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Eltahmash Israr

• R-Flurbiprofen wird als das „inaktive“ Isomer des NSAIDs Flurbiprofen angesehen, weil es in vitro die Cyclooxygenase-Aktivität in therapeutischen Konzentrationen nicht hemmt. Dennoch zeigte sich, dass R-Flurbiprofen antinozizeptive und antikanzerogene Effekte hervorruft, obwohl das R-Enantiomer bei Ratte und Mensch nur marginal zum S-Enantiomer epimerisiert wird. Um diese Effekte näher untersuchen zu können, wurden sowohl in vivo als auch molekularbiologische Experimente durchgeführt: R- und S-Flurbiprofen wurden intraperitoneal in den Do sierungen 1, 3, 9 mg/kg und Dexamethason (Kontrolle) in einer intraperitonealen Dosis von 0.5 mg/kg Ratten verabreicht. Die Effekte von R- und S-Flurbiprofen und Dexamethason wurden in der Zymosan-induzierten Hinterpfotenentzündung im Vergleich zu Vehikel untersucht. Die Gruppengröße umfasste 3 – 6 Ratten pro Behandlung. Außerdem wurden Gewebeproben aus der entzündeten Pfote und dem Rückenmark auf eine PGE2-Freisetzung, Expression von COX mRNA und COX Protein hin untersucht. Weiterhin wurde die Hemmung der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (NFkB und AP-1) in RAW 264.7 Mausmakrophagen gemessen. R-Flurbiprofen zeigte in der Zymosan-induzierten Hinterpfotenentzündung der Ratte eine ähnliche antiinflammatorische Aktivität wie Dexamethason. Dieser beobachtete Effekt läßt sich zumindest teilweise über eine Hemmung der NFkB Aktivität erklären. R-Flurbiprofen hemmte: 1.) die LPS-induzierte NFkB DNA-Bindungsaktivität in RAW 264.7 Makrophagen, 2.) die Translokation der p65 Untereinheit in den Kern dieser Zellen und 3.) die Zymosan induzierte NFkB abhängige Gentranskription in der entzündeten Pfote und dem Rückenmark von Ratten. S-Flurbiprofen zeigte ähnliche Effekte, war jedoch weniger potent. R-Flurbiprofen hemmte ebenfalls die DNA Bindungsaktivität von AP-1, einem anderen wichtigen Transkriptionsfaktor bei Entzündungsprozessen. Da R-Flurbiprofen eine wesentlich geringere gastrointestinale Toxizität aufweist, lässt es sich möglicherweise als antiinflammatorische Substanz bei Erkrankungen einsetzen, in der die vermehrte oder konstitutive NFkB und AP-1 Aktivierung an pathophysiologischen Prozessen beteiligt ist. Zusammengefasst lässt sich der antiinflammatorische Effekt von R-Flurbiprofen über eine verminderte COX-2 Expression und eine Hemmung der Aktivierung der Transkriptions faktoren NFkB und AP-1 erklären.
• R-flurbiprofen is considered the ‚inactive’ isomer of the non-steriodal antiinflammatory drug (NSAID), flurbiprofen, because it does not inhibit cyclooxygenase (COX) avtivity in therapeutic concentrations in vitro. However, it has been shown that R-flurbiprofen has antinociceptive and antitumor effects although the R-enantiomer is almost not epimerized into the S-enantiomer. In order to investigate these effects, the following in vivo and molecular biological experiments were performed: The effects of R-, S-flurbiprofen (1, 3, 9 mg/kg i.p.), dexamethasone (0.5 mg/kg i.p., positive control) or vehicle were investigated in rats with zymosan-evoked inflammation of the paw, 3 to 6 rats per group. Prostaglandin E2 release, COX mRNA expression and COX protein were investigated in tissue from the inflamed paw and the lumbar spinal cord. Also the inhibition of the activation of transcription factors (NFkB and AP-1) was investigated in RAW 264.7 mouse macrophages. R-flurbiprofen had similar anti-inflammtory effects as dexamethasone in the zymosanevoked inflammation in rats. These observed effects may be explained at least partially by an inhibition of NFkB activity. R- flurbiprofen inhibited: i. LPS-induced NFkB DNA binding activity in RAW 264.7 macrophages, ii. translocation of the p65 subunit of NFkB into the nucleus of these cells, and iii. zymosan-induced NFkB-dependent gene transcription in the inflamed paw and spinal cord of rats. S-flurbiprofen produced similar effects but was less potent. In addition, R-Flurbiprofen inhibited DNA binding activity of AP-1, another key regulatory transcription factor in inflammatory processes. As R-flurbiprofen does only cause marginal gastrointestinal mucusal damage or other side effects associated with long-term NSAID use, it might be a useful drug in inflammtory or other diseases in which increased or constitutive NFkB and AP-1 activation are involved in the pathophysiological processes. In summary, R- flurbiprofen’s anti-inflammatory effects can be explained by a reduced COX-2 expression and an inhibition of the activation of the trasncription factors NFkB and AP-1.