1 H-MR-spektroskopische Bestimmung der zerebralen Glutamat- und Glutaminkonzentration bei Patienten mit einer Demenz vom Alzheimer-Typ

  • Die in vivo MR-Protonenspektroskopie (1H-MRS) ist ein nichtinvasives Verfahren, das die Untersuchung biochemischer Substanzen beim Lebenden ermöglicht. In einer prospektiven Studie wurden Patienten, die an einer Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) litten, und altersentsprechende Probanden mit der 1H-MRS untersucht. Im Hirngewebe wurden Konzentrationen von Molekülen bestimmt, die Aussagen über die zelluläre Zusammensetzung ermöglichen. Das Hauptinteresse galt der Untersuchung von Glutamat und Glutamin, da ein Überangebot des Neurotransmitters Glutamat im synaptischen Spalt möglicherweise für die Neurodegeneration beim M. Alzheimer mitverantwortlich ist. Bei 29 Patienten mit einer DAT sowie 19 Probanden wurden zwei Volumina in Kortex und Marklager des Parietallappens bei 1,5 Tesla Magnetfeldstärke mit einer PRESS-Sequenz (TE = 22 ms, TR = 3 s) untersucht. Die Patienten waren kognitiv leicht bis mittelschwer beeinträchtigt (Mini Mental State Examination, MMSE, 11-27 Punkte). Die quantitative Auswertung der Spektren erfolgte nach der "phantom replacement method" mit dem Softwareprogramm LCModel. Als Kriterium für die Zuverlässigkeit der Konzentrationsangaben diente die vom Programm als %SD-Wert angegebene Auswertegenauigkeit der Einzelmessungen. Neben dem Glutamat- und Glutamingehalt wurden der Liquorgehalt im kortikalen Messvolumen und die Konzentrationen der Moleküle N-Acetyl-Aspartat und N-Acetyl-Aspartyl- Glutamat (tNAA), myo-Inositol (mI), Kreatin und Kreatinphosphat (tCr) sowie der cholinhaltigen Substanzen (tCh) bestimmt. Bei den Patienten konnten 25 aussagekräftige Spektren aus der Rindenregion und 19 aus dem Marklager des Parietallappens gemessen werden, bei den Probanden 17 Kortex- und 13 Marklager-Spektren. Glutamat und Glutamin können mit der in vivo-Spektroskopie wegen ihrer sich überlappenden Resonanzen nicht separat bestimmt werden und wurden deshalb als „Glx“ zusammengefasst. Der Glx-Gehalt betrug in der Rindenregion bei den Patienten im Durchschnitt 15,48 ± 5,15 mmol/l, bei den Probanden 13,98 ± 3,14 mmol/l. Die um 11% höhere Konzentration bei den Patienten war nicht signifikant. Die Glx-Konzentrationen im Marklager betrugen 8,16 ± 3,79 mmol/l bei den Patienten und 8,14 ± 3,71 mmol/l bei den Probanden. Nach dem Kriterium der %SD war die Zuverlässigkeit der Konzentrationsbestimmung von Glutamat und Glutamin eingeschränkt, was auf die protonenspektroskopischen Eigenschaften von Glutamat und Glutamin zurückzuführen ist. Sie erzeugen wegen ihrer gekoppelten Resonanzen breite und mehrgipflige Protonensignale, die wegen der resultierenden niedrigen Signalamplitude für LCModel von Makromolekülresonanzen oder von Artefakten, die durch ungenügende Wasserunterdrückung entstehen, schwierig abzugrenzen sind. Die %SD-Werte der Einzelmessungen von tNAA, mI, tCr und tCh waren gering, die Messergebnisse können daher als zuverlässig angesehen werden. Die tNAA-Konzentrationen in beiden Gruppen unterschieden sich weder in der grauen noch in der weißen Substanz signifikant voneinander. Im Hirnrindenvolumen zeigte sich bei den Patienten jedoch eine positive Korrelation von tNAA und MMSE-Ergebnis, also eine Reduktion von tNAA mit zunehmenden kognitiven Einbußen. Dies spricht für eine Abnahme des neuronalen Volumenanteils mit fortschreitender Erkrankung. Der durchschnittliche myo-Inositolgehalt im Marklagervolumen lag in der Patientengruppe um 20% höher als bei den Probanden. Der Unterschied erreichte jedoch kein Signifikanzniveau (p = 0,09). Im Rindenvolumen war die mittlere myo-Inositolkonzentration bei den Patienten um 7% höher als in der Kontrollgruppe, auch hier war der Unterschied nicht signifikant. Der nichtsignifikante myo-Inositolanstieg lässt sich als mäßige entzündliche oder reaktive Gliaproliferation interpretieren. Die tCr-Konzentrationen in beiden Gruppen unterschieden sich nicht, jedoch bestand bei den DAT-Patienten eine positive Korrelation des tCr-Gehalts mit der MMSE-Punktzahl in der grauen Substanz des Parietallappens, die Konzentration nahm also mit zunehmendem Schweregrad der Demenz ab. Bei der durchschnittlichen tCh-Konzentration bestanden keine Gruppenunterschiede in den untersuchten Regionen. Die Patienten wiesen eine signifikante Zunahme des mittleren Liquoranteils um 16% im kortikalen Volumen auf. Dies ist als kortikale Hirngewebeatrophie in frühen und mittleren Stadien der DAT zu werten. Während die in vivo-Konzentrationen von tNAA, mI, tCr und tCh zuverlässig bestimmt werden konnten, war die Messung von Glutamat und Glutamin bei 1,5 T mit technischen Schwierigkeiten verbunden. Wegen der hohen Standardabweichungen konnte aus dieser Untersuchung keine gesicherte Aussage zu einer möglichen Konzentrationsänderung dieser Aminosäuren bei der DAT abgeleitet werden. Es ist zu erwarten, dass hier durch MR-Geräte mit 3 T Feldstärke sowie durch den Einsatz der parallelen Bildgebung ein erheblich höheres Signal/Rausch-Verhältnis und damit genauere Ergebnisse erzielt werden können.
  • Proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) is a noninvasive tool for the examination of neurochemistry in vivo. The aim of the present prospective study is the investigation of in vivo-detectable changes in metabolite concentrations during early stages of probable Alzheimer´s disease (AD) using 1H-MRS. To obtain information about tissue composition the concentrations of several metabolites were estimated. The main focus of this study were the amino acids glutamate and glutamine, since an excessive supply of the neurotransmitter glutamate in the synaptic cleft is considered to be a possible cause for neurodegeneration in AD. For 29 patients with probable AD and for 19 elderly controls two volumes in parietal grey and white matter were examined at 1.5 Tesla using a single-voxel short echo PRESS sequence (TE = 22 ms, TR = 3 s). The patients had mild to moderate dementia (mini mental state examination, MMSE, 11-27). Their spectroscopic findings were compared to the data obtained from 19 healthy elderly controls. Metabolite concentrations were quantified using the software tool LCModel (Provencher 1993). For each data set the compliance with accuracy criteria was based on the %SD values. These values are calculated by the software measuring the reliability of the obtained metabolite concentrations. In patients, 25 spectra with sufficient quality were obtained from parietal grey matter (PGM) and 19 from white matter (PWM) and compared to 17 PGM spectra and 13 PWM spectra from controls. For volumes in parietal grey matter, the fraction of cerebrospinal fluid was estimated. Absolute concentrations of glutamate and glutamine (Glx), N-acetyl aspartate and N-acetyl aspartyl glutamate (tNAA), myo-Inositol (mI), creatine and phosphocreatine (tCr) and choline-containing compounds (tCh) were calculated based on the phantom replacement method. Due to overlapping proton resonances, glutamine and glutamate cannot be separated in vivo and therefore are summed up as “Glx”. In patients, mean Glx concentration in PGM was 15,48 ± 5,15 mmol/l, in healthy controls 13,98 ± 3,14 mmol/l. The 11% increase in patients did not reach significance. In PWM, Glx concentration in probable AD patients was 8,16 ± 3,79 mmol/l, in controls 8,14 ± 3,71 mmol/l. These values had high %SD values compared to the singulett signals (tNAA, mI, tCho, tCr) since glutamate and glutamine are broadened due to the complex multiplett structures. The respective low amplitudes are sometimes difficult to discriminate from baseline modulations caused by imperfect water suppression or macromolecules, resulting in a reduced accuracy of the LCModel fit. The estimates of tNAA, mI, tCr and tCh had low %SD, indicating high accuracy of the calculated quantitative concentrations. There were no significant alterations of tNAA concentrations in either parietal grey or white matter, but in patients, tNAA showed a significant positive correlation with MMSE score in PGM. Since tNAA is considered to be a neuronal marker, this correlation may indicate a reduction in neuronal volume as the disease proceeds. Myo-inositol concentrations in patients were 20% elevated for PWM in probable AD patients compared to controls, but the difference did not reach significance (p = 0,09). In PGM, patients showed a 7% increase in mI, which was not significant either. The moderate increase in myo-Inositol in PWM for patients can be interpreted as mild gliosis, e.g. due to inflammation. There were no significant between-group differences in tCr concentrations in either of the volumina, but in patients, tCr correlated positively with MMSE score in PGM. tCh concentrations were similar in both regions in patients and controls. For probable AD patients, the fraction of cerebrospinal fluid in the parietal cortical volume was significantly increased by 16% compared to controls. This increase is in accordance with cortical atrophy in early and advanced stages of probable AD. NAA, mI, tCr and tCh concentrations were estimated with high accuracy, whereas the quantification of glutamate and glutamine at 1.5 T was difficult, mainly for technical reasons. Thus, the presented data do not provide sound information regarding potential changes of Glx concentrations in probable AD. Further improvement of in vivo Glx examination should be achieved by an improvement of signal-to-noise ratio at higher magnetic fields, e.g. 3 T MR scanners, and the use of parallel imaging.

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Metadaten
Author:Anna du Mesnil de Rochemont
URN:urn:nbn:de:hebis:30-0000005095
Referee:Heinrich Lanfermann, Johannes Pantel
Advisor:Heinrich Lanfermann
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2004
Year of first Publication:2004
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2004/10/14
Release Date:2005/02/04
Page Number:111
HeBIS-PPN:126312656
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht