 [225-472] group 2, 194 [159-275] group 1). In RTPs with ASA co-medication (group 3 and 4) the difference between CsA and TAC treated patients regarding platelet activation at V1 was not significant, but there was a trend in favour of TAC: CD62 (165 [96-289] vs. 111 [73-156]), PAC1 (19 [12-39] vs. 14 [8-32]), and PLA (437 [232-852] vs. 282 [164-471]). A switch from ASA to clopidogrel treatment led to a significant reduction of CD62, PAC1 and PLAs in CsA patients (group 4) at V2. In TAC patients (group 3) only the reduction of PAC1 reached statistical significance. The reduction of the other surrogate parameters of platelet function was of a lesser extend and statistical not significant: CD62 (90 [45-139] group 4, 67 [51-116] group 3), PAC1 (11 [7-19] group 4, 10 [5-20] group 3), PLA (285 [186-470] group 4, 250 [143-298] group 3). In conclusion CsA seems to have more unfavourable effects on platelet activation and formation of PLAs than TAC. Clopidogrel significantly inhibits this process by a larger magnitude than with aspirin.