Open Access

Natascha Kowalski

• Unter dem vielseitigen Symptomkomplex der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung Ataxia-teleangiectasia (A-T) nimmt die Lungenschädigung eine herausragende Rolle ein. Sie beeinflusst die Morbidität und Mortalität der Erkrankung durch rezidivierende Infekte, Bronchiektasien sowie akutes oder chronisches Lungenversagen nachhaltig. Als pathophysiologische Grundlage gilt oxidativer Stress mit einer erhöhten Sensitivität für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und DNA-schädigende Reagenzien. Das aus dem gleichnamigen Gen resultierende Protein ATM wird durch das Vorkommen von DNADoppelstrangbrüchen (DSB) und ROS auf verschiedene Arten aktiviert und reguliert anschließend diverse Prozesse wie der DNA-Reparatur und den zellulären Stressantwortmechanismen. Ziel dieser Arbeit war es die Sensitivität von ATM-defizienten Lungenzellen im Hinblick auf oxidativen Stress näher zu untersuchen. Hierfür wurden Atm-defiziente murine Lungenzellen spontan und nach Stimulation mit Bleomycin (BLM) auf ihre prozentuale Verteilung in der Lunge, auf den Level von ROS, ihre Viabilität und ROS-induzierte DNA-Schäden hin untersucht. Spontan zeigte sich ein signifikant erhöhtes Vorkommen von Alveolarepithelzellen vom Typ 2 (AT2-Zellen) in Atm-defizienten Mauslungen im Vergleich zu Wildtyp-Lungen, welches sich durch die Stimulation mit BLM noch verstärkte und auf erhöhte Regenerations- und Reparaturvorgänge in der Lunge hindeutet. Zudem ist der intrazelluläre Level an ROS in den Lungenzellen und AT2-Zellen signifikant erhöht. Mit steigenden Konzentrationen an BLM sank die Zellviabilität pulmonaler Atm-defizienter Zellen deutlich und die Resolution von DNA-Schäden ist im Vergleich zu Wildtyp-Zellen verzögert. Die Ergebnisse der Arbeit deuten auf eine Beteiligung von oxidativem Stress und DNA-Schäden als pathophysiologische Komponente bei der Entstehung der Lungenmanifestation bei A-T hin.
• Among the varied symptoms of Ataxia-teleangiectasia (A-T), an autosomalrecessive inherited disease, the lung manifestation plays an outstanding role. Due to recurrent airway infections, bronchiectasis and acute or chronic lung failure, the lung manifestation has a lasting impact on morbidity and mortality. The pathophysiological backgrounds are thought to be an increased sensitivity to oxidative stress caused by reactive oxygen species (ROS) and DNA-damaging reagents. Resulting from the correspondent gene, the protein ATM is activated in different ways by the occurrence of DNA double- strand-breaks (DSB) and ROS and then regulates various processes such as DNA repair and cellular stress response mechanisms. To investigate the sensitivity of ATM-deficient lung cells to oxidative stress, we examined Atm-deficient murine lung cells spontaneously and after stimulation with Bleomycin (BLM) particularly regarding to their level of ROS, their viability and ROS-induced DNA damage. Spontaneously, there was a significant elevated occurrence of alveolar epithelial cells type 2 (AEC2) in Atm-deficient murine lungs compared to wildtype-lungs. This occurrence was further enhanced by the stimulation with BLM and indicated increased regeneration and repair processes in the lungs. In addition, intracellular oxidative stress was significantly elevated in the lung cells and AEC2 cells. With rising concentrations of BLM, the cell viability of pulmonary Atm-deficient cells decreased considerably, and the resolution of DNA damage was delayed compared to wild-type cells. Our results indicate the involvement of oxidative stress and DNA damage as a pathophysiological component in the development of lung manifestation in A-T.