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Dirk Benninghoven

• Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) bezeichnet die häufigste organische Obstruktion durch gutartiges Wachstum der Prostata, resultierend aus der Proliferation von sowohl stromalen als auch epithelialen Zellen in der Transitionalzone der Prostata. Die Prävalenz der ursächlich noch weitgehend ungeklärten, benignen Prostatahyperplasie steigt mit zunehmendem Alter kontinuierlich an, so dass in der 6. Lebensdekade etwa 50 Prozent und in der 9. Lebensdekade circa 90 Prozent der Männer bioptisch histologische Zeichen einer BPH zeigen. Die chronisch progressive Erkrankung, die bei Männern mit BPH entsteht, wird als benignes Prostatasyndrom (BPS) bezeichnet und durch die variable Ausprägung von Prostatavergrößerung, Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS) und Blasenauslassobstruktion (BOO) charakterisiert. Eine symptomatische, behandlungsbedürftige BPH äußert sich üblicherweise durch irritative als auch durch obstruktive Symptome. Eine mögliche medikamentöse Therapie der symptomatischen BPH besteht in der Gabe von α-Blockern, die durch Blockade der prostatischen α-Adrenozeptoren zu einer Relaxierung der glatten Muskulatur der Prostata führen und somit sowohl irritative als auch obstruktive Symptome reduzieren. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde auf der Basis einer selektiven Literaturrecherche und einer per Email durchgeführten Befragung von Professor Caine die Einführung der α-Blocker in die urologische Therapie beschrieben. Die Einführung des ersten α-Blockers, Phenoxybenzamin, in die urologische Therapie ist im Wesentlichen der Pionierarbeit von Doktor Marco Caine et al. zu verdanken, die Anfang der 70er Jahre die pharmakologischen Rezeptoren im unteren Harntrakt von Tieren und etwa 1973 in der menschlichen Prostata bestimmten. Aus der Erkenntnis, dass sich menschliches Prostatagewebe durch Behandlung mit Norepinephrin kontrahierte, Vorbehandlung mit Phentolamin diese Kontraktion inhibierte und folglich der α-Adrenozeptor Mediator der Kontraktion der glatten Prostatamuskulatur sein musste, entwickelte Caine das „Konzept der zwei Komponenten“, nämlich einer statischen, mechanischen Komponente infolge der durch die vergrößerte Prostata bedingten, anatomischen Obstruktion und einer überlagerten, dynamischen Komponente, die, verursacht durch den Tonus der glatten Prostatamuskulatur, je nach Ausmaß der adrenergen Aktivität im Körper, variierte. Er folgerte, durch pharmakologische Blockade der prostatischen α-Adrenozeptoren eine Verringerung der dynamischen Komponente und infolgedessen eine Besserung der Symptome erreichen zu können. Es gelang ihm 1976 seine Hypothese zu bestätigen und in einer placebo-kontrollierten, 1978 publizierten Studie die klinische Effizienz einer Therapie mit Phenoxybenzamin nachzuweisen. In einer 1981 veröffentlichten in-vitro Studie konnte er auch für Prazosin, den ersten selektiven α1-Antagonisten, einen blockierenden Effekt auf die α-Rezeptoren im menschlichen Prostatagewebe demonstrieren. Mitte der 80er Jahre publizierte Caine erste Studienergebnisse, die den Nachweis einer funktionellen Dominanz prostatischer α1-Rezeptoren in der Vermittlung der Kontraktion der glatten Prostatamuskulatur erbrachten. Unabhängig davon identifizierten Doktor Herbert Lepor und Kollegen in ihren zur Charakterisierung von α1- und α2-Adrenozeptoren der menschlichen Prostata mit Hilfe von Radioligand-Rezeptor-Bindungsmethoden realisierten, 1984-1987 publizierten, innovativen Studien den α1-Adrenozeptor als den Mediator der Kontraktion der Prostatamuskulatur. Diese Erkenntnisse bildeten die wissenschaftliche Basis für die Anwendung von α1-Adrenozeptor-Antagonisten wie Terazosin und Doxazosin in der medikamentösen Therapie der BPH. In intensiven Langzeit-Studien konnte Lepors Forschungsgruppe Mitte der 90er Jahre die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Terazosin nachweisen und Anfang des 21. Jahrhunderts den Nutzen einer Kombinationstherapie von Doxazosin mit einem 5α-Reduktase-Inhibitor wie Finasterid demonstrieren. Ferner erkannten Lepor et al. circa 1993 den dominanten α1a-Adrenozeptor-Subtyp als den Mediator der Muskelkontraktion der menschlichen Prostata und lokalisierten ihn durch Autoradiographie und Immunhistochemie im Stroma der Prostata. Dieser Nachweis forcierte die Erforschung subtyp-selektiver α1a-Blocker wie Tamsulosin, für den Lepor et al. in placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien der späten 90er Jahre eine gute Langzeit-Wirksamkeit und Verträglichkeit ohne die für nicht subtypselektive α-Blocker typischen, blutdrucksenkenden Effekte belegen konnten, was dazu beigetragen hat, dass sich die Therapie der symptomatischen BPH mit Tamsulosin zu einem bis heute genutzten Goldstandard entwickelt hat.
• Benign prostatic hyperplasia (BPH) refers to the most common organic obstruction by benign growth of the prostate, resulting from the proliferation of both stromal and epithelial cells in the transitional zone of the prostate. The prevalence of BPH increases continuously with increasing age, so that in the 6th decade of life about 50 percent and in the 9th decade of life about 90 percent of men show histological signs of BPH in prostate biopsy. The chronic progressive disease, which results in men with BPH, is called benign prostatic syndrome (BPS) and characterized by the variable expression of prostatic hyperplasia, lower urinary tract symptoms (LUTS) and bladder outlet obstruction (BOO). Symptomatic BPH, that requires treatment, usually manifests itself by irritative and obstructive symptoms. A possible pharmacological treatment of symptomatic BPH is the administration of α-blockers, which relax the smooth muscle of the prostate by blocking prostatic α-adrenoceptors and thus reduce both irritative and obstructive symptoms. Within the scope of this dissertation, the introduction of α-blockers into the urological therapy has been described based on a selective literature review and an email enquiry with Professor Caine. The introduction of the first oral α-blocker, Phenoxybenzamine, into the urological therapy is mainly due to the pioneering work of Dr. Marco Caine et al., who determined pharmacological receptors in the lower urinary tract of animals in the early 70’s and in the human prostate approximately in 1973. Recognizing, that human prostate tissue contracted by treatment with Norepinephrine, pretreatment with Phentolamine inhibited this contraction, and consequently, the α-adrenergic receptor had to be the mediator of the contraction of prostatic smooth muscle, Caine developed the “concept of two components” in prostatic symptomatology. These two components consist of a static, mechanical component as a result of the anatomic obstruction by the enlarged prostate and a superimposed, dynamic component, which is caused by the tone of the prostatic smooth muscle and varies depending on the degree of adrenergic activity in the body. From this assumption he inferred, that pharmacological blockade of prostatic α-adrenoceptors may reduce the dynamic component, and accordingly, achieve an improvement in symptoms. In 1976 he succeeded in confirming his hypothesis and in 1978 he published a placebo-controlled study verifying the clinical efficiency of treatment with Phenoxybenzamine. In an in vitro study published in 1981, he was able to demonstrate a blocking effect on α-adrenoceptors in human prostate tissue for Prazosin, the first selective α-blocker, as well. In the mid-80’s Caine published the first study results providing the evidence of a functional dominance of prostatic α1-adrenoceptors in mediating the contraction of prostatic smooth muscle. Irrespective of that Dr. Herbert Lepor et al. characterized α1- and α2-adrenoceptors of human prostate in several innovative studies published in 1984-87 and identified the α1-adrenergic receptor as the mediator of the contraction of the prostate muscle by using radioligand receptor binding methods. These findings formed the scientific basis for the use of α1- adrenoceptor antagonists such as Terazosin or Doxazosin in the medical therapy of BPH. In the mid-90’s Lepor’s research group was able to demonstrate good efficiency and safety of Terazosin and, at the beginning of the 21st century, the value of a combination therapy of Doxazosin and Finasteride, a 5α-reductase inhibitor, could be proved. In addition, Lepor et al. recognized the dominant α1a-adrenoceptor subtype as the mediator of muscle contraction in human prostate approximately in 1993 and localized it by autoradiography and immunohistochemistry in the stroma of the prostate. This demonstration forced the research into subtype-selective α1a-blockers such as Tamsulosin, for which Lepor et al. could show in placebo-controlled studies in the late 90’s good long-term efficiency and safety without hypotensive effects typical for non subtype-selective α-blockers. This has contributed to the evolution of the treatment of symptomatic BPH with Tamsulosin to a gold standard used to this day.