Therapieoptimierung bei T-lymphoblastischen Lymphomen (T-LBL) des Erwachsenen

  • Das T-lymphoblastische Lymphom (T-LBL) ist eine seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL). Als wirksamste Behandlung haben sich intensive Therapien analog zu Protokollen für die akute lymphoblastische Leukämien (ALL) etabliert. Auch bei Erwachsenen werden inzwischen hohe CR-Raten erreicht. Aufgrund einer Rezidivrate von 20–35 % und einem Überleben von 45–75% besteht jedoch der Bedarf einer weiteren Therapieoptimierung. Dieses Ziel wird von der multizentrischen deutschen Studiengruppe für die ALL des Erwachsenen (GMALL) verfolgt, die prospektive Studien durchgeführt und eigene Therapieempfehlungen evaluiert hat. In der vorliegenden Arbeit wurde die Effektivität der GMALL-Studientherapie T-LBL 1/2004 und der GMALL-Konsensus-Empfehlung für die Therapie neu diagnostizierter T-LBL bei Erwachsenen untersucht. Hauptaugenmerk lag auf der Auswertung der Gesamtergebnisse und der Evaluierung potentiell prognostischer Faktoren. Eine weitere wesentliche Fragestellung war es, die Bedeutung der Mediastinalbestrahlung in der Erstlinientherapie für das Therapieergebnis zu evaluieren. Ein weiterer Schwerpunkt war die Evaluation der Bedeutung eines Interimstagings mittels PET. Zusätzlich wurde die Wirksamkeit verschiedener Salvageansätze bei primärem Therapieversagen und Rezidiv evaluiert. Ausgewertet wurden Daten von 149 Patienten, die zwischen 2004 und 2013 in zwei konsekutiven Kohorten gemäß der Studie GMALL T-LBL 01/2004 (Kohorte I; n = 101) oder der GMALL-Therapieempfehlung (Kohorte II; n = 48) behandelt wurden. Die empfohlene Therapie beinhaltete zwei Induktionsblöcke, die Reinduktion sowie sechs Konsolidationsblöcke. Die ZNS-Prophylaxe bestand aus intrathekalen Chemotherapiegaben und eine Schädelbestrahlung mit 24 Gy. Patienten, die gemäß der Studie 01/2004 behandelt wurden, sollten nach der Induktion außerdem eine Mediastinalbestrahlung mit 36 Gy erhalten. Patienten ohne CR/CRu nach dem ersten Konsolidationsblock sollten einer Salvagetherapie außerhalb des Studienprotokolls oder der Therapieempfehlung zugeführt werden. Bei mittels CT bestimmter CRu oder PR zu diesem Zeitpunkt wurde zur Sicherung des Remissionsstatus eine PET empfohlen. Die CR-Rate der Gesamtpopulation lag bei 76 %. Das Gesamtüberleben und das erkrankungsfreie Überleben nach zwei Jahren lagen bei 72 bzw. 70 %. Die Rezidivrate betrug 28 %, die Überlebenswahrscheinlichkeit ein Jahr nach Rezidivdiagnose lag bei 35 %. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Überlebensraten von Patienten mit und ohne Mediastinalbestrahlung (bestrahlte Patienten der Kohorte vs. Patienten der Kohorte II). Alle Patienten mit computertomographisch ermittelter CRu nach Konsolidation I, bei denen eine konfirmatorische PET durchgeführt wurde (n=21), waren PET-negativ, d. h. in metabolischer CR. Von den PET-evaluierten Patienten mit computertomographisch ermittelter PR (n = 22) waren 55 % PET-negativ. In der Gesamtpopulation wurden zahlreiche potentielle Prognosefaktoren analysiert. Statistische Signifikanz erreichte dabei nur der Allgemeinzustand. Ein ECOG-Score von 0–1 war mit einem günstigeren erkrankungsfreien Überleben assoziiert. Die Ergebnisse zeigen eine gute Effektivität der GMALL-Therapie. Der Verzicht auf die Mediastinalbestrahlung in der Therapieempfehlung war nicht mit einer Verschlechterung des Therapieergebnisses verbunden. Die Arbeit verdeutlicht die Komplexität der frühen Remissionsbeurteilung mit verschiedenen Verfahren im Versorgungsstandard und unterstreicht den dringenden Bedarf einer standardisierten Remissionsbeurteilung und Referenzbefundung. Die PET erwies sich als wichtiges Instrument des Interimstagings, um eine remissionsabhängige Therapiestratifikation sinnvoll durchführen zu können. Sie zeigte sich zudem als unerlässlich für die korrekte Bewertung der Effektivität von Salvagestrategien und damit für die Therapieoptimierung bei primärer Refraktärität. Die in dieser Arbeit ausgewerteten Daten bilden die bisher größte berichtete Population einheitlich behandelter erwachsener T-LBL Patienten ab. Die Ergebnisse stellen eine wichtige Grundlage für die weitere Therapieoptimierung im Rahmen der aktuell laufenden GMALL-Studie 08/2013 dar.
  • T-lymphoblastic lymphoma (T-LBL) is a rare subtype of non-Hodgkin lymphoma (NHL), most effectively treated with intensive chemotherapy based on protocols for acute lymphoblastic leukemia (ALL). Although high remission rates were recently reported even for adult patients, a relapse rate of 20–35% and overall survival rates of 45–75% require further treatment optimization. This is the aim of the German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leu-kemia (GMALL), which conducted prospective clinical trials and evaluated its therapeutic recommendations for T-LBL. This analysis evaluated the efficacy of the GMALL study protocol T-LBL 1/2004 and the GMALL consensus recommendation for therapy of newly diagnosed T-LBL in adults. The main focus was the assessment of the overall results and the identification of prognostic factors. One essential research aim was to examine the impact of mediastinal irradiation on the outcome of first-line therapy. Additional objectives were to investigate the role of PET for interimstaging, and the efficacy of different salvage strategies for patients with primary treatment failure and relapse. Overall, 149 prospectively treated patients were evaluable for this analysis. Pa-tients were treated between 2004 and 2013 in two consecutive cohorts accord-ing to the study protocol GMALL 1/2004 (cohort I; n = 101), and the GMALL consensus recommendation (cohort II; n = 48). The treatment included two in-duction cycles, reinduction, and six consolidation cycles. CNS-prophylaxis consisted of intrathecale chemotherapy and cranial irradiation with 24 Gy. After induction, medistinal irradiation with 36 Gy was scheduled for patients treated according to the 1/2004 protocol. Patients without CR/CRu after consolidation I were recommended to switch to salvage therapy which was not part of the GMALL 1/2004 protocol or the consensus recommendation. A remission status of CRu or PR after consolidation I as determined by CT scan was supposed to be confirmed by PET. The overall CR rate was 76%. Overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) at two years were 72 and 70%, respectively. Relapse rate was 28% and the probability for OS one year after relapse was 35%. OS and DFS were not significantly different in patients of cohort I who received mediastinal irrediation compared with patients of cohort II. All patients with CT-determined CRu who received a confirmatory PET scan (n = 21) proved PET-negative, i.e. in metabolic CR. Of 22 patients with CT-determined PR and confirmatory PET scan, 55% were PET-negative. Various factors were tested for prognostic impact. Only general condition as measured by ECOG performance scale was a prognostic indicator. A score of 0–1 was associated with favorable DFS. The analysis shows favorable results of the GMALL T-LBL treatment. The o-mission of mediastinal irradiation in cohort II was not associated with inferior outcome. The results of this analysis also underline the complexity of early interim staging with different imaging standards being in place. They also point out the need of standardized remission assessment and reference evaluation of imaging results. PET demonstrated to be a most reliable tool for interimstaging and for effective remission-directed stratification of therapy. It also proved essential for the evaluation of salvage strategies and thus for therapy optimization for primary failure. This is the largest prospective cohort of uniformly treated adult T-LBL patients. The results provide important scientific background for subsequent treatment optimization within the ongoing GMALL 08/2013 trial.
Metadaten
Author:Andrea Yvonne Wolf
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-470582
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Hubert ServeORCiDGND, Sylvia HartmannGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2018/07/23
Year of first Publication:2017
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2018/06/20
Release Date:2018/07/26
Page Number:141
HeBIS-PPN:434169773
Institutes:Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht