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Beurteilung der Therapietreue in der antihypertensiven Therapie basierend auf Therapeutischem Drug Monitoring (TDM)

  • Hypertonie stellt in der westlichen Welt die Haupttodesursache dar, obwohl sie im Hinblick auf die pharmakologischen Therapieoptionen gut behandelbar ist. Hauptursächlich ist hierfür eine, vor allem durch eine Non-Adhärenz (u.a. bedingt durch den asymptomatischen Charakter) und in selteneren Fällen eine aufgrund einer therapieresistente Hypertonie (TRH) verursachte, unzureichende Blutdruckkontrolle. Eine Möglichkeit zur Überprüfung der Therapietreue in der antihypertensiven Therapie ist der qualitative Nachweis der Arzneistoffe im Blut oder Urin. Unklar ist, inwiefern die Substanzen in einer biologischen Probe innerhalb des Dosierungsintervalls oder darüber hinaus nachweisbar sind und es zu einer Falschbeurteilung kommen kann. Daher wurde eine quantitative chromatographisch-tandem-massenspektrometrische Methode für das Therapeutische Drug Monitoring von blutdrucksenkenden Arzneistoffen entwickelt und analytisch vollständig validiert. Bei 38 Patienten mit überwachter Medikamenteneinnahme wurde die Aussagekraft der Methode hinsichtlich der Bestätigung einer Adhärenz zunächst mittels zweier Wirkstoffkonzentrationen im Serum (Tal- und Spitzenspiegel) überprüft. Zur Bewertung der Konzentrationen wurden zwei Konzepte evaluiert. Einerseits wurde die untere Grenze des therapeutischen Referenzbereiches (TRR, Literaturdaten) und andererseits die mittels Rechenmodell (Daten pharmakokinetischer Studien) individuell ermittelte, dosisbezogene Arzneimittelkonzentration (DRC) evaluiert. In einem zweiten Studienansatz wurde diese neue quantitative Methode an einem Kollektiv von 36 ambulanten Patienten (ohne überwachte Medikamenteneinnahme) angewendet und zur Überprüfung der Aussagekraft mit Ergebnissen des etablierten Urinscreenings verglichen. Die gemessenen Wirkstoffkonzentrationen von Atenolol (64 bis 564 ng/ml), Bisoprolol (2,5 bis 53 ng/ml), Metoprolol (5,8 bis 110 ng/ml), Nebivolol (0,32 bis 3,4 ng/ml), Hydrochlorothiazid (15 bis 606 ng/ml), Furosemid (22 ng/ml), Torasemid (17 bis 1829 ng/ml), Canrenon (25 bis 221 ng/ml), Amlodipin (2,4 bis 35 ng/ml), Lercanidipin (0,24 bis 21 ng/ml), Candesartan (6,0 bis 268 ng/ml), Telmisartan (22 bis 375 ng/ml) und Valsartan (115 bis 7962 ng/ml) haben gezeigt, dass die quantitative Analyse von Antihypertensiva in Serumproben und deren Auswertung auf Basis der individuell berechneten unteren DRC in der Beurteilung einer Adhärenz vielversprechend ist. Die Auswertung auf Basis der unteren Grenze des TRR signalisierte bei den stationären Patienten (überwachte Einnahme) innerhalb der Substanzklasse der Diuretika (ohne Torasemid) bei 16,7 %, der β-Blocker bei 29,4 %, der Calciumkanal-Blocker bei 14,8 % und der AT1-Antagonisten bei 25 % fälschlicherweise eine Non-Adhärenz. Die rein qualitative Urinanalyse zeigte im Falle der β-Blocker Atenolol, Bisoprolol und des Diuretikums HCT aufgrund einer hohen Bioverfügbarkeit, einer langen Halbwertszeit oder einer überwiegend renalen Ausscheidung der Muttersubstanz ein Nachweisfenster über das Dosierungsintervall hinaus, was bedingt, dass einige Patienten fälschlicherweise als adhärent gewertet wurden. Ein anderes Problem zeigte sich bei einigen Patienten, die mit dem AT1-Antagonist Candesartan oder dem Calciumkanal-Blocker Lercanidipin behandelt wurden und die als non-adhärent eingestuft wurden. Eine geringe Bioverfügbarkeit, eine hohe Metabolisierungsrate oder geringe renale Ausscheidung der unveränderten Arzneistoffe lies auf eine mangelhafte Nachweisbarkeit innerhalb des Dosierungsintervalls und damit auf eine eingeschränkte Beurteilbarkeit schließen. Aus den Untersuchungen ergibt sich, dass es bei Anwendung qualitativer Nachweismethoden aufgrund besonderer Pharmakokinetiken einzelner antihypertensiver Wirkstoffe zur Fehleinschätzung der Adhärenz kommen kann. Die neu entwickelte Methodik in Form einer quantitativen Serumanalyse ist unter Verwendung patientenindividueller Bewertungskriterien bei dieser Fragestellung überlegen.
  • Hypertension is the main cause of death in the western world, despite the wide range of pharmacological treatment options. This is predominantly caused by insufficient blood pressure control, mainly due to non-adherence (inter alia due to its asymptomatic character) and more rarely to therapy-resistant hypertension (TRH). One possibility for adherence assessment in antihypertensive therapy is the qualitative detection of the drugs in blood or urine. What remains to be clarified is the extent to which the drugs are detectable in a biological sample within or beyond the dosage interval and whether this leads to a misjudgement. Therefore, a quantitative chromatographic tandem mass spectrometric method for therapeutic drug monitoring of antihypertensive drugs was developed and fully validated analytically. In 38 patients with monitored drug intake, the validity of the method was first evaluated based on two drug concentrations in the serum (trough and peak levels) to confirm adherence. Two approaches were evaluated to assess concentrations. On the one hand, the lower limit of the therapeutic reference range (TRR, literature data) and on the other hand the dose-related drug concentration (DRC) determined individually using a mathematical model (data from pharmacokinetic studies) were evaluated. In a second study approach, this new quantitative method was applied to a collective of 36 outpatients (without monitored drug intake) and compared with the results of the established qualitative urinalysis to verify the validity of the results. The measured concentrations of atenolol (64 to 564 ng/ml), bisoprolol (2.5 to 53 ng/ml), metoprolol (5.8 to 110 ng/ml), nebivolol (0.32 to 3,4 ng/ml), hydrochlorothiazide (15 to 606 ng/ml), furosemide (22 ng/ml), torasemide (17 to 1829 ng/ml), canrenone (25 to 221 ng/ml), amlodipine (2.4 to 35 ng/ml), lercanidipine (0.24 to 21 ng/ml), candesartan (6.0 to 268 ng/ml), telmisartan (22 to 375 ng/ml) and valsartan (115 to 7962 ng/ml) proved that the quantitative analysis of antihypertensive drugs in serum samples and the evaluation based on the individually calculated lower DRC is promising in the assessment of adherence. Evaluation based on the lower limit of TRR falsely indicated non-adherence in the inpatients (monitored drug intake) for 16.7% of diuretics (except torasemide), 29.4% of β blockers, 14.8% of calcium-channel blockers and 25% of angiotensin receptor blockers. In case of the β-blockers atenolol, bisoprolol and the diuretic HCT, the qualitative urinalysis showed a detectability beyond the dosage interval due to high bioavailability, a long half-life or a predominantly renal excretion of the parent substance, which led some patients to be falsely considered adherent. Another problem was observed in some patients treated with the angiotensin receptor blocker candesartan or the calcium-channel blocker lercanidipine being classified as non-adherent. A low bioavailability, a high metabolisation rate or a low renal excretion of the unchanged drugs indicated poor detectability within the dosage interval and thus limited assessability. The study results show that the use of qualitative detection methods may lead to misinterpretation of adherence due to the specific pharmacokinetics of an antihypertensive drug. The newly developed methodology based on quantitative serum analysis using patient-specific evaluation criteria is superior.

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Metadaten
Author:Sabrina Stephanie RitscherORCiDGND
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-561944
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Stefan W. TönnesORCiD, Stefan Frank
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2020/10/07
Year of first Publication:2020
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2020/10/06
Release Date:2020/10/22
Page Number:68
HeBIS-PPN:470818956
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht