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Bettina Johanna Stuck

• Apoptose ist ein gemeinsamer Pathomechanismus vieler Autoimmunerkrankungen, so auch im Rahmen der Schilddrüsenautoimmunerkrankungen, deren häufigste Hashimoto Thyreoiditis und Morbus Basedow (Graves’ disease) darstellen. Während eine gesteigerte Apoptoserate der Schilddrüsenzellen bei Hashimoto Thyreoiditis zur Entwicklung einer Hypothyreose führt, sind es bei Morbus Basedow die infiltrierenden Lymphozyten, die durch Apoptose zu Grunde gehen, während die Schilddrüsenzellen unter dem protektiven Einfluß anti-apoptotischer Signale proliferieren können. Der zu Grunde liegende Pathomechanismus wird in der Reifung und Aktivierung des Immunsystems angenommen. Einige potentielle Ursachen sind eine insuffiziente systemische Elimination autoreaktiver Lymphozyten im Rahmen der positiven und negativen Selektion im Thymus, ein Versagen der peripheren immunological ignorance, oder eine inadäquate Aktivierung von Lymphozyten in einem pro-inflammatorischen Milieu. All diese Mechanismen können durch eine inadäquate Apoptose ausgelöst oder verstärkt werden. Die Fas/FasL-induzierte Kaskade ist einer der Haupt-Signalwege in der Apoptose-Induktion. Seine Bedeutung im Rahmen von Autoimmunerkrankungen ist vielfach untersucht, und eine Assoziation genetischer Polymorphismen in Fas und seinem Liganden wurde bereits für einige organspezifische und generalisierte Erkrankungen gezeigt (Typ I Diabetes, Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis u.a.). Das genetisch vermittelte Risiko dieser Erkrankungen wird bisher vor allem der HLA DQ-Region und Polymorphismen im CTLA-4-Gen zugeschrieben. Aufgrund der funktionellen Relevanz der Fas/FasL-vermittelten Apoptose im Rahmen autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen wurden im Rahmen dieser Arbeit Kandidatengene untersucht, die von funktioneller Relevanz für die Entstehung autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen sind: die Apoptose-regulierenden Faktoren Fas, FasL und Bcl-2. 209 Familien kaukasischen Ursprungs mit insgesamt 730 Individuen, bei denen mindestens eines der Kinder an Hashimoto Thyreoiditis (n = 100) oder an Morbus Basedow (n = 109) erkrankt war, wurden genotypisiert auf zwei Polymorphismen des Fas-Gens (g-670 G-A in der Promotorregion, g-154 C-T in Exon 7), drei FasL Genpolymorphismen (C -843 T und EBP im Promotor, A IVS2nt-124 G in Intron 2) und einen Polymorphismus im Bcl-2-Gen. Nach Durchführung einer indirekten Haplotypisierung, Chi2- und Extended Transmission Disequilibrium-Test waren weder einzelne Fas- bzw. FasL-Polymorphismen noch kombinierte Haplotypen mit Hashimoto Thyreoiditis oder Morbus Basedow assoziiert. Bei der Analyse des Bcl-2 Polymorphismus ergab sich eine Tendenz zu einer Assoziation des G-Allels mit beiden Thyreopathien. Subgruppen-Analysen (männliche vs. weibliche Patienten, CTLA-4-Genotypen, DQ-Haplotypen) ergaben keinen weiteren Informationsgehalt, die Daten italienischer und deutscher Familien unterschieden sich ebenfalls nicht. Zusammenfassend ergeben die Daten keinen signifikanten Beitrag der untersuchten Varianten in Bcl-2, Fas oder FasL zum genetischen Risiko autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen. Zur Entwicklung möglicher diagnostischer und therapeutischer Optionen für autoimmune Schilddrüsenerkrankungen wird die Untersuchung weiterer funktionell bedeutsamer Regulatoren der apoptotischen Signaltransduktionswege von Bedeutung sein.
• Apoptosis is a joint pathogenic process underlying autoimmune thyroid disease. Hashimoto’s thyroiditis and Graves’ disease represent the two most common autoimmune thyroid disorders. Increased programmed cell death in thyrocytes causes hypothyroidism in Hashimoto’s thyroiditis, whereas in Graves’ disease infiltrating lymphocytes undergo apoptosis while thyrocytes appear to proliferate under protection of anti-apoptotic signals. Some of the potential mechanisms of disease are insufficient systemic elimination of autoreactive lymphocytes during positive and negative selection in the thymus, breakdown of immunological ignorance, or inadequate local activation and proliferation in a pro-inflammatory environment. All of these can be provoked or amplified through lack or overdrive of apoptosis. The Fas/Fas ligand cascade represents a major pathway initiating apoptosis. Its role in autoimmunity is well studied and genetic polymorphisms in gene loci of Fas and its ligand have been shown to be associated with autoimmune diseases such as Type I Diabetes, Multiple Sclerosis, Rheumatoid Arthritis and others. Given the functional relevance of the Fas/FasL pathway in autoimmune thyroid disease, this work investigated the possible contribution of polymorphisms in functionally relevant genes (Fas, FasL, Bcl-2) to the genetic risk of thyroid autoimmunity, which so far is mainly, but incompletely, attributed to the HLA DQ region and polymorphisms in the CTLA-4 gene. 209 Caucasian families comprising 730 individuals with at least one offspring affected by Hashimoto’s thyroiditis (n = 100) and Graves’ disease (n = 109) were genotyped for two Fas gene polymorphisms (g-670 G / A in the promoter region, g-154 C / T in exon 7), three FasL gene polymorphisms (C -843 T and EBP in the promoter, A IVS2nt-124 G in intron 2) and one polymorphism in the Bcl-2 gene. Indirect haplotyping, Chi2 and extended transmission disequilibrium testing were performed. Neither FasL polymorphism alone nor the promoter/exon 7 haplotypes were associated with Hashimoto’s thyroiditis or Graves’ disease. Neither polymorphism alone nor the promoter/ intron02 haplotypes encoded in the Fas gene were associated with Hashimoto’s thyroiditis or Graves’ disease. The Bcl-2 polymorphism showed a tendency toward an association of the G-allele with both thyreopathies. Subgroup analyses (male vs. female patients, CTLA-4-genotypes, DQ-haplotypes) did not reveal any further information. Italian and German families did not differ for the studied polymorphisms. In summary, the data do not suggest any significant contribution of common genetic Bcl-2, Fas or FasL variants to the genetic risk of developing Hashimoto’s thyroiditis or Graves’ disease. Nevertheless, the functional relevance of this and other regulators of apoptotic pathways in emergence and maintenance of the inflammatory process and tissue destruction in thyroid autoimmune disorders warrants further studies to develop future therapeutic options.