Atypische Varianten des nodulären lymphozytenprädominanten Hodgkin Lymphoms zeigen eine geringe Gefäßdichte und Gefäße vom Dehnungstyp

  • Das Hodgkin Lymphom besteht aus zwei verschiedenen Typen, dem klassischen Hodgkin Lymphom (cHL) mit einem Anteil von 95% und dem nodulären lymphozytenprädominanten Hodgkin Lymphom (NLPHL). Letzteres kann sehr unterschiedliche histopathologische Wachstumsmuster zeigen, die nach Fan et al. grob in ein typisches knotiges (Muster A) und in atypische diffuse Wachstumsmuster (Muster C und E) unterteilt werden können. Patienten mit einem NLPHL, das zum diffus wachsenden Subtyp zählt, präsentieren sich häufiger in klinisch fortgeschrittenen Stadien als jene Patienten mit einem NLPHL, das ein knotiges Wachstumsmuster zeigt. Im Gegensatz dazu präsentiert sich das T-Zell/Histiozytenreiche großzellige B-Zell Lymphom (THRLBCL) in einem fortgeschrittenen Stadium mit einer oftmals schlechten Prognose. NLPHL vom diffusen Typ weisen starke Ähnlichkeiten mit dem THRLBCL sowohl in Bezug auf Histomorphologie als auch klinische Eigenschaften auf und sind dadurch manchmal nur schwer voneinander zu unterscheiden. Das Wachstumsmuster eines Tumors hängt unter anderem von der Verteilung der Blutgefäße im Tumorgewebe ab. Viele aktuelle Studien weisen darauf hin, dass die Gefäßneubildung (Angiogenese) eine wichtige Rolle in der Entwicklung von hämatologischen Tumoren spielt. Durch diesen Prozess kann der Tumor zu ausreichend Sauerstoff und Nährstoffen gelangen, um invasiv zu wachsen und zu metastasieren. Die Gefäßdichte ist ein anerkannter Marker für die Auswertung von Gefäßneubildung in verschiedenen Tumoren. Ein Ziel der Arbeit bestand darin, Parameter der Angiogenese, u.a. die Gefäßdichte und den queren Gefäßdurchmesser, in verschiedenen Subtypen des NLPHL und in THRLBCL im Hinblick auf eine mögliche Unterscheidbarkeit des diffusen NLPHL und des THRLBCL zu untersuchen sowie sie mit anderen Typen von malignen Lymphomen und reaktiven Lymphadenitiden (LA) zu vergleichen. Von T-Lymphozyten ist bekannt, dass sie mit den Tumorzellen in Lymphomen in engem Kontakt stehen und einen nicht unerheblichen Anteil des Tumormikromilieus bilden. Die CD4+ Lymphozyten treten gewöhnlich über Gefäße, den hochendothelialen Venolen (HEVs), in den Lymphknoten ein. Ein weiteres Ziel der Arbeit war es, eine mögliche Korrelation zwischen dem TLymphozyten-Zustrom und der Tumormorphologie in den betroffenen Lymphknoten zu untersuchen, um herauszufinden, ob dies die unterschiedliche Zusammensetzung im Mikromilieu der Lymphome erklären kann. Als Maß für den Zustrom wurde die Anzahl der intravaskulären T-Lymphozyten herangezogen. Zum Vergleich wurden weitere maligne Lymphome, die ein prominentes Tumormikromilieu besitzen, untersucht. Im diffusen NLPHL und THRLBCL fanden wir eine niedrigere Gefäßdichte mit einer diffusen Blutgefäßverteilung. Im Gegensatz dazu zeigte das NLPHL mit einem typischen Wachstumsmuster, das cHL vom gemischtzelligen Typ (cHL MC) und das Angioimmunoblastische Lymphom (AITL) in den interfollikulären Arealen eine verstärkte Gefäßbildung. Es zeigte sich in allen Subtypen des NLPHL eine signifikant geringere Gefäßdichte, verglichen mit dem AITL oder den LA Fällen. LA wiesen insgesamt die höchste interfollikuläre Gefäßdichte auf. Das THRLBCL zeigte die niedrigste Gefäßdichte von allen malignen Lymphomen, die untersucht wurden, allerdings war der Vergleich von THRLBCL und den verschiedenen Subtypen des NLPHL nicht signifikant. Wir konnten zeigen, dass die diffusen Subtypen des NLPHL und das THRLBCL ein ähnliches Wachstumsmuster der Blutgefäße mit einer verminderten Gefäßdichte und nicht mehr identifizierbaren follikulären Bereichen vorweisen, im Gegensatz zu den beibehaltenen follikulären Mustern, die wir im typischen NLPHL fanden. Die Anzahl der intravaskulären T-Zellen war am höchsten im cHL MC sowie im typischen NLPHL. Signifikant geringer fielen die intravaskulären TLymphozyten-Werte im THRLBCL im Vergleich mit dem typischen NLPHL Muster A, C und dem cHL MC aus. Da die LA Fälle eine hohe interfollikuläre Gefäßdichte und kleine Gefäßdurchmesser zeigten, kann man davon ausgehen, dass die Gefäße durch die schnell anschwellenden Keimzentren komprimiert wurden. In den atypischen NLPHL und THRLBCL Fällen lassen die geringe Gefäßdichte und relativ große Gefäßdurchmesser eine langsame Dehnung des Gefäßgerüstes des Lymphknotens annehmen. Die Resultate der T-Zell Quantifizierung legen den Schluss nahe, dass die relativ geringe Anzahl von intravaskulären T-Lymphozyten im THRLBCL zusammen mit einer geringen Gefäßdichte möglicherweise verantwortlich ist für die gewöhnlich relativ geringe Anzahl an T-Lymphozyten pro Fläche und hierdurch die hohe Anzahl an Makrophagen im Mikromilieu im THRLBCL hervorgerufen wird. Dies könnte im Zusammenhang stehen mit einer absolut verminderten T-Lymphozytenzahl im Blut oder einem reduzierten Eintritt der T-Lymphozyten in den Lymphknoten.
  • Hodgkin lymphoma comprises two different types: classical Hodgkin lymphoma (cHL) accounting for 95% and nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) accounting for about 5% of all cases. The latter can show various histopathological growth patterns, which can basically be divided in typical, nodular and atypical, diffuse variant growth patterns. Patients with NLPHL of a variant growth pattern present more often with an advanced clinical stage and also develop more frequent relapses in comparison to those with NLPHL with typical histology. In contrast to NLPHL, T-cell / histiocyte rich large B-cell lymphoma (THRLBCL) usually presents in an advanced stage and has a poor prognosis. Furthermore, NLPHL of variant histology show overlapping features with THRLBCL with respect to histopathological as well as clinical features and, thus, differentiation of these both lymphoma types can sometimes be challenging. The growth pattern of a tumor depends (among others) on the inner distribution of blood vessels. Many recent studies suggest that angiogenesis plays an important role in hematological neoplasms because it provides the tumor with nutritional elements and oxygen, allowing invasive growth and the development of metastases. Microvessel density (MVD) is a common marker for evaluation of angiogenesis in malignant tumors. One purpose of this study was to analyze the parameters of angiogenesis, i.e. among others MVD and blood vessel diameter, in different subtypes of NLPHL and THRLBCL in order to test if NLPHL with variant histopathology and THRLBCL can be distinguished based on MVD. MVD in these lymphomas was furthermore compared with other microenvironment-rich malignant lymphomas which often present a differential diagnosis. We found a lower MVD and a diffuse vessel distribution in atypical variants of NLPHL and THRLBCL, when compared with typical NLPHL, mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma (cHL MC) and angioimmunoblastic lymphoma (AITL). T-lymphocytes are known to interact closely with tumor cells in lymphomas and they make up an important part of the microenvironment of a tumor. High endothelial venules (HEVs) usually represent the main route for CD4+ lymphocytes to enter a lymph node. The number of intravascular T-lymphocytes corresponds to a certain point the T-cell traffic into lymph nodes and was used as a surrogate parameter for T-cell influx. CD4+ T-lymphocytes have been shown in several studies to interact with tumor cells in cHL MC and NLPHL. Therefore, another purpose of this study was to evaluate intravascular T-lymphocytes in affected lymph nodes. For comparison other malignant lymphomas with a rich microenvironment were evaluated, e.g. cHL MC, AITL as well as cases of nonspecific lymphadenitis (LA). We evaluated blood vessel growth pattern, MVD and vascular diameter as well as intravascular T-cells. In our study atypical NLPHL variants and THRLBCL showed a similar vascular growth pattern with a diffuse vessel distribution. In contrast, typical NLPHL, cHL MC and AITL presented with a low number of blood vessels in follicular areas and increased vessel numbers in interfollicular areas. Since growth patterns turned out to be insufficient for differentiating between THRLBCL and atypical NLPHL, we evaluated the MVD. All subtypes of NLPHL showed a significantly lower MVD compared to AITL or LA cases. LA proved to have the highest interfollicular MVD. Of all malignant lymphomas tested we found the lowest MVD in THRLBCL, although the comparison of THRLBCL and different NLPHL subtypes failed to produce results of statistical significance. Our study shows that atypical NLPHL variants and THRLBCL present with similar blood vessel growth patterns, with a lower MVD and lack of identifiable follicular areas in contrast to the retained follicular areas in typical NLPHL. The highest number of intravascular T-cells was observed in cHL MC and typical NLPHL. We found a significantly decreased intravascular T-lymphocyte count in THRLBCL compared to typical NLPHL and NLPHL pattern C and cHL MC. Our results suggest that the high number of macrophages in the microenvironment of THRLBCL may be related to a relatively low number of intravascular T-lymphocytes and a low T-cell influx into the lymph node. Possible reasons for that could be either a reduced lymphocyte / monocyte ratio in peripheral blood or a dysfunctional T-cell traffic via HEVs.

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Metadaten
Author:Victoria Julia Scheidt
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-458974
Referee:Sylvia Bettina Hartmann, Evelyn UllrichORCiDGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2018
Year of first Publication:2018
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2018/04/13
Release Date:2018/09/18
GND Keyword:Lymphom; Anomalie <Medizin>; Blutgefäß; Lymphozyt
Page Number:29
HeBIS-PPN:43698329X
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
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