Forecasting the in vivo performance of modified release (MR) dosage forms using biorelevant dissolution tests

Vorhersage des in vivo Verhaltens von Arzneistoffen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung mittels biorelevanten Dissolutiontests

  • The development of a drug product, beginning with the synthesis of the drug substance through approval for marketing, may take up to 15 years and a total amount of investment of up to half a billion Euro. After the discovery of a potential drug substance, many different investigations have to be performed: e.g. characterization of the physical-chemical properties, the pharmacological and toxicological profile and, especially relevant for this work, the development of the first dosage forms. After achieving these steps, first investigations in human studies can be carried out. After a positive assessment of the benefit to risk ratio, further investigations, such as food effects on the pharmacokinetics, multiple dosing studies and further studies on patients can be implemented. After successfully completing this second part the new drug product can be approved. With broader clinical experience it often becomes apparent that changes in relevant aspects of the formulation of the registered drug product e.g. excipients, concentration of the drug substance or excipient versus drug substance ratio, are necessary to optimise the therapy. This often leads to additional clinical investigations and a new registration, a procedure which is time and cost intensive. A possible way to reduce the financial and time investments, is to establish an appropriate in vivo- in vitro correlation (IVIVC). If it is possible to predict the in vivo performance of a drug product adequately with in vitro methods (dissolutions tests), it will no longer be necessary to perform additional clinical investigations. In this work, IVIVCs were investigated for three different drug substances and several different types of formulations.... ...Results of this work clearly show that successful IVIVCs can be achieved for the fasted state using biorelevant dissolution media. A prerequisite of achieving a good IVIVC is the availability of in vivo data of a reference product (i.v., oral solution or IR) tested within the same group of volunteers as the product of interest. Only with this procedure, one can obtain adequate IVIVCs for drug substances with high inter-individual variability of the plasma concentrations and with high first-pass metabolism. This work also shows that predictions of the in vivo behavior of a modified release dosage form after administration with a high fat meal are more difficult to obtain. This is mainly related to an absence of a medium, which could mimic the situation of the fed stomach adequately. Ensure plus®, which was chosen in this work, failed to simulate the fed stomach adequately in several cases; it suppressed the release of rosiglitazone from lipid formulations and led to rapid disruption of the HPMC-matrix of the 5-ISMN Geomatrix formulations. Future work should be directed towards optimization of the test media in the BioDis apparatus. This work clearly shows the inability of Ensure plus® to predict the in vivo performance of a drug under fed state conditions and indicates that alternative media must be developed. It is known that the pH of the stomach rises up to six after the intake of a meal. During the following hours the pH decreases until reaching the baseline value of approximately 1.8. One possibility of simulating the fed state stomach more precisely will be to divide the overall residence time into 4 different parts: 1. half a hour at pH 6 2. half a hour at pH 4 3. one hour at pH 3 4. two hours at pH 1.8 Another option is not only to modify the pH of the medium, but also to change its composition. During the decomposition of the food contents, the composition of the gastric juice changes, the ionic strength, the buffer capacity and the osmolarity rises, while the pH value decreases. A third possibility will be the addition of enzymes, mainly pepsin, lipases and amylases. Again, the quantity of the enzymes differs during the residence time of the food in the stomach. Highest quantities are expected in the first two hours after food intake and decreases in the remaining two hours. Another issue of this work was an assessment of the two dissolution apparatus, Paddle and BioDis. In general, the choice of the dissolution apparatus should be done primarily with respect to the solubility behavior of the drug substance. For high soluble drugs the USP apparatus II, Paddle, is sufficient (e.g. diltiazem or 5-ISMN). In cases of a poorly soluble drug (rosiglitazone), where the release strongly depends on the medium used, the USP apparatus III (BioDis) is favored, due to the advantage of simulating the GI-tract with a gradient of different dissolution media, each simulating one part of the GI-tract. In summary, the results of this work indicate that it is acurrently possible to predict fasted state behavior of a variety of controlled release products using in vitro tests. Prognoses was also made in terms of predicting food effects on the behavior of controlled release products, although it is clear that the media compositions will have to be revised to establish releiable predictive methods for the fed state.
  • Die Entwicklung eines Arzneimittels, von der Synthese des Wirkstoffs bis zur Marktreife des Produktes, erfordert eine Zeitspanne von bis zu 15 Jahren und einen Investitionsbetrag des Herstellers von bis zu einer halben Milliarde Euro. Ein Wirkstoff durchläuft nach seiner Synthese vielfältige Stufen und Entwicklungsschritte. Erwähnt seien nur die Frühcharakterisierung seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften, sein toxikologisches Profil, sein pharmakokinetisches Verhalten, aber auch die Entwicklung einer geeigneten Darreichungsform. Die ersten Studien an gesunden Probanden können erst durchgeführt werden, wenn die toxikologische Einstufung des Wirkstoffes erfolgt ist und vor allem, wenn eine erste stabile Darreichungsform entwickelt ist. Ergeben die ersten klinische Versuche eine positive Einschätzung des Nutzens-Risiko-Verhältnisses des Wirkstoffes, schließen sich weitere klinische Untersuchungen an. Diese beinhalten eine Abschätzung des „food effects“, d.h. eine Verabreichung des Produktes vor und nach der Einnahme einer Mahlzeit, Ermittlung der Plasmaspiegelwerte nach Mehrfachgabe, Ermittlung von Effekten (z.B. wichtige Parameter wie Hba1C, Transaminasen, usw.) und Untersuchungen der Wirkung an gesunden sowie kranken Personen. Stellt sich die Wirkung und vor allem das Nutzen-Risiko-Verhältnis als vorteilhaft heraus, kommt es zur Zulassung der Arzneiform. Wenn sich jedoch nach der Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse ergeben, die eine Veränderung der Zusammensetzung der Darreichungsform erzwingen, z.B. Austausch eines Hilfsstoffes, Veränderung des Wirkstoff-Hilfsstoff-Verhältnisses oder eine Erhöhung oder Verringerung der Wirkstoffkonzentration, so müssen erneut klinische Versuche und eine erneute Zulassung erfolgen. Dieses Unterfangen ist wiederum zeit- und vor allem kostenaufwendig. Eine Möglichkeit, diesen Zeit- bzw. Kostenfaktor zu minimieren bietet sich durch die Druchführung von in vitro - in vivo Korrelationen (IVIVCs). IVIVCs sind Berechnungen, bei denen man in vitro Versuche, d.h. Freisetzungsergebnisse (Dissolutiontests) mit in vivo Plasmaspiegel-Zeitprofilen vergleicht. Gelingt es, eine Freisetzungsmethode zu entwickeln, die eine genaue Vorhersage des Verhalten der Arzneiform im menschlichen Körper (in vivo) ermöglicht, so besteht die Möglichkeit, basierend auf in vitro Tests Veränderungen an der Arzneiform vorzunehmen, ohne weitere klinische Untersuchungen (in vivo Tests) durchführen zu müssen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden in vitro - in vivo Korrelationen (IVIVCs) für drei verschiedene Wirkstoffe mit verschiedenen Formulierungen entwickelt und durchgeführt.... Die vorliegenden Ergebnisse zeigen deutlich, dass mit den entwickelten biorelevanten Freisetzungsmethoden gute Vorhersagen des in vivo Verhaltens von Arzneiformen mit modifizierter Wirkungsfreisetzung nach nüchterner Verabreichung getroffen werden können. Eine wichtige Vorraussetzung für eine erfolgreiche IVIVC ist jedoch das Vorhandensein von guten klinischen (in vivo) Daten, d.h. das Vorhandensein von Referenz-Daten einer i.v. Gabe, der Gabe einer oralen Lösung oder einer IR Arzneiform des gleichen Wirkstoffs, von dem gleichen Patientenkollektiv an dem auch die neue Arzneiform getestet wurde. Nur so lassen sich Vorhersagen für Arzneistoffe mit starken inter-individuellen Schwankungen der Plasmaspiegel und niedrigen Bioverfügbarkeiten treffen. Vorhersagen des in vivo Verhaltens nach post-prandialer Gabe der Arzneiform sind wesentlich schwieriger zu treffen. Es zeigte sich, dass besonders für den post-prandialen Zustand des Magens kein geeignetes Simulationsmedium zur Verfügung steht. Ensure plus® erwies sich als ungeeignet, da es zum einen bei lipidhaltigen Arzneiformen (Rosiglitazone-Formulierungen) die Freisetzung unterdrückt, und zum anderen bei HPMC-Matrix Arzneiformen (5-ISMN, Geomatrix®) die Matrixstruktur zerstört. In zukünftigen Arbeiten sollte ein Hauptaugenmerk auf die Entwicklung eines Mediums gelegt werden, das eine gute Simulation des post-prandialen Zustandes des Magens ermöglicht. Ein Ansatzpunkt für die Entwicklung eines geeigneten Mediums ist es, den pHWert an die tatsächlichen Vorgänge im Magen, nach der Einnahme einer Mahlzeit, anzupassen. Aus Literaturdaten ist bekannt, dass der pH-Wert des Magens nach der Einnahme einer Mahlzeit bis zu einem Wert von 6 steigen kann. In den folgenden Stunden sinkt dieser wieder, bis er schließlich seinen Ausgangswert von ungefähr pH 1.8 erreicht hat. Demnach könnte man die Verweilzeit im post-prandialen Magen in vier Phasen untergliedern, die jeweils von Medien mit unterschiedlichen pH-Werten simuliert werden. Phase: 1. eine halbe Stunde bei pH 6 2. eine halbe Stunde bei pH 4 3. eine Stunde bei pH 3 4. zwei Stunden bei pH 1.8 Eine weitere Möglichkeit wäre es nicht nur den pH-Wert zu variieren, sondern auch die Zusammensetzung der Medien in der jeweiligen Phase zu verändern. Nach der Einnahme einer Mahlzeit kommt es im Magen zur Zersetzung der Nahrungsbestandteile. Dabei ist ein stetiger Anstieg der Ionenstärke, der Pufferkapazität und der Osmolarität des Magensaftes zu erwarten. Dies könnte ebenfalls durch Änderung der Zusammensetzung des Mediums in der jeweiligen Phase simuliert werden. Eine andere Variante ist der Zusatz von Enzymen (z.B. Pepsin, Lipase, Amylase) zu dem den Magensaft simulierenden Medium. Zusätzlich könnte die Menge an Enzymen in den jeweiligen Phase variiert werden. Nach der Einnahme einer Mahlzeit kommt es zu einer vermehrten Ausschüttung von Enzymen, die eine Zersetzung der Nahrungsbestandteile verursachen. Nachdem die Nahrung zersetzt ist, sinkt die Konzentration der Enzyme wieder. Zusätzlich kommt es durch Abnahme des pH-Wertes zu einer Inaktivierung der Enzyme. Demnach könnten den Medien der Phase 1 und 2 Enzyme zugesetzt werden, während die Medien der Phase 3 und 4 keine Enzyme enthalten. Mittels der ehaltenen Ergebnisse dieser Arbeit lässt sich ebenfalls eine Einschätzung des Nutzens der verschiedenen Freisetzungsapparaturen, USP Apparatur II (Paddle) und USP Apparatur III (BioDis) treffen. Die Auswahl der Freisetzungsapparatur sollte sich nach den Löslichkeitseigenschaften des Arzneistoffes richten. Für sehr gut lösliche Arzneistoffe (Diltiazem-HCl und 5-ISMN) hat sich die einfachere Paddle-Apparatur als ausreichend erwiesen. Bei schwerlöslichen Arzneistoffen (Rosiglitazone maletate), bei denen die Freisetzung stark von dem gewählten Medium abhängt, zeigt sich die Möglichkeit der BioDis Apparatur, verschiedene Medien in einem Versuch zu benutzen, als vorteilhaft. Es lassen sich so genauere Vorhersagen über das Verhalten der Arzneiform in den einzelnen Magen-Darm Abschnitten erzielen. Diese Arbeit zeigt eindeutig, das es mittels in vitro Tests möglich ist zuverlässige Vorhersagen über das in vivo Verhalten von einer Vielzahl von Produkten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, nach Einnahme unter nüchternen Bedingungen (fasted state), zu treffen. Zufriedenstellende Prognosen konnten für die Vorhersage eines „food effects“ für verschiedene Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung getroffen werden. Allerdings zeigt sich eindeutig, dass diese Medien einer Überarbeitung bedürfen, um eine genauere und zuverlässigere Vorhersage des in-vivo-Verhaltens nach der Verabreichung der Arzneiform mit einer Mahlzeit (fed state) zu ermöglichen.

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Metadaten
Author:Matthias Fischbach
URN:urn:nbn:de:hebis:30-45631
Referee:Jennifer B. DressmanGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2007/06/20
Year of first Publication:2005
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2006/04/21
Release Date:2007/06/20
Page Number:XXV, 296
Note:
Diese Dissertation steht leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext im WWW zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS-PPN:322972604
Institutes:Biochemie, Chemie und Pharmazie / Pharmazie
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 54 Chemie / 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
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