Open Access

Sophie Charlotte Shu-En Cabos

• HIV- und Tuberkulose (TB)-koinfizierte Patienten können nach Beginn einer antiretroviralen Therapie (ART) als Komplikation ein Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) entwickeln. Dabei kommt es zu einem Neuauftreten oder einer Verschlechterung von klinischen Symptomen oder radiologischen Befunden im Zusammenhang mit der TB. Präsentieren kann sich ein IRIS entweder als eine plötzliche Verschlechterung der Infektion nach ART-Beginn („paradoxical/paradoxes IRIS“) oder durch ein Demaskieren einer vorher klinisch inapparenten und unbehandelten Infektion („unmasking/demaskierendes IRIS“). Aufgrund nicht einheitlich definierter Diagnosekritierien kann die Diagnosestellung im klinischen Alltag eine Herausforderung darstellen. Ziel dieser Dissertation war es deshalb, klinische Charakteristika, Risikofaktoren und ggf. protektive Faktoren für die Entwicklung eines IRIS bei TB zu identifizieren. Diese Ergebnisse sollten zu besseren Verständnis und Vorhersagen von IRIS im Zusammenhang mit TB beitragen. Dazu wurden retrospektiv Daten von 52 Patienten, die im Zeitraum 01.01.2010 - 30.06.2016 mit einer HIV-Infektion und zur Behandlung einer aktiven Tuberkulose stationär in der Infektiologie des Uniklinikums Frankfurts aufgenommen wurden, pseudonymisiert erfasst. Es wurden u. a. Arztbriefe, Laborbefunde, Fieberkurven und Visitenberichte aus dem Patientenmanagementprogramm „ORBIS“, der Datenbank „epidem“ und des Laborinformationsprogramms „Nexus swisslab“ des Uniklinikums Frankfurt genutzt. Zu den Parametern gehörten neben patientenspezifischen Daten wie Alter und Geschlecht unter anderem auch Routinelaborparameter, Serologien, Art der TB, genaue ART und TB-Therapien und Laborparameter, die zur Beurteilung einer Entwicklung der Immunrekonstitution und der virologischen Suppression hinweisend sind. Dazu zählen insbesondere HI-Viruslastwerte, CD4- und CD8-Zellzahlen für einen Zeitraum von 48 Wochen ab ART-Beginn. Zur Untersuchung der unterschiedlichen IRIS-Arten wurden die Patienten in zwei Gruppen aufgeteilt: bereits mit einer ART vorbehandelte Patienten, bei denen somit die Entwicklung eines demaskierendem IRIS möglich war, und ART-naive Patienten, die theoretisch ein paradoxes IRIS entwickeln konnten. Durch Beurteilung des Krankheitsverlaufes und unter spezieller Berücksichtigung der HI-Viruslast im Verlaufe der ART wurde nach der IRIS-Definition von French et al. (2004) festgelegt, ob ein IRIS vorlag. Bei unklaren Fällen erfolgte eine gemeinsame Besprechung und definitive Einteilung im kliniksinternen Kolloquium. Schließlich wurde die statistische Auswertung mithilfe des Statistikprogramms „bias“ durchgeführt und dabei jeweils die „IRIS“ mit der „Nicht-IRIS“-Gruppe verglichen. Angewandt wurden der Exakte Fisher-Test für kategorische und der Wilcoxon-Mann-Whitney-Test für numerische Variablen. Die paradoxe IRIS-Inzidenz betrug 29,7 %, die demaskierende IRIS-Inzidenz 46,7 %. Am häufigsten präsentierte sich das IRIS in der Frankfurter Kohorte mit Fieber, am zweithäufigsten als Lymphadenopathie oder mit respiratorischen Beschwerden. Für sowohl Patienten mit paradoxem als auch demaskierendem IRIS zeigte sich ein signifikant längerer Krankenhausaufenthalt als für Patienten, die kein IRIS entwickelten. Sonst wurden für das demaskierende IRIS keine weiteren statistisch signifikanten Parameter gefunden, u. a. aufgrund Limitationen wie der sehr kleinen Studienpopulation (15 Patienten). Patienten mit paradoxem IRIS hatten zudem eine signifikant höhere Rehospitalisierungsrate (63,3 % vs. 15,4 %; p= 0,006), was die klinische Relevanz aufzeigt. Außerdem korrelierten extrathorakale TB-Manifestationen (p= 0,025), niedrige CD4+-Lymphozyten-Zellzahl (p= 0,006) und hohe Viruslast (p= 0,017) vor ART-Beginn mit einer paradoxen TB-IRIS-Entwicklung. Diese Patienten sollten folglich nach ART-Beginn besonders engmaschig klinisch kontrolliert werden, da bei ihnen ein IRIS wahrscheinlicher ist. Ebenfalls statistisch signifikant zeigte sich erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) und erniedrigtes Albumin im Serum. In Kombination mit den davorgenannten Parametern könnten die Werte dabei behilflich sein, das individuelle paradoxe IRIS-Risiko bei Tuberkulose einzuschätzen. ART-Bestandteile oder Zeit zwischen dem Beginn der TB-Therapie und ART hatten in der Studie keinen Einfluss.
• Patients coinfected with HIV and tuberculosis (TB) are at risk of developing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) after initiation of antiretroviral therapy (ART). An IRIS is either characterized by the onset or worsening of clinical or radiologic features of an infection after ART initiation (“paradoxical IRIS”) or an unmasking of a prior undiagnosed and untreated, clinical inapparent infection (“unmasking IRIS”). Diagnosis can be challenging in clinical setting due to non-standardized consensus diagnostic criteria. Therefore, the objective of this dissertation was to identify clinical characteristics and risk or protective factors for TB-IRIS development. Results from this study should aid in better understanding and predicting TB- associated IRIS. Charts were extracted retrospectively of 52 pseudonymized patients, who were treated for HIV and active TB from 01/01/2010 – 30/06/2016 in the department of Infectious Diseases of the University Hospital Frankfurt. Medical charts consisted of hospital discharge papers, laboratory findings, temperature charts and ward round notes, recorded in hospital databases “ORBIS”, “epidem” and “Nexus swisslab”. Demographic and clinical characteristics, routine laboratory, ART and tuberculostatic therapy findings, serologies, type of TB, and immunological and virological response for a 48-week interval (viral load, CD4- and CD8-count) were extracted. Prior to analysis, patients were divided into two groups: ART-naïve and non-ART-naïve TB patients. The former group having thus been at risk of developing paradoxical IRIS, while the latter could have developed unmasking IRIS. The course of disease including HIV viral load were evaluated and patients were classified according to IRIS case definition by French et al. (2004) into those developing IRIS and not. Unclassifiable cases were presented to and ultimately assessed by mentors. The statistical program “bias” was used for comparing results between study groups with or without IRIS. Fisher’s exact test was applied for categorial and Mann-Whitney U test for numerical variables. Incidence of paradoxical TB-IRIS was 29.7 %, of unmasking TB-IRIS 46.7 %. The most common clinical feature of IRIS in our Frankfurt cohort was fever, followed by lymphadenopathy and respiratory complaints. Hospital stay was significantly longer for patients developing paradoxical or unmasking IRIS compared to those without IRIS. For unmasking IRIS patients, there were no further significant differences. However, the small sample size (15 non-ART-naïve patients) should be taken into consideration. Patients with paradoxical IRIS had a significantly higher re-admittance rate to hospital (63.3 % vs. 15.4 %; p= 0.006), underscoring the clinical relevance of paradoxical TB-IRIS. Furthermore, associations of paradoxical IRIS and extra-pulmonary TB (p= 0.025), low CD4-count (p= 0.006), and high viral load (p= 0.017) at baseline were found. These patients at risk should be monitored closely after ART initiation. Elevated lactate dehydrogenase activity (LDH) and lower serum albumin level was associated with paradoxical IRIS development as well. In combination with the parameters detailed above, these findings may help to assess the individual paradoxical TB-IRIS risk. Choice of ART components and time between tuberculostatic therapy and ART did not influence IRIS development in our analysis.